雙重血漿置換對系統(tǒng)性紅斑狼瘡肺間質(zhì)病變患者肺功能的影響*

夏 璐，牛培元，陶 琳

河南省人民醫(yī)院 腎病風濕免疫科(鄭州 450003)

狼瘡肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease of lupus，ILD)發(fā)生率為 12%，隨著疾病進展可發(fā)展為彌漫性肺間質(zhì)纖維化、蜂窩肺，患者可發(fā)生呼吸衰竭甚至死亡[1-2]。因此，盡早采取針對性治療方案控制系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)肺部病變，是改善SLE患者預(yù)后，提高其生活質(zhì)量的治療原則之一，也是風濕科和呼吸科醫(yī)生迫切需要解決的問題。目前，臨床治療多采用非甾體類抗炎藥(阿司匹林)、糖皮質(zhì)激素類藥物和免疫抑制劑類藥物(環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素等)。ILD的治療近年來取得了顯著進步，雙重血漿置換(double filtration plasmapheresis, DFPP)是由單重血漿置換基礎(chǔ)上發(fā)展而來，能夠去除患者血循環(huán)中免疫復(fù)合物及其他異常蛋白、炎性介質(zhì)，避免因輸入大量的血漿，導(dǎo)致感染、過敏反應(yīng)[3]。DFPP在有選擇、特異性清除體內(nèi)致病成分的基礎(chǔ)上，及時中斷體內(nèi)“免疫風暴”，可增強藥物療效、減少不良反應(yīng)、縮短病程；調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，恢復(fù)細胞免疫功能及網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬功能平衡，抑制自身免疫反應(yīng)，可有效治療SLE及伴發(fā)的多種并發(fā)癥[4-5]。本研究通過觀察DFPP治療SLE肺間質(zhì)病的臨床療效，分析肺功能及血液中免疫指標等評價療效，旨在為SLE肺間質(zhì)病變尋求有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取河南省人民醫(yī)院2014年3月至2016年3月收治的SLE肺間質(zhì)病變患者50 例為研究對象，納入標準：1)所有病例均符合1997 年美國風濕病學(xué)院(ACR)制訂的 SLE 分類標準；2)狼瘡肺間質(zhì)病變診斷標準：肺部高分辨率 (HRCT) 片均經(jīng)2 名有經(jīng)驗的放射科醫(yī)師閱片并做出診斷；3)肺功能異常判斷標準: 肺通氣功能:肺總量(TLC) ≤80% 為限制性通氣功能障礙; 第一秒用力呼氣容積(FEV1) ≤80%，一秒率(FVC/FEV1) ≤75%，最大通氣量(MVV) ≤80%，肺總量(TLC)≥120%為阻塞性通氣功能障礙。肺換氣功能: CO 彌散吸收率<100%；4)疾病活動期活動積分(S LEDAI)≥10分。排除標準：1)對肝素等有嚴重過敏史者；2)因感染引起的肺部組織病變者；3)因職業(yè)、環(huán)境、藥物因素引起的肺部病變。本研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，入組患者及家屬均對本研究知情同意并簽署知情同意書。入組患者根據(jù)時間順序進行編號，并按照隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組， 每組25例。對照組男3例，女22例；年齡17～51(36.7±4.2)歲，中位年齡34歲。試驗組男2例，女23例，年齡18～53(37.1±3.7)歲，中位年齡35歲。兩組患者年齡、性別比例等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患者單用強的松和環(huán)磷酰胺治療；試驗組患者行DFPP加常規(guī)藥物強的松和環(huán)磷酰胺治療，DFPP隔日1次，共置換6次。DFFP治療方案：采用日本川澄公司生產(chǎn)的自動血漿置換儀KM-900，使用Plasmacure-08(膜孔徑0.3 μm，膜面積為0.8 m2)和Evaflux2A20(膜孔徑0.01 μm，膜面積為2 m2)治療，行局部股靜脈穿刺，留置雙腔管，建立血管通路，時間為120 min/次，每次處理血漿2.5 L，血流速度為100 mL/min，治療過程中應(yīng)將廢棄血漿的量控制在600 mL內(nèi)，同時補充等量5%白蛋白生理鹽水。

1.3 評價指標及方法

1.3.1 臨床療效評估 顯效：患者咳嗽、氣短及肺部細小濕羅音全部消失，HRCT檢查顯示大部分肺部毛玻璃樣改變或不規(guī)則線狀影被吸收，肺功能評估結(jié)果表明肺功能較治療前明顯改善；好轉(zhuǎn)：患者咳嗽、氣短癥狀顯著緩解，肺部細小濕羅音不明顯，HRCT檢查肺部毛玻璃樣改變或不規(guī)則線狀影較此前明顯減少(50%以內(nèi))，肺功能較治療前有所改善；無效：患者咳嗽、氣短等臨床癥狀無明顯改善，影像學(xué)、肺功能檢查與治療前無明顯差別。

1.3.2 抗體水平檢測 在治療前及治療結(jié)束后分別采集兩組患者血清，采用ELISA法測定其自身抗體指標ANA、抗-dsDNA、血清IgA、IgG、IgM、白蛋白、C3、C4水平。

1.3.3 肺功能評估 分別在兩組患者治療前及治療后，對兩組患者的用力肺活量(FVC)，第一秒用力呼氣容積(FEV1)，呼氣峰值流速(PEF)和最大呼氣流量占預(yù)計值百分比(PEF%)進行測定。

1.3.4 安全性分析 治療過程中，密切監(jiān)測兩組患者各類不良反應(yīng)發(fā)生情況，并分析兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生的差異。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

秩和檢驗結(jié)果表明，試驗組臨床有效率為84.0%(21/25)優(yōu)于對照組有效率56.0%(14/25)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%),n=25]

2.2 兩組患者抗體水平比較

治療前，兩組患者血清抗體IgA、IgG、IgM、C3、C4水平以及白蛋白百分比比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者血清IgA、IgG、IgM水平均比治療前明顯下降，試驗組血清白蛋白濃度低于對照組，C3、C4水平均高于對照組，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；組間差異分析結(jié)果表明，試驗組治療后血清IgA、IgG、IgM低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療前后抗體水平、白蛋白水平比較

注：與治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組患者治療后ANA抗體、抗-dsDNA抗體轉(zhuǎn)陰率比較

兩組患者治療后ANA抗體、抗-dsDNA抗體轉(zhuǎn)陰率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療后試驗組ANA抗體、抗-dsDNA抗體轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表3)。

2.4 兩組患者肺功能改善情況比較

治療后兩組患者FEV1、PEV和PEF水平均較治療前明顯增加，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。組間比較，治療前兩組患者FVC、FEV1、PEV和

PEF水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后試驗組FVC、FEV1、PEV和PEF水平明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表4)。

表3兩組患者治療后ANA抗體、抗-dsDNA抗體轉(zhuǎn)陰率比較[n(%),n=25]

組別ANA抗體轉(zhuǎn)陰率抗-dsDNA抗體轉(zhuǎn)陰率對照組8(32.0)15(60.0)試驗組16(64.0)22(88.0)27.154.21P0.0120.045

表4 兩組患者治療前、后肺功能改善情況

2.5 安全性評估

治療期間，對照組發(fā)生血壓降低和消化道癥狀各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%(2/25)。試驗組發(fā)生血壓降低、過敏反應(yīng)各1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為8.0%(2/25)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

3 討論

SLE是臨床常見的一種自身免疫性疾病，臨床上對其治療多采用糖皮質(zhì)激素類藥物，該類藥物在具有較好的抗炎作用的同時兼具較好的免疫抑制作用，從而能夠通過調(diào)節(jié)機體自身的抗體水平達到治療SLE的目的[6-8]。但長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素類藥物可抑制機體免疫功能，發(fā)生感染等多種不良反應(yīng)[9-10]。臨床實踐中，SLE可造成肺部疾病多發(fā)，如胸膜炎、肺間質(zhì)病變、肺動脈高壓，小氣道病變，其中以肺間質(zhì)病變最易發(fā)。隨著近年來HRCT在臨床的應(yīng)用逐漸增多，臨床ILD的發(fā)病檢出率也明顯增高。DFFP是近年來臨床應(yīng)用逐漸增多的一種治療方法，通過將血漿通過不同孔徑的分離膜進行分離，從而嚴格控制患者血漿的蛋白，確保補充液得以輸回患者體內(nèi)。該療法在SLE及SLE誘發(fā)的多種疾病的臨床治療中均取得了較好的臨床療效，但關(guān)于其在SLE肺間質(zhì)病變的臨床應(yīng)用效果尚未見報道。本研究旨在探討DFPP對SLE肺間質(zhì)病變患者抗體水平及肺功能的影響，為臨床制定針對該疾病的有效治療方案提供參考。

本研究表明試驗組有效率高于對照組。SLE肺間質(zhì)病變的主要病灶位于肺間質(zhì)，其病理本質(zhì)為肺毛細血管炎，目前關(guān)于其發(fā)病機制尚不明確，多認為其與免疫復(fù)合物在肺間質(zhì)毛細血管壁沉積，進而使機體補體系統(tǒng)激活，釋放多種趨化因子，引起膠原酶、氧自由基釋放，進而引發(fā)機體炎癥反應(yīng)[11-12]。使用糖皮質(zhì)激素后，機體免疫功能受到抑制，補體的激活、趨化因子的釋放等均在一定程度受到抑制，這可能是糖皮質(zhì)激素類藥物能夠治療SLE及由其誘發(fā)的多種疾病的原因。DFPP治療能夠通過不同孔徑的設(shè)備處理血漿，嚴格控制血漿蛋白，從而實現(xiàn)在短時間內(nèi)對機體免疫系統(tǒng)進行調(diào)節(jié)，同時能夠清除部分抗體，而機體補體系統(tǒng)的激活也需要抗體的參與，說明DFPP與糖皮質(zhì)激素類藥物聯(lián)合應(yīng)用能夠發(fā)揮協(xié)同作用，從而更有效治療SLE肺間質(zhì)病變。

本研究結(jié)果表明，治療后兩組患者血清IgA、IgG、IgM水平均比治療前明顯下降，試驗組治療后血清IgA、IgG、IgM低于對照組，說明DFPP治療能夠調(diào)節(jié)機體免疫功能，清除免疫復(fù)合物。即DFPP聯(lián)合糖皮質(zhì)激素類藥物能夠通過調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)功能達到治療疾病的目的。此外，試驗組ANA抗體轉(zhuǎn)陰率、抗-dsDNA抗體轉(zhuǎn)陰率均明顯高于對照組，說明治療后機體針對自身的免疫反應(yīng)受到抑制，有助于改善病情。肺功能是肺間質(zhì)病變患者的重要臨床評價指標，治療后觀察組FVC、FEV1、PEV和PEF明顯高于對照組，表明治療后試驗組患者肺功能明顯改善，主要原因是治療后體內(nèi)免疫復(fù)合物被清除，炎癥反應(yīng)明顯緩解，肺部組織恢復(fù)正常，功能得到恢復(fù)。DFFP治療在保證體內(nèi)致病因子清除的同時，又可最大限度降低機體白蛋白的丟失，減少輸血漿感染等并發(fā)癥的發(fā)生，提高安全性。而且其不會像激素、免疫調(diào)節(jié)類藥物對機體內(nèi)分泌、免疫機能產(chǎn)生較大影響，因此安全性較高。

綜上所述，DFPP可有效改善SLE肺間質(zhì)病變患者肺功能，調(diào)節(jié)機體免疫功能，具有較高的臨床應(yīng)用價值。