低劑量地西他濱聯(lián)合半量 CAG 治療老年急性髓系白血病的臨床研究

楊 昆,馬春蓉，何 旭,胡銀山，何秋連

川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院(南充 637000)

急性髓系白血病是最常見的急性白血病, 隨著人群壽命的延長和診療水平的提高, 急性髓系白血病的發(fā)病率逐年增加，>60%的急性髓系白血病患者年齡>60歲[1]，60歲已經(jīng)成為國際上普遍承認(rèn)的年輕和老年急性髓系白血病的年齡分界[2]，急性髓系白血病對老年人的生命安全造成嚴(yán)重的威脅[3]。由于老年急性髓系白血病患者往往合并心、肺、腎等器官的功能不全, 一般情況差,難以耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量的化療，預(yù)后較差，在對其進(jìn)行常規(guī)治療時臨床效果常不理想，治愈率僅為10%。因此，如何更有效地對老年急性髓系白血病患者進(jìn)行治療是開展臨床研究的熱點。本研究對比低劑量地西他濱聯(lián)合半量 CAG 方案和標(biāo)準(zhǔn)劑量 CAG 方案治療老年急性髓系白血病患者的療效，以期為臨床治療用藥提供指導(dǎo)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取川北醫(yī)學(xué)院第二臨床醫(yī)學(xué)院·南充市中心醫(yī)院2015 年2月至2018年6月住院的42例老年急性髓系白血病患者作為研究對象，所有患者均經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子生物學(xué)明確診斷。根據(jù)患者及家屬意愿分為試驗組和對照組。試驗組 22 例， 男 13 例， 女 9 例 ， 中位年齡 67 歲，體能狀態(tài) (ECOG) 1～2 分者 17 例， 3～4 分者 5 例 ， FAB分型M1 3例，M2 12例，M4 2例 M5 3例， M6 2 例，遺傳學(xué)預(yù)后中等者14例，差者 8例，有基礎(chǔ)疾病者 4 例。對照組20例，男12例，女8例；中位年齡 69 歲；體能狀態(tài) (ECOG)1～2 分者14例， 3～4 分者6例，F(xiàn)AB 分型M1 2 例，M2 8 例，M 4 4 例，M5 4例， M6 2例，遺傳學(xué)預(yù)后中等者12例， 差者8例，有基礎(chǔ)疾病者 3 例。兩組患者性別差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表1)。

表1 一般情況比較

1.2 治療方案

試驗組選擇江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司產(chǎn)品低劑量地西他濱聯(lián)合半量 CAG方案(第1～5 天地西他濱15 mg/M2靜脈滴注，1次/d，第1～7天阿糖胞苷10 mg/M2，皮下注射，1次/12 h， 第1～4天阿柔比星10 mg/d靜脈滴注，1次/d， 粒細(xì)胞集落刺激因子 150 μg， 皮下注射1次/12 h)， 當(dāng)外周血白細(xì)胞計數(shù)超過20×109/L時， 停用粒細(xì)胞集落刺激因子，粒細(xì)胞下降后繼續(xù)使用粒細(xì)胞集落刺激因子。治療前，檢測白細(xì)胞數(shù)，若>10×109/L ，先給予羥基脲治療，待白細(xì)胞數(shù)降低后再行低劑量地西他濱聯(lián)合半量 CAG 方案治療。對照組選擇CAG方案(第1～14天阿糖胞苷 10 mg/M2，皮下注射1次/12 h，第1～8天阿柔比星10 mg/d靜脈滴注，粒細(xì)胞集落刺激因子 150 μg，皮下注射1次/12 h)。支持治療：當(dāng)血小板低于20 ×109/L時，予以藥物防治出血，同時輸注血小板，當(dāng)血紅蛋白<60 g/L時，予以紅細(xì)胞懸液輸注。當(dāng)出現(xiàn)發(fā)熱時, 積極查找感染部位及病原菌，同時應(yīng)用廣譜抗生素治療3 ～5 d，若療效不佳， 結(jié)合真菌感染的證據(jù)加用抗真菌治療，并及時根據(jù)血培養(yǎng)、痰培養(yǎng)、G 試驗、GM 試驗等檢查調(diào)整抗生素的使用。兩組均化療2個療程，觀察效果?；熐昂蟊O(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等，觀察不良反應(yīng)。

1.3 療效判定

參照《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》 (第3版)[4]判定急性髓系白血病的療效，分為完全緩解 (CR)、部分緩解 (PR) 及未緩解 (NR)。1)CR: 白血病癥狀及體征消失，外周血中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100 ×109/L，白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞，骨髓中原始粒Ⅰ型 + Ⅱ型 (原單 + 幼單) ≤5%，無 Auer 小體，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系列正常，無髓外浸潤。2)PR: 臨床癥狀和血常規(guī)有一項未達(dá) CR，骨髓象原粒細(xì)胞Ⅰ型 + Ⅱ型 (原單 + 幼單)>5% 而≤20%。3)NR:臨床癥狀、血常規(guī)及骨髓象均未達(dá)以上標(biāo)準(zhǔn)。所有患者化療結(jié)束后21 d復(fù)查骨髓，評估療效，以達(dá)到 CR、PR 為有效。總有效率(OR)= (CR + PR) /總例數(shù) ×100%。

1.4 不良反應(yīng)評價

按照WHO抗腫瘤藥物的毒性分級標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行評價， 血液系統(tǒng)毒性分為0～Ⅳ 度。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

試驗組患者完全緩解13例， 其中 1 個療程后CR 13例，PR 6例，NR 3例，完全緩解率59.1%(13/22)，部分緩解率 27.3% (6/22)，總有效率 86.4%。對照組患者完全緩解8例，其中 1 個療程后CR 8 例，部分緩解3例，未緩解9例，完全緩解率為 40.0%(8/20)，部分緩解率為 15.0%(3/20)，總有效率為 55.0%。兩組的總有效率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P<0.05)(表2)。

表2 兩組患者治療后的反應(yīng)率[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)

兩組患者均順利完成化療， 無早期死亡，部分發(fā)生了Ⅲ ～ Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)，試驗組骨髓抑制出現(xiàn)在治療后7～14 d，持續(xù)中位時間為12 d(9～26 d)。 合并呼吸道感染15例，敗血癥3例，腸道感染2例，感染部位不明1例，對照組骨髓抑制出現(xiàn)在治療后6～14 d，持續(xù)中位時間為14 d(8～27 d)。 合并呼吸道感染14例，敗血癥2例，肛周感染2例，感染部位不明1例，經(jīng)積極予以抗感染治療均治愈。所有患者均出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級非血液學(xué)不良反應(yīng)， 如乏力、 納差、 肝功能損害等，給予保肝降酶對癥治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。所有患者均未出現(xiàn)心腎功能損害。兩組Ⅲ ～ Ⅳ級血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表3 兩組患者不良反應(yīng)率[n(%)]

3 討論

老年急性髓系白血病患者由于受到如慢性疾病、行為狀態(tài)、器官功能等限制，沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案 ,需結(jié)合患者病例特點及其并發(fā)癥采取有計劃的多學(xué)科治療措施，主要包括以下治療方法。1)采用標(biāo)準(zhǔn)“阿糖胞苷+柔紅霉素/去甲氧柔紅霉素”方案：目的是提高 CR率、延長生存期。2)降低劑量的化療: 力爭達(dá) CR或PR, 延長生存期。3)支持治療±中等強(qiáng)度的化療：目的不是誘導(dǎo)緩解, 而是改善生活質(zhì)量。4)臨床試驗: NCCN 指南將臨床試驗推薦為年齡>60歲的老年急性髓系白血病患者的首選治療方案。但有研究[5]顯示，無論采用何種手段，所取得的療效均不理想，患者誘導(dǎo)化療緩解率低，生存期短，化療相關(guān)病死率高。大劑量化療可提高 CR 率, 但治療相關(guān)死亡率也隨之提高。小劑量化療不能有效抑制白血病克隆且易產(chǎn)生耐藥，CR率低、復(fù)發(fā)率高。因此，如何選擇優(yōu)化適宜的治療方案非常關(guān)鍵。有研究[6]首先提出應(yīng)用 CAG 方案治療難治、復(fù)發(fā)和初治老年急性髓系白血病患者，并在臨床上取得了滿意的療效，其中復(fù)發(fā)、難治及初治老年急性髓系白血病患者的 CR 率分別為 83% 、13% 和 65%。目前CAG方案是治療老年急性髓系白血病的常用方案[7]，近期治療反應(yīng)率良好[8]，但長期生存率仍不容樂觀。

地西他濱通過對急性髓系白血病患者體內(nèi)的 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行抑制，使得基因組 CpG 島局部出現(xiàn)低甲基化的現(xiàn)象，從而促使抑制癌癥基因被激活，重新發(fā)揮抑癌作用[9]，地西他濱是目前唯一批準(zhǔn)用于臨床的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑，可逆轉(zhuǎn)DNA甲基化進(jìn)程，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[10]。在其低濃度時可激活抑癌基因、抑制 DNA 高甲基化，高濃度時利用細(xì)胞毒作用而破壞腫瘤細(xì)胞。Cashen 等[11]研究認(rèn)為，地西他濱連續(xù) 5 d 給藥對初治老年急性髓系白血病患者有效 ,且毒性老年患者可耐受。因此，老年急性髓系白血病治療指南推薦地西他濱作為首選治療方案[12]，且和傳統(tǒng)預(yù)激方案有協(xié)同作用[13]，邢麗娜等[14]指出，使用地西他濱對 60 例急性髓系白血病患者進(jìn)行治療，研究組的總有效率為84.76% 與對照組的 70.54% 相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。于錦香等[15]研究發(fā)現(xiàn)，地西他濱對治療老年急性髓系白血病能起到顯著效果，諸多研究表明，地西他濱的應(yīng)用對治療老年急性髓系白血病有重要的臨床價值，但其具體用法及用量，目前尚未統(tǒng)一。本研究發(fā)現(xiàn)，低劑量國產(chǎn)地西他濱聯(lián)合半量 CAG方案治療老年急性髓系白血病，總有效率 86.4%， 其臨床療效優(yōu)于對照組 (P<0.05 )，表明治療的有效性；藥理學(xué)及相關(guān)研究證實[16- 17]，地西他濱對患者骨髓抑制較重，在治療過程中部分患者會出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級骨髓抑制。本組病例中， 部分患者出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制，表現(xiàn)為發(fā)熱，呼吸道感染或肛周感染，表明地西他濱的不良反應(yīng)主要集中在骨髓抑制和感染方面。因此地西他濱在治療過程中要密切觀察，給予預(yù)防性處理，積極抗感染治療，以減輕不良反應(yīng)對患者治療及預(yù)后的影響。治療過程中本組所有患者均出現(xiàn)Ⅰ～Ⅱ級非血液學(xué)不良反應(yīng)，如乏力、納差、肝功能損害等，給予保肝降酶對癥治療后轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常。所有患者均未出現(xiàn)重要臟器功能障礙，由此表明國產(chǎn)地西他濱的使用是安全、可耐受的。

綜上所述， 采用低劑量國產(chǎn)地西他濱聯(lián)合半量CAG 方案治療老年急性髓系白血病患者，方案簡單，療效肯定，不良反應(yīng)能耐受。由于受條件所限，入組病例數(shù)較少，仍需擴(kuò)大樣本量繼續(xù)研究。同時地西他濱是否需進(jìn)一步減量使用，是否可采用更優(yōu)化的組合方案及治療療程等還需進(jìn)一步研究。