復(fù)發(fā)性真菌性心內(nèi)膜炎1例及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

呂 昕，范宇斌，何榮伶，孟 婕，余再新, 謝 偉

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 1. 呼吸內(nèi)科 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 國家呼吸疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心核心單位； 2. 心血管內(nèi)科，湖南 長沙 410008)

感染性心內(nèi)膜炎(infective endocarditis, IE)是由微生物感染心內(nèi)膜所致，尤其容易累及心臟瓣膜，其特征性病損多為贅生物形成。真菌性心內(nèi)膜炎(fungal endocarditis, FE)是指由真菌感染引起的心內(nèi)膜炎，臨床較少見，但預(yù)后較差，復(fù)發(fā)率及病死率均較高[1]。本文報告一例因FE換瓣術(shù)后人工瓣膜再次復(fù)發(fā)真菌感染病例，并進(jìn)行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以加深對FE的認(rèn)識。

1 病歷資料

1.1 病史 患者女性，56歲，因“反復(fù)乏力、納差、發(fā)熱1年余，再發(fā)2個月并突發(fā)左側(cè)肢體抽動10 d”，于2018年4月19日入院?；颊哂?年余前無明顯誘因開始出現(xiàn)乏力、納差及反復(fù)發(fā)熱，體溫最高達(dá)38℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)、陣發(fā)性咳嗽、偶有咯血，并出現(xiàn)雙掌及雙足底暗紅色皮疹，無胸悶、氣促，患者為求診治于2017年2月10日入住本院。入院后完善心臟彩超、腹部CT等相關(guān)檢查，診斷為：(1)感染性心內(nèi)膜炎；(2)主動脈瓣贅生物；(3)脾梗死。即予以氟康唑(0.4 g，靜脈滴注，qd)抗真菌治療，并轉(zhuǎn)入胸外科行主動脈瓣-生物瓣置換術(shù)。術(shù)中取主動脈瓣贅生物培養(yǎng)，結(jié)果回報為近平滑假絲酵母菌；藥敏結(jié)果示：對5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑均敏感，兩性霉素B對其最低抑菌濃度(MIC)≤0.5 μg/mL?；颊咝g(shù)后恢復(fù)可，規(guī)律口服華法令[2.5 mg/d起，根據(jù)國際標(biāo)準(zhǔn)化比率(International Normalized Ratio，INR)門診調(diào)整劑量]及氟康唑(50～65 mg/d)半年余，并規(guī)律于術(shù)后第1、3、6個月連續(xù)復(fù)查3次血培養(yǎng)陰性后停藥。患者于2個多月前無明顯誘因再次出現(xiàn)乏力、納差，精神欠佳，進(jìn)食減少，無惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉等不適，患者未在意，未就診診治。10天前患者午餐時無明顯誘因突發(fā)左側(cè)肢體不自主抽動，伴左側(cè)肢體麻木感，無法握持物件并無法自主行走，患者家屬遂將其送至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院急診科就診。急診行胸部X線片及腹部彩色B超未見明顯異常，急診頭部磁共振顯示右側(cè)丘腦區(qū)片狀低密度灶，診斷為“腦梗死(右側(cè)丘腦區(qū))”后收入院治療。入院當(dāng)晚患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫40.5℃，伴畏寒、寒戰(zhàn)，無大汗、咳嗽、胸痛等，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院抽血培養(yǎng)后，予以對癥及抗感染藥物(具體不詳)靜脈滴注后體溫降至正常。但次日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，癥狀及性質(zhì)同前，并開始出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱，發(fā)熱無明顯晝夜規(guī)律可詢。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院血培養(yǎng)回報顯示為近平滑假絲酵母菌，對氟康唑、伊曲康唑、兩性霉素B、氟胞嘧啶及伏立康唑敏感，予以美羅培南及氟康唑抗感染治療后患者仍反復(fù)發(fā)熱，患者為求進(jìn)一步治療入住本院。

起病來，患者精神差，食欲欠佳，睡眠一般，糞便不成形，排尿時有灼痛感，體重較前減輕(具體不詳)。患者既往20余年前因“婦科疾病”反復(fù)于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院靜脈輸液3年。有“手足癬”史5年余，自行涂抹皮炎平后好轉(zhuǎn)。于2015年行膽囊切除術(shù)(術(shù)后膽道內(nèi)植入鈦夾1枚)，2016年行子宮肌瘤切除術(shù)。個人史、月經(jīng)史、婚育史無特殊，否認(rèn)吸毒史以及不潔性交史，無潔牙史，其父因白血病去世，余家族史無特殊。

入院查體：體溫37.6℃，脈搏80次/分，呼吸15次/分，血壓112/67 mmHg。全身皮膚黏膜未見瘀點、瘀斑，未捫及淺表淋巴結(jié)大。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心界無擴(kuò)大，心律齊，主動脈瓣區(qū)及心尖區(qū)可聞及3/6級收縮期吹風(fēng)樣雜音。肝肋下未觸及，左肋下1指處可捫及脾下緣，表面光滑，輕觸痛。左側(cè)腎區(qū)輕叩痛。肌張力正常，右側(cè)肢體肌力5級，左側(cè)肢體肌力4+級。右側(cè)病理征陰性，左側(cè)Brudzinski征陽性。

1.2 檢查、治療及轉(zhuǎn)歸 入院后查血常規(guī)示血紅蛋白100.0 g/L；肝功能示谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶58.4 U/L；尿常規(guī)示潛血3+(300個/μL)，蛋白質(zhì)1+(0.3g/L)，正常形態(tài)紅細(xì)胞92.4個/μL，異常形態(tài)紅細(xì)胞60.06 個/μL；凝血常規(guī)示D-二聚體2.58 mg/L；免疫全套示：補(bǔ)體C3 703 mg/L，免疫球蛋白25.9 g/L；C反應(yīng)蛋白43.77 mg/L；血沉97 mm/h；糖化血紅蛋白、糞便常規(guī)、甲狀腺功能三項、輸血前四項檢驗結(jié)果均大致正常。心臟彩色B超示：(1)主動脈瓣生物瓣置換術(shù)后并贅生物(23 mm×9 mm)形成可能；(2)主動脈瓣生物瓣射流速增快(3.3 m/s)；(3)升主動脈增寬；(4)二、三尖瓣返流；(5)左室順應(yīng)性減退。見圖1。入院后第2天患者出現(xiàn)左上腹疼痛，與進(jìn)食無明顯關(guān)系。體查：左上腹輕壓痛，無反跳痛，予完善腹部平掃+增強(qiáng)CT，結(jié)果顯示：(1)脾較前增大，脾梗死較前進(jìn)展，左腎梗死并稍增大的可能性大；(2)肝內(nèi)格列森氏鞘較前增寬，肝門區(qū)、腸系膜根部及腹膜后淋巴結(jié)較前增多，部分較前增大。綜合上述情況提示感染性病變較前進(jìn)展，見圖2。患者入院后反復(fù)發(fā)熱，體溫波動在39.0～39.8℃之間，予以伏立康唑(0.2 g，靜脈滴注，bid)抗真菌治療，1周后體溫較前稍有下降，但仍有反復(fù)發(fā)熱(38.1～38.7℃)。入院后血培養(yǎng)結(jié)果回報為近平滑假絲酵母菌，藥敏結(jié)果提示對5-氟胞嘧啶、氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑均敏感?；颊呓邮芊颠蚣胺⒖颠蛐蜇炛委熀笕苑磸?fù)發(fā)熱，經(jīng)該院心血管內(nèi)科、醫(yī)院感染控制中心及心胸外科多學(xué)科大會診討論后，考慮該患者一般情況較差，不宜再次手術(shù)治療，并于2018年4月26日將伏立康唑改為卡泊芬凈針(首日70 mg，后50 mg/d，靜脈滴注)抗真菌治療，隨后患者體溫下降，未再發(fā)熱。但患者出現(xiàn)下腹持續(xù)性疼痛，體查下腹輕壓痛、無反跳痛，腸鳴音正常，予以間苯三酚解痙治療后腹痛無明顯緩解，不排除患者為腸系膜動脈栓塞可能，繼續(xù)使用卡泊芬凈抗真菌治療，2天后患者腹痛明顯緩解。之后患者未再發(fā)熱，左上腹痛及下腹痛較前緩解，病情穩(wěn)定。因卡泊芬凈抗真菌療程為6～8周，故建議患者回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)卡泊芬凈抗真菌治療，予以出院，囑其卡泊芬凈療程結(jié)束后終身口服氟康唑維持治療。1個月后隨訪患者癥狀穩(wěn)定，未再出現(xiàn)發(fā)熱、腹痛等不適。

注：紅色箭頭所指為主動脈贅生物

圖1患者心臟彩色B超圖譜

Figure1Heart color B ultrasound image of patient

注：紅色箭頭所指為梗死灶

圖2患者腹部CT結(jié)果

Figure2Abdominal CT image of patient

2 討論

FE十分罕見，既往公認(rèn)的FE高危因素(如反復(fù)靜脈注射、免疫抑制狀態(tài)等)隨著心血管醫(yī)療技術(shù)(如永久起搏器置入、中心靜脈置管等)的廣泛開展已不再常見。其中，假絲酵母菌屬和曲霉屬是FE主要病原菌，并以假絲酵母菌相關(guān)性FE更為多見[2-4]。而近年來隨著醫(yī)院感染 FE 的增多，近平滑假絲酵母菌成為其重要病原菌，此與其在心血管人工材料如人工瓣膜、植入式心臟除顫器及其導(dǎo)線等材料的良好黏附性能有關(guān)[5]。本例患者無明顯免疫缺陷等FE的高危因素，且為初治達(dá)臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)后再次復(fù)發(fā)，進(jìn)一步提示FE的難治性和易反復(fù)性，也提示在臨床處理該類低危人群時仍需延長治療時間或加強(qiáng)治療強(qiáng)度。

FE臨床可表現(xiàn)為各種非特異性癥狀，最常見的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱，但如心臟雜音的改變、脾大、Osler結(jié)節(jié)、Roth 斑等則不如細(xì)菌性心內(nèi)膜炎多見，嚴(yán)重栓塞性并發(fā)癥是大部分FE出現(xiàn)的第一個也是唯一的癥狀，其中腦梗死是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[6]，部分FE患者以此為主訴就診，也可出現(xiàn)在抗感染治療過程中，是導(dǎo)致患者病情加重以及死亡的主要原因[7]。其中，左心感染性心內(nèi)膜炎最常引起的栓塞部位為脾及肝，肺栓塞則常見于右心感染性心內(nèi)膜炎及起搏器相關(guān)感染性心內(nèi)膜炎。贅生物的大小及其活動性是新發(fā)栓塞事件的最有力的獨立預(yù)測因素[8]。贅生物直徑>10 mm或具有活動性則均被認(rèn)為是發(fā)生栓塞的高危因素[8-9]。值得注意的是，F(xiàn)E相關(guān)性栓塞事件發(fā)生率在抗真菌治療的前兩周內(nèi)最高，故在抗真菌治療的初期仍需警惕栓塞事件的發(fā)生。對于無出血的缺血性卒中FE患者，可予以低分子肝素抗凝治療1～2周。合并有脾梗死者推薦繼續(xù)抗菌藥物治療，若出現(xiàn)脾破裂或較大膿腫則可考慮脾切除手術(shù)，但應(yīng)在心臟手術(shù)之前完成[10-11]。因溶栓治療易引起贅生物進(jìn)一步脫落導(dǎo)致繼發(fā)性栓塞，故不推薦溶栓治療。本例患者初發(fā)時即以乏力、納差及發(fā)熱等非特異性表現(xiàn)起病，復(fù)發(fā)時則以急性腦血管栓塞為首要表現(xiàn)，并伴有脾、腎栓塞及腸系膜動脈可疑栓塞的多器官栓塞表現(xiàn)，栓塞事件的發(fā)生與病死率密切相關(guān)，提示該患者預(yù)后可能不佳，盡早干預(yù)治療可改善其預(yù)后。

目前，臨床上尚缺乏FE相關(guān)的臨床前瞻性研究，但文獻(xiàn)[12]顯示，手術(shù)聯(lián)合抗真菌藥物治療可有效降低病死率。單純抗真菌治療的平均生存率為25%，經(jīng)過手術(shù)及藥物聯(lián)合治療后，其生存率可達(dá)到58%左右。假絲酵母菌性心內(nèi)膜炎藥物治療首選兩性霉素B伴或不伴氟胞嘧啶或選擇棘白菌素類藥物(如卡泊芬凈、米卡芬凈等)，推薦治療時間為6～8周，霉菌性心內(nèi)膜炎藥物治療可選用伏立康唑，后續(xù)繼續(xù)口服唑類藥物維持治療(假絲酵母性FE選用氟康唑維持，霉菌性FE則選擇伏立康唑維持治療)[13]。其治療原則為選用殺菌類藥物、足量、保證血藥濃度和療程[14]。2016美國胸外科協(xié)會(AATS)感染性心內(nèi)膜炎的外科治療共識指南建議：FE、金黃色葡萄球菌性心內(nèi)膜炎及其他高度耐藥性微生物所致心內(nèi)膜炎患者，在初次住院期間即需接受手術(shù)治療，并且提到對于FE患者而言，術(shù)后可終身口服抗真菌藥物治療[15]。而對于贅生物>10 mm并發(fā)生一個或多個器官栓塞的FE患者，無論其是否采取抗菌藥物治療均推薦進(jìn)行手術(shù)治療[9, 16]。感染失控通常與感染瓣周蔓延以及病原體的難治性有關(guān)，并且感染失控患者手術(shù)效果通常較差[17]。然而，盡管手術(shù)及抗真菌藥物治療方案都得到了不斷的完善，由于FE的治療時間長，復(fù)發(fā)率高，其預(yù)后仍然極差。本例患者為FE換瓣術(shù)后序貫藥物抗真菌治療達(dá)半年以上復(fù)發(fā)，兩次培養(yǎng)結(jié)果一致，提示患者體內(nèi)真菌未能完全清除，屬難治性FE，目前尚無指南指出二次手術(shù)對該類患者的預(yù)后是否有所改善。

綜上所術(shù)，F(xiàn)E極為罕見而難治，并發(fā)癥尤其是栓塞事件發(fā)生率高，單純藥物治療效果不佳，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差，抗真菌藥物治療聯(lián)合手術(shù)治療可有效改善其預(yù)后。后續(xù)維持治療對FE患者及其重要，部分FE患者需終身維持治療及隨診。