相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式對(duì)藥品中不溶性微粒的影響

姚翠軍，孫樹(shù)梅，張亞莉，陳家勁，婁淼淼，周 浩

(南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院感染管理科，廣東 廣州 510515)

在進(jìn)行疾病治療以及患者搶救工作時(shí)，靜脈輸液是一種有效的醫(yī)療措施。靜脈輸液在臨床上被廣泛應(yīng)用的同時(shí)，也成為不溶性微粒進(jìn)入人體的主要方式。一般將不溶性微粒定義為輸入液體中直徑為1～15 μm且不可代謝的雜質(zhì)顆粒[1]。我國(guó)藥典對(duì)10 μm以下的顆粒未進(jìn)行限定，但較小的顆粒可能通過(guò)肺毛細(xì)血管床并擴(kuò)散到全身各個(gè)器官，可能對(duì)器官功能產(chǎn)生影響，造成局部栓塞性缺血、血腫、損傷及壞死[2]，導(dǎo)致肺部肉芽腫及梗塞、靜脈炎[3]、血小板減少[4]、過(guò)敏反應(yīng)[5]及熱原樣反應(yīng)，這與其所具有的生物惰性、刺激炎癥反應(yīng)、刺激成腫塊、刺激抗原性反應(yīng)、微血管阻塞等效應(yīng)有關(guān)[6]。特別是在嬰幼兒人群中，靜脈輸液中的不溶性微粒影響更大[7-8]。因此，有效減少外源不溶微粒進(jìn)入靜脈輸液配置系統(tǒng)對(duì)于醫(yī)療安全至關(guān)重要。產(chǎn)生不溶性微粒的因素包括：藥品溶解性[9-10]和藥品配置過(guò)程中(橡皮瓶塞、玻璃安瓿瓶碎片、消毒棉纖維以及配液環(huán)境空氣等)產(chǎn)生的不溶性微粒。本研究通過(guò)在注射器中預(yù)留潔凈空氣，使靜脈輸液配置過(guò)程在相對(duì)封閉的環(huán)境中進(jìn)行，從而減少環(huán)境中不溶性微粒對(duì)靜脈輸液配置過(guò)程的影響，旨在為臨床最大限度的減少微粒污染的藥品配置操作提供參考。

1 材料與方法

1.1 儀器與藥品 潔凈工作臺(tái)(江蘇通凈凈化設(shè)備有限公司，型號(hào)SW-CJ-2D)、GWF-8JD微粒分析儀(天津天河分析儀器有限公司)，一次性使用無(wú)菌溶藥注射器(哈爾濱丁香醫(yī)療器械有限公司，批號(hào)20160428)，一次性使用機(jī)用無(wú)菌溶藥注射器(哈爾濱鼓潤(rùn)生物技術(shù)有限公司，批號(hào)20161020)，輔酶A(華北制藥有限公司)，雙蒸水經(jīng)過(guò)0.22 μm濾膜過(guò)濾。

1.2 試驗(yàn)環(huán)境 按《醫(yī)院消毒衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》(GB15982-2012)及《醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)通用醫(yī)療服務(wù)場(chǎng)所的命名》(WST-527-2016)進(jìn)行劃分，Ⅰ類(lèi)環(huán)境：靜脈配置中心100級(jí)潔凈工作臺(tái)；Ⅲ類(lèi)環(huán)境：臨床科室治療準(zhǔn)備間[11-12]。

1.3 試驗(yàn)方法

1.3.1 手工配藥 取普通注射器，在Ⅰ類(lèi)環(huán)境和Ⅲ類(lèi)環(huán)境中，注射器先抽取5 mL空氣，再抽取10 mL 0.9%氯化鈉，溶輔酶A 2 g后注入100 mL 0.9%氯化鈉瓶中混勻，靜置10 min后取50 mL在潔凈工作臺(tái)中導(dǎo)入燒杯中，將燒杯放置在微粒分析儀升降臺(tái)上，攪拌1 min，靜置2 min，測(cè)定3次，取3次測(cè)定數(shù)據(jù)的平均值作為每組測(cè)定結(jié)果，每組35個(gè)樣品。

1.3.2 相對(duì)密閉環(huán)境藥品配制模式 取專(zhuān)用預(yù)存(20 mL)潔凈空氣注射器，在Ⅰ類(lèi)環(huán)境和Ⅲ類(lèi)環(huán)境中，連接潔凈空氣壓縮器，注射器先排出15 mL空氣，再抽取10 mL 0.9%氯化鈉，溶輔酶A 2 g后注入100 mL 0.9%氯化鈉瓶中混勻，靜置10 min后取50 mL在潔凈工作臺(tái)中導(dǎo)入燒杯中，將燒杯放置在微粒分析儀升降臺(tái)上，攪拌1 min，靜置2 min，測(cè)定3次，取3次測(cè)定數(shù)據(jù)的平均值作為每組測(cè)定結(jié)果，每組35個(gè)樣品。相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式與手工配藥模式比較見(jiàn)圖1。

注：A為相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式，注射器在出廠時(shí)已預(yù)裝20 mL潔凈空氣，并經(jīng)過(guò)滅菌處理，在藥品配制過(guò)程中使用的氣體均為潔凈氣體，且用于推進(jìn)注射器活塞的壓縮空氣通過(guò)0.22 μm濾膜過(guò)濾，為100級(jí)潔凈氣體；B為傳統(tǒng)手工普通注射器配藥模式，傳統(tǒng)普通注射器無(wú)預(yù)裝氣體

圖1相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式與傳統(tǒng)手工配藥模式比較圖

Figure1Comparison of relatively closed environment dispensing mode and conventional manual dispensing mode

1.3.3 CFD仿真分析 使用ANSYS Fluent軟件對(duì)空氣過(guò)濾器排氣過(guò)程及注射器關(guān)閉過(guò)程進(jìn)行CFD仿真分析，以呈現(xiàn)潔凈氣流排出的流動(dòng)形態(tài)、注射器關(guān)閉過(guò)程中氣流的流動(dòng)情況及潔凈空氣區(qū)域的形成過(guò)程。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 18.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)均采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同配藥模式不同配藥環(huán)境中藥品不溶性微粒數(shù)比較 手工配藥時(shí)Ⅰ類(lèi)環(huán)境中1～10 μm各組別不溶性微粒數(shù)少于Ⅲ類(lèi)環(huán)境，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。手工配藥時(shí)Ⅰ類(lèi)環(huán)境中15～20 μm不溶性微粒數(shù)與Ⅲ類(lèi)環(huán)境比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；25～50 μm不溶性微粒數(shù)檢測(cè)均為0。采用相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式時(shí)Ⅰ類(lèi)環(huán)境中1～15 μm各組別不溶性微粒數(shù)與Ⅲ類(lèi)環(huán)境比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；20～100 μm不溶性微粒數(shù)檢測(cè)均為0。見(jiàn)表1。

2.2 不同環(huán)境中采用不同配藥模式時(shí)藥品中不溶性微粒數(shù)比較 在Ⅲ類(lèi)環(huán)境中采用相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式時(shí)1～20 μm各組別不溶性微粒數(shù)少于手工配藥，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。在Ⅲ類(lèi)環(huán)境中采用相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式或手工配藥時(shí)，藥品中25～100 μm不溶性微粒數(shù)均為0。在Ⅰ類(lèi)環(huán)境中采用相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式時(shí)1～15 μm各組別不溶性微粒數(shù)少于手工配藥，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。在Ⅰ類(lèi)環(huán)境中采用相對(duì)密閉環(huán)境配藥或手工配藥時(shí)，藥品中20～100 μm不溶性微粒數(shù)均為0。見(jiàn)表2。

微粒大小(μm)手工配藥Ⅰ類(lèi)環(huán)境Ⅲ類(lèi)環(huán)境tP相對(duì)密閉環(huán)境配藥Ⅰ類(lèi)環(huán)境Ⅲ類(lèi)環(huán)境tP1～5 477±1916 674±349-2.867 0.0042 141±652 304±182-0.7090.4012～710±30915±67-2.2460.008268±10280±27-1.7400.6763～323±14425±34-2.1100.007126±5129±13-0.1010.8494～164±7220±18-2.0420.00767±367±70.2900.9335～79±4106±9-2.1420.00733±134±40.0800.8086～59±380±7-2.2810.00925±125±30.0700.9237～52±270±6-2.8280.01323±122±20.3940.7608～85±4117±12-2.5360.01440±235±30.7460.2049～28±239±4-2.1200.02214±112±11.7910.10310～17±124±3-2.0050.0278±17±12.2050.05215～2±03±1-1.9720.0641±01±00.3100.79520～01±0-1.7700.08100--

微粒大小(μm)Ⅲ類(lèi)環(huán)境相對(duì)密閉環(huán)境配藥手工配藥tPⅠ類(lèi)環(huán)境相對(duì)密閉環(huán)境配藥手工配藥tP1～2 304±1826 674±349-11.242 0.0002 141±655 477±191-16.815 0.0002～280±27915±67 -8.7590.000268±10710±30-13.1900.0003～129±13425±34-7.3470.000126±5323±14-11.5780.000

續(xù)表2 (Table 2, Continued)

2.3 Ⅰ類(lèi)環(huán)境中手工配藥與Ⅲ類(lèi)環(huán)境中采用相對(duì)密閉環(huán)境配藥時(shí)藥品中不溶性微粒數(shù)比較 在Ⅰ類(lèi)環(huán)境中進(jìn)行手工配藥時(shí)1～15 μm各組別不溶性微粒數(shù)均多于在Ⅲ類(lèi)環(huán)境中進(jìn)行相對(duì)密閉環(huán)境配藥，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.05)。20～100 μm不溶性微粒數(shù)檢測(cè)均為0。見(jiàn)表3。

2.4 CFD仿真分析結(jié)果 潔凈氣流穿過(guò)小孔流入到中間過(guò)渡件，原來(lái)的不潔凈氣流逐漸被排出過(guò)渡件的過(guò)程中，由圖2可見(jiàn)，過(guò)渡件底部?jī)蓚?cè)的不潔凈氣流最先被排干凈，然后逐漸到中間位置被潔凈氣流占據(jù)，4.4 s后，中間過(guò)渡件被潔凈氣流完全占據(jù)，0.5 s內(nèi)完全關(guān)閉注射器，潔凈氣流出口與注射器之間的區(qū)域可形成完全潔凈空氣區(qū)域，見(jiàn)圖3。

3 討論

所有可注射的藥物均含有顆粒物，這種不溶性微粒的污染被認(rèn)為是危險(xiǎn)的[13-14]。輸液中不溶性微粒污染的產(chǎn)生因素很多，包括用于封瓶的膠塞、藥品溶解度等。而醫(yī)院環(huán)境中的輸液配制過(guò)程中的空氣微粒污染已經(jīng)受到越來(lái)越多的關(guān)注。全國(guó)各大醫(yī)院已經(jīng)逐步成立靜脈藥物配置中心[15]，將配液環(huán)境由原來(lái)的Ⅲ類(lèi)環(huán)境提高到Ⅰ類(lèi)環(huán)境，希望通過(guò)這種方式減少環(huán)境中不溶微粒及病原微生物。但醫(yī)院并非能夠?yàn)槊块g配藥間均安裝超凈工作臺(tái)，即使醫(yī)院設(shè)置靜脈藥物配置中心，仍有大量急診用藥以及一部分不適合在靜脈藥物配置中心配置的藥物需要在臨床治療準(zhǔn)備間配置，同時(shí)超凈工作臺(tái)空間較大，在超凈臺(tái)空間內(nèi)藥品擺放較多時(shí)會(huì)產(chǎn)生亂流，影響超凈工作臺(tái)的工作效率，對(duì)輸液配制過(guò)程中空氣不溶微粒的污染產(chǎn)生影響。

微粒大小(μm)Ⅰ類(lèi)環(huán)境中手工配藥Ⅲ類(lèi)環(huán)境中采用相對(duì)密閉環(huán)境配藥tP1～5 477±1912 304±18212.3610.0002～710±30280±2710.6500.0003～323±14129±139.8720.0004～164±767±79.0660.0005～79±434±47.9570.0006～59±325±37.7660.0007～52±222±27.8830.0008～85±435±37.0990.0009～28±212±15.9310.00010～17±17±15.6680.00015～2±01±02.3750.00020～00--

本研究通過(guò)采用一種新的相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式能有效避免輸液配置過(guò)程中環(huán)境空氣的污染。為新配藥模式提供空氣動(dòng)力的是空氣泵，持續(xù)提供正壓風(fēng)，經(jīng)過(guò)0.22 μm的過(guò)濾器可去除99.99%的微粒和微生物，保證系統(tǒng)環(huán)境達(dá)到完全密閉腔體，避免外界空氣進(jìn)入引起污染；注射器預(yù)留潔凈空氣，確保配藥過(guò)程利用潔凈空氣置換藥品，單向排氣不抽吸，平衡內(nèi)外壓差，避免外界空氣進(jìn)入。經(jīng)ANSYS Fluent軟件進(jìn)行CFD仿真分析[16-17]，呈現(xiàn)注射器關(guān)閉過(guò)程中氣流的流動(dòng)情況及潔凈空氣區(qū)域的形成過(guò)程。在開(kāi)始排氣4.4 s后，中間過(guò)渡件全部被潔凈氣體所占據(jù)，即設(shè)備啟動(dòng)4.4 s后可實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)自凈；在0.5 s內(nèi)完全關(guān)閉注射器，潔凈氣流出口與注射器之間能形成完全潔凈的空氣區(qū)域。即注射器與手柄完全閉合前，可形成局部百級(jí)潔凈環(huán)境。另經(jīng)塵埃粒子計(jì)數(shù)實(shí)驗(yàn)得出，空氣過(guò)濾器出口處環(huán)境測(cè)定結(jié)果為百級(jí)，進(jìn)一步論證了CFD仿真分析結(jié)論。

A：開(kāi)機(jī)前；B：開(kāi)機(jī)0.4 s，潔凈空氣開(kāi)始填充接口上方；C：開(kāi)機(jī)3.2 s，接口上方空氣基本達(dá)到潔凈要求；D：開(kāi)機(jī)4.4 s，接口上方空氣達(dá)到潔凈要求；深藍(lán)色區(qū)域?yàn)橥耆珴崈艨諝?潔凈空氣質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1)；紅色區(qū)域?yàn)橥耆粷崈艨諝?潔凈空氣質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0)

圖2潔凈氣流填充中間過(guò)渡件的過(guò)程及潔凈氣流分布圖

Figure2Process of clean air filling intermediate transition and distribution chart of clean air

A：開(kāi)機(jī)氣流穩(wěn)定后，氣流穩(wěn)定排出形成的潔凈氣流氣柱(計(jì)算區(qū)域總高度為40 mm)；B：開(kāi)始加載注射器時(shí)，未見(jiàn)污染氣流混入；C：注射器接近閉合時(shí)，未見(jiàn)污染氣流混入；D：注射器完全閉合后，接口與注射器間滿足潔凈要求；深藍(lán)色區(qū)域?yàn)橥耆珴崈艨諝?潔凈空氣質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1)；紅色區(qū)域?yàn)橥耆粷崈艨諝?潔凈空氣質(zhì)量分?jǐn)?shù)為0)

圖3注射器關(guān)閉過(guò)程中的潔凈空氣分布圖

Figure3Distribution chart of clean air during syringe closure

通過(guò)比較Ⅰ類(lèi)和Ⅲ類(lèi)環(huán)境中采用不同配藥模式時(shí)靜脈輸液藥品中不溶性微粒數(shù)，結(jié)果表明，配藥環(huán)境可以影響藥品配置中不溶性微粒的數(shù)量，特別是對(duì)于<10 μm的不溶微粒。由于<10 μm的微粒在空氣中懸浮時(shí)間長(zhǎng)，自由沉降時(shí)間久，很容易在藥品配置過(guò)程中被帶入配制藥品中。使用相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式，其與環(huán)境空氣基本隔絕，不受醫(yī)院環(huán)境空氣的影響，在Ⅰ類(lèi)環(huán)境與Ⅲ類(lèi)環(huán)境配藥過(guò)程中產(chǎn)生的不溶性顆粒數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式氣流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定，不受空間的影響，過(guò)濾膜價(jià)格十分低廉，更換方便。本研究發(fā)現(xiàn)，與Ⅰ類(lèi)環(huán)境中手工配藥比較，使用相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式可更好的減少環(huán)境中不溶性微粒的引入。

由此可見(jiàn)，相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式較傳統(tǒng)手工配藥模式能夠有效減少由環(huán)境空氣污染引起的藥品配置過(guò)程中的不溶性微粒。使用相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式即使在Ⅲ類(lèi)環(huán)境配藥，不溶性微粒數(shù)也低于傳統(tǒng)配藥模式潔凈工作臺(tái)(Ⅰ類(lèi)環(huán)境)的不溶性微粒數(shù)，相對(duì)密閉環(huán)境配藥新模式對(duì)于減少輸液反應(yīng)有積極作用。

本研究也存在一定的局限性，只評(píng)價(jià)了空氣中不溶性微粒的數(shù)量，并未對(duì)其性質(zhì)進(jìn)行分離。將來(lái)我們還會(huì)繼續(xù)研究空氣中不溶性微粒的性質(zhì)，包括微生物攜帶情況等，在目前的基礎(chǔ)上進(jìn)一步優(yōu)化配藥模式。