癲癇共患自閉癥譜系障礙的研究進(jìn)展

王藝霖，張 鴻

(中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，沈陽 110004)

癲癇是一種慢性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，患病率約為1%，是由多種病因引起的慢性腦部疾病，患者可表現(xiàn)為抽搐、肢體及臉部肌肉僵硬或抽動(dòng)、意識(shí)不清、痙攣、感覺異常等，長期頻繁發(fā)作可嚴(yán)重影響患者的身心、智力。其中約1/3的患者患有難治性癲癇，約75%的患者在童年時(shí)期開始發(fā)病[1]。自閉癥譜系障礙(autism spectrum disorders,ASD)是一種神經(jīng)發(fā)育障礙，患病率約為1%，與遺傳、孕期感染及免疫等因素密切相關(guān)，ASD患者有三種主要的行為癥狀：社交障礙、交流障礙和刻板的重復(fù)行為[2]。早在20世紀(jì)，Kanner[3]提出癲癇與ASD之間有關(guān)聯(lián)。研究表明，ASD患者的癲癇發(fā)病率約為20%，而癲癇患者的ASD發(fā)生率約為8%[4]。一項(xiàng)關(guān)于癲癇兒童的研究顯示，共患ASD或檢測到ASD癥狀的比率為5%～37%[5]，這遠(yuǎn)高于普通人群癲癇或ASD的患病率。隨著癲癇-ASD共患病發(fā)病率的升高，癲癇與ASD之間的關(guān)系引起了人們的廣泛重視，而目前關(guān)于兩者共病的研究有限，因此研究癲癇-ASD共患病非常重要?，F(xiàn)就癲癇-ASD共患病的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 癲癇與ASD的關(guān)系

研究表明，年齡較小、智力障礙嚴(yán)重、特定癲癇綜合征(嬰兒痙攣和Dravet綜合征)的癲癇患者ASD患病率較高[6]。兩者可能有共同的潛在因素，包括遺傳和環(huán)境因素，如注意力缺陷多動(dòng)障礙、焦慮和睡眠障礙等在癲癇和ASD中都很常見[7]。ASD患者中癲癇的患病率為6%～27%[5]，是一般人群的5倍[5]。ASD患者中癲癇發(fā)作有兩個(gè)高峰：嬰兒期和青春期[7]。Qadir等[8]研究的153例患者中有141例ASD患兒再次癲癇發(fā)作,再發(fā)時(shí)間約在1年內(nèi)，ASD共病癲癇治療中應(yīng)注意這一點(diǎn)。在ASD患兒中，家庭收入較低、女性、大齡兒童共患癲癇的發(fā)病率較高，低社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位與不良圍生期結(jié)局相關(guān)，如宮內(nèi)生長受限或早產(chǎn)，這可能增加癲癇或ASD的風(fēng)險(xiǎn)[9]。另外，Su等[10]認(rèn)為，ASD和癲癇可能有共同的危險(xiǎn)因素，如遺傳、神經(jīng)功能易感性或腦電路缺陷。

Hester等[11]在顳葉癲癇與相關(guān)神經(jīng)精神疾病，如合并ASD患者中觀察到顆粒細(xì)胞異常，包括樹突狀結(jié)構(gòu)破壞和遷移缺陷的增大顆粒細(xì)胞，顆粒細(xì)胞異常表明癲癇和神經(jīng)精神疾病之間可能有共同的病理學(xué)基礎(chǔ)。

皮質(zhì)下體積、灰質(zhì)和白質(zhì)體積、皮質(zhì)厚度、表面積和白質(zhì)微觀結(jié)構(gòu)的異常與癲癇-ASD共患病有關(guān)。腦結(jié)構(gòu)異常不一定是ASD共病癲癇的后果，也可能是共病的先兆。病理學(xué)研究提示，ASD和癲癇患者腦皮質(zhì)發(fā)育畸形率升高[12]。磁共振定量檢測方法對(duì)癲癇細(xì)微畸形的敏感性較高，可用于ASD的皮質(zhì)發(fā)育檢測[12]。

2 參與共病的可能機(jī)制

在細(xì)胞水平上，各種腦區(qū)興奮和抑制回路的功能障礙，代謝和免疫功能障礙參與癲癇-ASD共患病機(jī)制[13]。

2.1Cl-通路 γ氨基丁酸在神經(jīng)發(fā)育過程中的興奮/抑制(excitation/inhibition，E/I)作用取決于Cl-的電化學(xué)梯度，受陽離子-Cl-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白調(diào)控，Cl-濃度與K+、Na+梯度相關(guān)[14]，故鈉通道異?？赡軐?dǎo)致Cl-濃度及γ氨基丁酸異常從而導(dǎo)致癲癇-ASD共患病[15]。

Cl-通道CLC-2是一種超極化激活和滲透通道，可能與液體和離子穩(wěn)態(tài)相關(guān)，GLIALCAM是CLC-2的相關(guān)因子，GLIALCAM突變表型包括大頭畸形、癲癇，伴或不伴ASD等[16]。

2.2哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信號(hào)通路 mTOR參與磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B信號(hào)通路，是翻譯、細(xì)胞生長和增殖的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。mTOR通路異常代表了以皮質(zhì)發(fā)育畸形為共同致病機(jī)制，有共同組織病理學(xué)和臨床特征的一系列疾病，如癲癇、ASD等[17]。mTOR信號(hào)通路與神經(jīng)元發(fā)育、突觸可塑性和長時(shí)程增強(qiáng)的維持有關(guān)，對(duì)學(xué)習(xí)、記憶和社會(huì)行為等幾種神經(jīng)過程至關(guān)重要，因此涉及癲癇和ASD發(fā)病[11]。人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因(phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten gene，PTEN基因)是磷脂酰肌醇-3-激酶-蛋白激酶B/mTOR信號(hào)通路的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子，控制細(xì)胞生長和增殖，PTEN基因調(diào)節(jié)異?？赡苌婕癆SD、癲癇和腦過度生長等機(jī)制，但在癲癇-ASD共患病中的作用還需深入研究[16]。

2.3星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)向整流鉀(Kir)通路 將ASD與癲癇或陣發(fā)性腦電圖異常的共同發(fā)生定義為癲癇-ASD表型。近年來星形膠質(zhì)細(xì)胞Kir通路在癲癇-ASD表型中的作用引起了廣泛重視，研究發(fā)現(xiàn)特發(fā)性癲癇-ASD表型患者KCNJ10和KCNJ2[兩種編碼Kir通路亞基的基因]突變[18]。由KCNJ10基因編碼的星形膠質(zhì)細(xì)胞K+通道Kir4.1的功能障礙是多種神經(jīng)發(fā)育障礙的神經(jīng)元表型基礎(chǔ)，其廣泛的臨床表現(xiàn)如智力障礙、ASD和癲癇等[19]，星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙可能導(dǎo)致突觸傳遞和放電異常，應(yīng)被視為癲癇-ASD共患病的一種潛在藥理靶點(diǎn)[20]。最近Lin等[21]發(fā)現(xiàn)，Kv4.2 K+通道異常與癲癇-ASD共患病相關(guān)。對(duì)興奮性突觸輸入，Kv4.2的封閉狀態(tài)失活動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性和動(dòng)作電位反向傳導(dǎo)，控制Ca2+內(nèi)流入樹突和調(diào)節(jié)穗時(shí)序依賴可塑性，該通路應(yīng)在癲癇-ASD共患病中深入研究。

2.5其他相關(guān)通路 Mazarati等[24]認(rèn)為，癲癇、ASD和抑郁癥與5-羥色胺通路相關(guān)，這與Barker-Haliski等[25]的結(jié)果一致。Neurexins是神經(jīng)元黏附蛋白，與突觸可塑性有關(guān)，Neurexin功能障礙可能與癲癇-ASD共患病相關(guān)。單核苷酸多態(tài)性影響CNTNAP2(編碼神經(jīng)鈣蛋白超家族成員Caspr2)引起皮質(zhì)發(fā)育不良-局灶性癲癇綜合征，其涉及語言和社交技能退化以及ASD[15]。Reelin是一種細(xì)胞外糖蛋白，與Reelin受體，極低密度脂蛋白受體和載脂蛋白E受體2共同調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移。Reelin突變與癲癇、ASD、雙相障礙等有關(guān)，但其與ASD-癲癇共患病的關(guān)系有待進(jìn)一步研究[11]。

3 遺傳因素

3.1相關(guān)基因異常 癲癇-ASD共患病涉及多種早期大腦發(fā)育的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制、突觸可塑性、神經(jīng)傳遞和功能連接性異常。癲癇-ASD共患病相關(guān)的可能的基因，大多數(shù)涉及突觸形成/重塑/維持(NRX1，CNTN4，DCLK2，CNTNAP2，TRIM32，ASTN2，CTNTN5，SYN1)，神經(jīng)傳遞(SYNGAP1，GABRG1，CHRNA7)或DNA甲基化/染色質(zhì)重塑(MBD5)[26]。

FMR1基因敲除小鼠γ氨基丁酸受體亞基下調(diào)，皮質(zhì)中間神經(jīng)元減少和功能受損，癲癇易感性增加[15]。SHANK3突變的患者具有智力障礙、ASD和不同程度癲癇，非典型失神發(fā)作最常見[27]。SYNGAP1(突觸Ras GTPase激活蛋白)調(diào)節(jié)突觸可塑性和神經(jīng)元?jiǎng)討B(tài)平衡[28]，SYNGAP1突變會(huì)破壞突觸內(nèi)穩(wěn)態(tài)并導(dǎo)致E/I失衡[29-30]。CNTNAP2突變會(huì)導(dǎo)致皮質(zhì)發(fā)育不良、局灶性癲癇，CNTNAP2突變患者在兒童早期出現(xiàn)難治性局灶性癲癇發(fā)作，此后常伴認(rèn)知障礙和ASD[31]。PRICKLE1參與突觸發(fā)生、突觸小泡形成和神經(jīng)遞質(zhì)釋放調(diào)節(jié)，PRICKLE1突變會(huì)導(dǎo)致E/I失衡[32-33]。

3.2相關(guān)遺傳病 一些遺傳病與癲癇-ASD共患病相關(guān)，如結(jié)節(jié)性硬化癥、脆性X染色體綜合征等，其各自的基因突變可能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)生障礙、成神經(jīng)細(xì)胞和神經(jīng)元成熟的各種異常[34]。結(jié)節(jié)性硬化癥是ASD的第二大原因，也是癲癇最常見的原因之一。結(jié)節(jié)性硬化癥基因1/結(jié)節(jié)性硬化癥基因2的基因功能喪失、離子型谷氨酸受體的發(fā)育調(diào)節(jié)異常和mTOR過度活化可能導(dǎo)致行為缺陷及突觸可塑性受損[26]。脆性X染色體綜合征占所有ASD病例的2%～6%，癲癇發(fā)作也是脆性X染色體綜合征的常見癥狀。興奮性代謝型谷氨酸受體和抑制性γ氨基丁酸受體途徑失調(diào)可能是的主要相關(guān)機(jī)制[35]。

4 代謝因素

ASD患者與癲癇相關(guān)的代謝紊亂包括能量紊亂(如線粒體、細(xì)胞鈣調(diào)節(jié)、免疫細(xì)胞功能異常)，膽固醇代謝紊亂，維生素代謝紊亂(包括葉酸、吡哆醇、生物素和肉毒堿代謝紊亂)，γ氨基丁酸代謝紊亂，嘌呤、嘧啶代謝紊亂(包括經(jīng)典的先天遺傳代謝疾病，如腺苷酸琥珀酸裂解酶缺乏癥和磷酸核糖焦磷酸合成酶缺乏癥，以及沒有明確遺傳基礎(chǔ)的嘌呤代謝紊亂，如腺嘌呤琥珀酸裂解酶缺乏癥)，氨基酸代謝紊亂(如苯丙氨酸、支鏈氨基酸、色氨酸的代謝紊亂)以及尿素循環(huán)障礙等[36]。

5 臨床表型與相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素

5.1面部情緒識(shí)別和心理理論 面部情緒識(shí)別和心理理論是兩個(gè)主要的社會(huì)認(rèn)知領(lǐng)域，在社會(huì)神經(jīng)科學(xué)研究中受到極大關(guān)注。面部情緒識(shí)別和心理理論異常在ASD中很常見，且與患者社交能力降低有關(guān)，癲癇發(fā)作年齡較早和癲癇持續(xù)時(shí)間較長有關(guān)，也與面部情緒識(shí)別和心理理論較差有關(guān)，這提示ASD與癲癇可能存在共享機(jī)制，另外，臨床醫(yī)師應(yīng)該重視癲癇患者、ASD患者、癲癇-ASD共患病患者的心理狀況的評(píng)估及護(hù)理，因?yàn)樵擃惢颊呖赡芫哂袊?yán)重的社會(huì)心理后遺癥[15]。

5.2感覺調(diào)節(jié)障礙(sensory modulation disorders，SMDs) 癲癇患兒對(duì)感覺刺激的行為反應(yīng)調(diào)節(jié)存在實(shí)質(zhì)問題，通常稱為SMDs，可能是行為共患病的重要來源。SMDs可干擾日常認(rèn)知和行為功能，如學(xué)習(xí)能力和社交等。SMDs在其他神經(jīng)發(fā)育障礙，如ASD和注意缺陷多動(dòng)障礙中也很常見，這兩種疾病常常與癲癇并存。此外，SMDs與神經(jīng)元E/I失衡有關(guān)，這是癲癇發(fā)作的關(guān)鍵特征，故認(rèn)為SMDs是癲癇患兒的常見問題，并可能會(huì)導(dǎo)致行為障礙[37]。

5.3高大身材與大頭畸形 高大身材似乎是ASD易感腦電圖異?；蜻t發(fā)性癲癇表型的“生物標(biāo)志物”，高大身材(沒有大頭畸形)與腦電圖異常(無癲癇發(fā)作)顯著相關(guān)，當(dāng)同時(shí)出現(xiàn)大頭畸形時(shí)，患者易患早發(fā)性癲癇，與癲癇-ASD共患病發(fā)作表型顯著相關(guān)。目前認(rèn)為，生長模式可能作為癲癇-ASD共患病的內(nèi)表型標(biāo)記，癲癇發(fā)作或腦電圖異常與體細(xì)胞生長模式顯著相關(guān)，提示ASD患者過度生長可能涉及身體各個(gè)系統(tǒng)，而不僅限于大腦，且大腦過度生長不是導(dǎo)致ASD患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)因素。然而，ASD中體細(xì)胞生長與癲癇發(fā)作(或腦電圖異常)之間的關(guān)系尚未得到充分研究，值得進(jìn)一步研究[38]。

5.4智力與性別 Mouridsen等[39]研究表明，智商越低，癲癇發(fā)病率越高。且ASD女嬰中癲癇發(fā)病率高于男嬰，在33例ASD女嬰中，10例(30.3%)診斷為癲癇；對(duì)于85例患有ASD的男嬰，19例(22.4%)診斷為癲癇。Amiet等[40]也認(rèn)為女性與智力障礙是共病的兩個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。

6 診 斷

癲癇-ASD共患病尚沒有較好的診斷方法，確診率仍很低。癲癇診斷通常先于ASD診斷[41-42]，最初診斷為癲癇的個(gè)體與最初診斷為ASD的個(gè)體相比，智力障礙較輕，癲癇發(fā)作年齡較小，ASD診斷年齡較大。這提示癲癇-ASD共患病的表現(xiàn)可能不一致，取決于哪種疾病先發(fā)生[42]。需要注意的是，患者可能已有ASD癥狀表現(xiàn)，但在3～5歲時(shí)才正式診斷為ASD。同樣，癲癇癥狀也可能在早期出現(xiàn)，但未被發(fā)現(xiàn)，這應(yīng)引起足夠重視[43]。臨床醫(yī)師應(yīng)關(guān)注癲癇-ASD共患病的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素，注意在高危人群中早期監(jiān)測腦電圖，留意患者的ASD癥狀，必要時(shí)通過基因檢測評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)。

7 治 療

7.1生酮飲食 生酮飲食糖類含量非常低，脂肪含量高，蛋白質(zhì)含量適中且充足。生酮飲食是顯著有效的非藥物癲癇療法，且生酮飲食治療ASD核心癥狀的有效性可能優(yōu)于藥物治療。用生酮飲食喂養(yǎng)共患ASD和癲癇的小鼠，測試其對(duì)小鼠行為效應(yīng)的影響，結(jié)果顯示，生酮飲食改善多種社交性措施，減少雌性小鼠的重復(fù)行為，但對(duì)雄性小鼠影響有限。因此，生酮飲食可以顯著緩解ASD核心癥狀，為治療提供了新方向[44]。Stafstrom和Rho[45]總結(jié)認(rèn)為，生酮飲食在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中誘發(fā)能量代謝變化,可能與線粒體有關(guān)。生酮飲食也可能通過修改神經(jīng)回路和細(xì)胞特性來影響神經(jīng)元的可塑性，使功能正常化[45-46]，具體機(jī)制有待深入研究。

7.2迷走神經(jīng)治療 ASD患者的癲癇樣異?？赡芗又卣J(rèn)知(如注意力和語言)障礙，因此通過干預(yù)減少癲癇發(fā)作和(或)癲癇樣活動(dòng)有望改善認(rèn)知。對(duì)于這類患者，社交技能訓(xùn)練和控制癲癇發(fā)作至關(guān)重要[47]。文獻(xiàn)報(bào)道，經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激可以控制癲癇發(fā)作和改善行為癥狀雙向治療癲癇-ASD共患病，且ASD的改善效果可能不依賴癲癇最終控制情況，但經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激的療效因人而異。迷走神經(jīng)包含支配大多數(shù)身體器官的傳入和傳出纖維，影響多種腦結(jié)構(gòu)，如眶額葉皮質(zhì)、海馬和杏仁核等，這些區(qū)域涉及社交和情緒處理，特別是潛在的ASD[48]。另外，經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激可以激活與ASD相關(guān)的大腦區(qū)域，通過觸發(fā)神經(jīng)免疫調(diào)節(jié)來治療ASD的核心癥狀及ASD共患癲癇和抑郁癥。作為一種非侵入性、低成本和便捷的方法，經(jīng)皮迷走神經(jīng)刺激是ASD及其共患病的一種有前景的治療選擇[49]。

7.3藥物治療 10%～30%年輕患者的癲癇發(fā)作可能與共患ASD有關(guān)，故抗癲癇藥物常作為心境穩(wěn)定劑用于癲癇-ASD共患病患者。丙戊酸鈉可減少ASD患者的重復(fù)行為和易怒，但需要大規(guī)模對(duì)照研究證實(shí)。拉莫三嗪可作為認(rèn)知增強(qiáng)劑，但目前尚無足夠證據(jù)支持，其對(duì)認(rèn)知和情緒穩(wěn)定的潛在作用有待進(jìn)一步評(píng)估。奧卡西平、左乙拉西坦在ASD患者中應(yīng)慎用[50]。Subramanian等[4]提出催產(chǎn)素作為新的潛在抗癲癇藥，認(rèn)為突觸外γ氨基丁酸信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可能是治療ASD的新靶點(diǎn)。

7.4手術(shù)治療 癲癇-ASD共患病患者行癲癇手術(shù)治療可能改善癲癇發(fā)作，但癲癇-ASD共患病患者癲癇術(shù)后情況尚有爭議，有結(jié)果顯示患者術(shù)后癲癇控制良好及ASD癥狀也有相關(guān)改善，但也有報(bào)道患者術(shù)后仍有癲癇發(fā)作[51]，且癲癇-ASD共患病患者有時(shí)需要反復(fù)進(jìn)行姑息治療及術(shù)后繼續(xù)使用抗癲癇藥物，由此提示ASD患者癲癇發(fā)作的病因極其復(fù)雜，然而，目前關(guān)于ASD的病因?qū)W及ASD患者癲癇發(fā)作機(jī)制仍然有待于進(jìn)一步探索，隨著研究的深入應(yīng)更新ASD患者癲癇的治療方案，重新評(píng)估手術(shù)治療ASD患者癲癇可行性及預(yù)后[52]。

8 結(jié) 語

目前,對(duì)癲癇和ASD之間共同的神經(jīng)生物學(xué)和遺傳機(jī)制的理解大部分依賴于兩種疾病之間的相似性，應(yīng)用已有的癲癇及ASD相關(guān)知識(shí)分析和推測癲癇-ASD共患病的相關(guān)機(jī)制及治療方案等，對(duì)于探索共享機(jī)制有所限制。因癲癇或ASD的機(jī)制與癲癇-ASD共患病的機(jī)制的重合度與相似度是未知的，故由此得出的相關(guān)結(jié)論都有待于進(jìn)一步證實(shí)與研究。研究癲癇-ASD共患病人群，然后確定與僅患ASD和僅患癲癇的人群的相似和不同，以闡明兩者的共同表達(dá)的核心的神經(jīng)生物學(xué)和遺傳機(jī)制的方法則更為嚴(yán)謹(jǐn)[15]。鑒于目前的研究現(xiàn)狀，迫切需要深入探索兩者共病的機(jī)制及相關(guān)有效的治療方法，臨床醫(yī)師應(yīng)及時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的初期癥狀，特別是患者的早期心理狀況評(píng)估極其重要，早期識(shí)別、診斷與治療將極大改善患者的預(yù)后。