非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的診療進展

熊曉慧，黃漢偉

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣東 湛江 524000； 2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬中山醫(yī)院 中山市陳星海醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 中山 528415)

近年來，甲狀腺疾病患病率不斷上升，其中非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的患病率最高[1]。非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫是多種因素導(dǎo)致的甲狀腺激素分泌受損。隨著年齡的增長，由于甲狀腺細(xì)胞之間的天然異質(zhì)性，其生長能力、敏感性和對各種刺激因子反應(yīng)不同而出現(xiàn)結(jié)節(jié)性增生，導(dǎo)致單個或多個結(jié)節(jié)性甲狀腺腫。結(jié)節(jié)的大小和位置決定其臨床癥狀的輕重，尤其是結(jié)節(jié)直徑超過3 cm和靠近氣管的位置[1]。5%～10%的增生表現(xiàn)為去分化突變，最終形成惡性結(jié)節(jié)，以乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)最多見，一般預(yù)后較好，但部分髓樣癌、未分化癌具有侵襲性，致死率高[2]?，F(xiàn)就非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的診斷及治療進展予以綜述。

1 非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的診斷

大多數(shù)非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者無癥狀，少部分可出現(xiàn)喉部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、聲音嘶啞、疼痛(由結(jié)節(jié)急劇增大引起的疼痛，如結(jié)節(jié)內(nèi)出血)[3]。甲狀腺的體檢應(yīng)包括甲狀腺腫塊和頸部淋巴結(jié)的觸診，當(dāng)發(fā)現(xiàn)甲狀腺內(nèi)存在質(zhì)地較硬、位置固定或迅速增長的結(jié)節(jié)時需要立即臨床評估。對所有甲狀腺結(jié)節(jié)患者進行初步評估時，應(yīng)檢測甲狀腺激素水平，區(qū)分毒性與非毒性甲狀腺結(jié)節(jié)，并進行放射性核素掃描檢查，評估甲狀腺內(nèi)結(jié)節(jié)的功能，最后確定結(jié)節(jié)良惡性指導(dǎo)下一步治療[4]。

1.1放射性核素甲狀腺顯像 臨床上利用甲狀腺細(xì)胞對碘的攝取功能，將放射性示蹤劑通過注射或口服引入體內(nèi)，使患者成為發(fā)射源，進行甲狀腺閃爍掃描檢測，從而捕獲這些發(fā)射并將其轉(zhuǎn)換成光子、數(shù)字、分子信息，顯示活性甲狀腺組織的分布。由于放射性核素在甲狀腺細(xì)胞中的聚集不同，從而提供功能圖像是唯一可以評估甲狀腺區(qū)域功能的技術(shù)[5]。根據(jù)放射性核素攝取的不同，結(jié)節(jié)可分為功能亢進(“熱”結(jié)節(jié))、無功能(“冷”結(jié)節(jié))、功能低下(“涼”結(jié)節(jié))，“熱”結(jié)節(jié)幾乎無惡性風(fēng)險，而“冷”結(jié)節(jié)或“涼”結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險為3%～15%，非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫主要為“冷”結(jié)節(jié)或“涼”結(jié)節(jié)，故需與惡性結(jié)節(jié)鑒別[6]。對細(xì)胞學(xué)診斷“濾泡性腫瘤可疑”患者，建議行甲狀腺閃爍掃描，如血清促甲狀腺激素處于正常范圍且未見自主功能性結(jié)節(jié)，應(yīng)考慮手術(shù)。臨床常用示蹤劑有99Tcm、131I和123I，99Tcm的優(yōu)點是可用性高、γ光子能量低、半衰期相對較短(約6 h)，可在較短采集時間內(nèi)顯示更精確的圖像，并且吸收劑量遠低于診斷性131I的活性。與99Tcm相比，甲狀腺組織中131I和123I的集聚具有更高的特異性和持久性，便于仔細(xì)評估甲狀腺組織的碘動力學(xué)，提供更清晰的甲狀腺組織與周圍組織界限，而99Tcm作為示蹤劑可能會出現(xiàn)3%～8%假陽性攝取，但131I和123I可用性低、成本高，并不是所有醫(yī)療機構(gòu)均可使用[7]。

1.2多普勒超聲檢查 常規(guī)甲狀腺超聲檢查(結(jié)合彩色多普勒血管分析)對非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的篩查、診斷、良惡性鑒別、治療后監(jiān)測發(fā)揮重要的作用，具有操作簡便、分辨率高、經(jīng)濟實惠、無創(chuàng)及無電離輻射等優(yōu)勢[8]。超聲評估可提供的有價值信息，如結(jié)節(jié)位置、大小(長度、寬度、深度3個徑線)、形態(tài)(是否縱橫比>1)，內(nèi)部結(jié)構(gòu)(回聲及包膜情況，實性、囊實性、囊性或海綿狀)、邊緣、鈣化類型以及血流情況。若結(jié)節(jié)具有微小鈣化、形態(tài)不規(guī)則、呈低回聲、縱橫比>1、血流信號豐富等特征高度提示甲狀腺癌[9]。這些特征特異性較高，但敏感性較低，單個可疑特征并不能區(qū)分結(jié)節(jié)的良惡性，同時具備至少2個以上特征才高度提示惡性結(jié)節(jié)，值得注意的是，結(jié)節(jié)數(shù)量和大小并不能作為判斷結(jié)節(jié)性質(zhì)的依據(jù)。超聲甲狀腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(thyroid imaging reporting and data system，TI-RADS)逐漸被接受并廣泛采用。2016年美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會指南將TI-RADS分為TI-RADS1(陰性，無惡性可能)、TI-RADS2(良性病變，無惡性可能)、TI-RADS3(無可疑超聲表現(xiàn)，惡性率1.7%)、TI-RADS4[可分為TI-RADS4a(1個可疑超聲表現(xiàn)，惡性率3.3%)、TI-RADS4b(2個可疑超聲表現(xiàn)，惡性率44.4%)、TI-RADS4c(3或4個可疑超聲表現(xiàn)，惡性率72.4%)]、TI-RADS5 (5個可疑超聲表現(xiàn)，惡性率87.5%以上)和TI-RADS6(病理學(xué)檢查確定為惡性)6類，指南建議對TI-RADS3以上分類行細(xì)胞病理學(xué)診斷[10-11]。超聲檢查還可測量甲狀腺體積，特別是經(jīng)左旋甲狀腺素、放射性碘、微創(chuàng)消融治療后。但超聲無法評估部分遷移至上縱隔的結(jié)節(jié)，且超聲檢查的準(zhǔn)確性有賴于超聲醫(yī)師的診斷能力，因此會存在診斷偏差。

1.3細(xì)胞病理學(xué)診斷 甲狀腺細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)診斷(fine needle aspiration cytodiagnosis，F(xiàn)NAC)是非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)前診斷最可靠的依據(jù)，由穿刺針獲取病變組織進行細(xì)胞病理學(xué)分析，達到區(qū)分良、惡性結(jié)節(jié)的目的，靈敏度為65%～98%，特異度可達72%～99%，超聲引導(dǎo)下甲狀腺FNAC較單純觸診引導(dǎo)FNAC更準(zhǔn)確，可避免50%的患者進行不必要的手術(shù)治療[12]。指南推薦FNAC用于以下情況：①高風(fēng)險甲狀腺病變≥10 mm；②中等風(fēng)險甲狀腺病變>20 mm；③甲狀腺病變>20 mm，超聲顯示風(fēng)險較低，體積增大或伴有風(fēng)險病史，甲狀腺手術(shù)或微創(chuàng)消融治療前；④包膜下或氣管旁病變；⑤可疑淋巴結(jié)或甲狀腺組織擴散；⑥甲狀腺癌個人或家族史陽性；⑦共存的可疑臨床表現(xiàn)(例如發(fā)音困難)[10]。此外，指南明確指出：對直徑>5 mm且無可疑超聲標(biāo)志的結(jié)節(jié)進行監(jiān)測時應(yīng)避免FNAC。根據(jù)甲狀腺細(xì)胞病理學(xué)Bethesda報告推薦的診斷類別：①標(biāo)本無法診斷或不滿意，惡性風(fēng)險1%～4%；②良性病變，惡性風(fēng)險 0%～3%；③異型性或意義不明的濾泡性病變，惡性風(fēng)險5%～15%；④濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤，惡性風(fēng)險15%～30%；⑤可疑惡性腫瘤，惡性風(fēng)險 60%～75%；⑥惡性腫瘤，惡性風(fēng)險 97%～99%[10]。當(dāng)甲狀腺FNAC標(biāo)本無法診斷或不滿意時，超過50%的病例可在重復(fù)檢查時得到滿意結(jié)果[13]。臨床上已經(jīng)確診的良性或惡性結(jié)節(jié)有明確的治療方法，但有20%～30%細(xì)胞學(xué)診斷是“不確定”或“可疑”的濾泡性病變，目前無明確細(xì)胞生物學(xué)或遺傳標(biāo)志物等輔助診斷，應(yīng)結(jié)合免疫組織化學(xué)、分子標(biāo)志物、細(xì)胞學(xué)亞型、超聲彈性成像等檢查進一步明確診斷[14]。當(dāng)甲狀腺核素顯像診斷為“冷”或“涼”結(jié)節(jié)時，Baloch等[15]推薦手術(shù)切除。由于存在操作及取材范圍不同等因素的差異，F(xiàn)NAC陰性也不能完全排除惡性的診斷。

1.4分子檢測 臨床上非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的甲狀腺癌發(fā)病率為5%～10%，兩者治療截然不同，因此鑒別良惡性至關(guān)重要[16]。近年來，關(guān)于甲狀腺癌分子發(fā)病機制的研究取得了顯著成果，甲狀腺FNAC的分子檢測已成為美國診斷不確定甲狀腺結(jié)節(jié)的方法。最常見的導(dǎo)致甲狀腺癌發(fā)展的遺傳變化為基因突變、易位和擴增，基因甲基化的擾亂和微RNA的失調(diào)。PTC中最常見的基因突變是V-Raf鼠類肉瘤濾過性病毒致癌基因同源體 B1(V-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)突變，占35%～70%，95%的BRAF突變是1 799位的胸腺嘧啶與腺嘌呤的置換，導(dǎo)致在殘基600(V600E)處谷氨酸取代纈氨酸，導(dǎo)致BRAF激酶的組成性激活，從而誘導(dǎo)絲裂原激活蛋白激酶信號通路活化，發(fā)生甲狀腺腫瘤[17]。近年來，相關(guān)研究報道BRAF基因突變與甲狀腺疾病的不良預(yù)后相關(guān)，如甲狀腺外軟組織浸潤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、疾病侵襲性、腫瘤復(fù)發(fā)、放射性碘親和力喪失等，故應(yīng)對BRAF陽性的PTC患者實施更廣泛的手術(shù)，術(shù)后要求更高劑量的放射性碘治療、更低的促甲狀腺激素抑制水平，以及更密切的隨訪[18]。轉(zhuǎn)導(dǎo)重排基因(rearranged during transfection，RET)是一種原癌基因，可編碼一種膜結(jié)合受體酪氨酸激酶并在甲狀腺濾泡旁細(xì)胞中高表達[18]。RET/PTC重排并非PTC的特定標(biāo)記，它取決于組織學(xué)亞型、年齡、地理因素、輻射暴露和檢測方法。有研究表明，良性甲狀腺結(jié)節(jié)的RET重排可能與結(jié)節(jié)的較高生長率有關(guān)，故RET/PTC陽性的良性結(jié)節(jié)必須進行仔細(xì)隨訪[19]。RET/PTC1和RET/PTC3是RET/PTC最常見的同種型，前者在PTC的典型類型中占主導(dǎo)地位，后者在輻射誘導(dǎo)的PTC(如切爾諾貝利事件)中占主導(dǎo)地位，且具有更強的侵襲性[20]。研究證實，聯(lián)合檢測BRAF和RET/PTC，可提高分子檢測的靈敏度(從42.3%～69.0%增加到56.4%～78.0%)[21]?？傊?，分子檢測的應(yīng)用減少了不必要手術(shù)或二次手術(shù)的發(fā)生，是對甲狀腺FNAC中“不確定”或“可疑”濾泡性病變的有利補充[22]。

2 治療選擇

非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫診斷成立后應(yīng)考慮以下幾點：①如有甲狀腺功能障礙，應(yīng)予以糾正；②檢查甲狀腺腫是否正在生長或引起阻塞癥狀；③如果一個或多個結(jié)節(jié)可疑，應(yīng)排除惡性腫瘤；④確定甲狀腺腫是否需要治療。管理方法主要包括：①良性無癥狀隨訪即可；②惡性或胸骨后異位手術(shù)切除；③良性有癥狀可手術(shù)或微創(chuàng)治療；④不能診斷或綜合評估后仍無法確診，可選擇隨訪或手術(shù)治療。

2.1手術(shù)治療 非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的主要手術(shù)方式包括甲狀腺葉切除術(shù)(主葉)和全甲狀腺切除術(shù)，其中全甲狀腺切除術(shù)和次全切除術(shù)的并發(fā)癥發(fā)生率相似(如甲狀旁腺功能減退和聲帶麻痹發(fā)生率分別為20%～30%、5%～11%)，由于接受次全切除術(shù)的患者通常在10年內(nèi)會再次復(fù)發(fā)，且并發(fā)癥的風(fēng)險可隨再次手術(shù)而升高，特別是年輕患者應(yīng)首選甲狀腺全切除術(shù)，但最佳手術(shù)方法仍有爭議[23-24]。一項對50 445例行甲狀腺全切術(shù)或次全切除術(shù)患者進行術(shù)后隨訪的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退發(fā)生率為10.9%～48.8%，故認(rèn)為甲狀腺全切除術(shù)后應(yīng)終身激素替代治療，而甲狀腺部分切除術(shù)應(yīng)出現(xiàn)甲狀腺功能減退后才治療[25]。手術(shù)損傷甲狀旁腺，即使是暫時性甲狀旁腺功能減退也可能出現(xiàn)潛在致命并發(fā)癥，故甲狀腺手術(shù)必須由專業(yè)甲狀腺外科醫(yī)師權(quán)衡利弊后實施。

隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的治療逐漸向微創(chuàng)發(fā)展。微創(chuàng)治療方法主要有經(jīng)皮激光消融術(shù)、高強度聚焦超聲消融、射頻消融和微波消融(microwave ablation，MWA)[26-29]。微創(chuàng)手術(shù)優(yōu)勢是無醫(yī)源性甲狀腺功能減退癥，頸部美觀，成本較低，不良事件少。MWA是近年來備受關(guān)注的局部熱消融技術(shù)，隨著該技術(shù)在肝臟、腎臟、腎上腺、肺臟等良惡性腫瘤中的應(yīng)用，為非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的治療帶來了新的希望。

2.2MWA治療 MWA由微波發(fā)生器、柔性低損耗同軸電纜和冷卻軸天線組成，發(fā)電機可在2 450 MHz以脈沖或連續(xù)能量的形式產(chǎn)生1～100 W功率，內(nèi)冷針天線(16 G)的直徑為1.6 mm或1.9 mm，長度為3～5 mm，并涂覆聚四氟乙烯以防止組織粘連[30]。術(shù)前注射“液體隔離帶”保護甲狀腺周圍組織，在超聲引導(dǎo)下直接將MWA電極穿刺到甲狀腺結(jié)節(jié)組織內(nèi)，微波儀以微波針作為輻射天線電極開始發(fā)射電磁波并形成微波能量，使結(jié)節(jié)內(nèi)組織中的水分子發(fā)生振動、旋轉(zhuǎn)產(chǎn)生熱量，導(dǎo)致目標(biāo)組織的熱凝聚，在幾秒內(nèi)溫度迅速升至60 ℃，細(xì)胞因高熱脫水瞬間產(chǎn)生不可逆的熱凝固壞死，壞死的結(jié)節(jié)組織被逐漸吸收。該治療手段的特點為局部治療，有獨立的冷循環(huán)系統(tǒng)，通過控制針桿發(fā)熱宏觀把控溫度，防止消融區(qū)域溫度過高，從而控制靶組織的碳化作用和保證周圍正常組織的安全。MWA的特征是：①不受電流傳導(dǎo)和組織碳化影響，產(chǎn)生能量更強、消融時間更快、消融區(qū)域更大；②固定功率，增加消融功率與消融效果呈正相關(guān)，但達到一定程度時亦會出現(xiàn)平臺期；③微波穿透深度的局限性和碳化帶的出現(xiàn)是造成微波功率與時間及微波凝固范圍非同比增長的主要原因[30]。故不能靠隨意增加微波輻射功率及延長輻射時間來達到增加MWA范圍的目的，對于體積較大的結(jié)節(jié)應(yīng)分期、多針治療。與MWA手術(shù)相關(guān)的主要并發(fā)癥包括喉返神經(jīng)麻痹和霍納綜合征，部分患者出現(xiàn)短暫的聲音改變可在24 h內(nèi)恢復(fù)，疼痛是手術(shù)過程中最常見的癥狀，有時會放射到耳朵、肩膀、下頜和上胸部，可在治療暫?；蛭⒉üβ式档蜁r緩解，治療后不需要鎮(zhèn)痛藥[31]。

MWA治療非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫術(shù)后1、3、6、12個月應(yīng)常規(guī)進行超聲檢查和臨床癥狀評估。一項大型系列研究結(jié)果表明，在6個月的隨訪中，MWA的平均結(jié)節(jié)體積縮小率為65%(58%主要為實性結(jié)節(jié)，83%為混合結(jié)節(jié)，88%為主要囊性結(jié)節(jié))，其中30.7%的結(jié)節(jié)消失[32]。Liu等[33]對435例甲狀腺結(jié)節(jié)患者的474個良性甲狀腺結(jié)節(jié)(主要為非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫)進行超聲引導(dǎo)下MWA，在治療前和治療后第1、3、6、12個月以及隨后每6個月測量結(jié)節(jié)體積和檢測甲狀腺功能的研究顯示，所有甲狀腺結(jié)節(jié)的體積均明顯縮小，治療前平均體積為(13.07±0.95) mL，隨訪12個月時平均體積為(1.14±0.26) mL，平均體積縮小率為90%，最終體積縮小率為94%，治療后未觀察到嚴(yán)重并發(fā)癥。消融術(shù)后24 h內(nèi)甲狀腺球蛋白水平顯著升高，但通常3個月后逐漸降至正常，后期隨訪中甲狀腺激素基本不會受到影響?？傊?，超聲引導(dǎo)下MWA可顯著縮小結(jié)節(jié)體積，改善患者臨床癥狀，減少并發(fā)癥發(fā)生，滿足患者審美需求，并對患者的生理和心理影響較小，可作為安全有效的手術(shù)替代方法。

3 小 結(jié)

甲狀腺是人體重要的內(nèi)分泌器官，甲狀腺激素的分泌容易受到內(nèi)外環(huán)境的影響，隨著時間的延長出現(xiàn)各種甲狀腺疾病。非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫在體檢或偶然各種成像過程中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)。任何甲狀腺內(nèi)孤立或多個結(jié)節(jié)的生長都要足夠重視，即使是完全良性的結(jié)節(jié)也可能迅速生長出現(xiàn)壓迫不適，特別當(dāng)甲狀腺顯像為非“熱”結(jié)節(jié)時，鑒別其良惡性顯得尤為重要，這關(guān)系到后續(xù)隨訪或治療的選擇。目前，甲狀腺FNAC仍是診斷甲狀腺內(nèi)結(jié)節(jié)分化的最佳方法，但對于甲狀腺FNAC為濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤時仍無法產(chǎn)生確鑿的診斷。分子生物學(xué)的進步使通過甲狀腺FNAC獲得外周血、術(shù)后甲狀腺組織材料和細(xì)胞學(xué)標(biāo)本中的基因突變和甲基化成為可能，故將分子生物學(xué)技術(shù)引入非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫的術(shù)前診斷是一種有價值的方法。從分子研究中獲得的知識可能有助于確定非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫患者的隨訪頻率并篩選出可能發(fā)展為甲狀腺癌的患者，做到早期預(yù)防和治療。臨床上，MWA治療良性癥狀性非毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫效果確切，但仍缺乏大樣本臨床試驗及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有待更多前瞻性隨機性研究支持。