糖皮質(zhì)激素治療重癥急性胰腺炎的研究進(jìn)展

潘 靜，徐晨陽(yáng)，宋嗣恩，梁運(yùn)軒，蘇建偉，何守搞，覃月秋※

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院研究生院，廣西 百色 533000； 2.右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 百色 533000)

重癥急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是臨床常見(jiàn)的危重急癥，具有起病急、病情發(fā)展快、并發(fā)癥多、病死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，近年來(lái)其發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。隨著對(duì)SAP研究的不斷深入，目前學(xué)者認(rèn)為炎性介質(zhì)學(xué)說(shuō)在SAP的發(fā)病機(jī)制中占主導(dǎo)地位，而全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)在SAP的發(fā)病機(jī)制中起重要作用[1]。SAP因多種炎性介質(zhì)釋放失控，觸發(fā)瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)SIRS，并最終引起機(jī)體免疫功能低下，進(jìn)而導(dǎo)致繼發(fā)感染、膿毒癥及全身多臟器功能損害，加重病情，這是導(dǎo)致SAP患者死亡的重要原因[2]。因此，若能在SAP早期有效控制SIRS的發(fā)生、發(fā)展，則有可能緩解病情，改善預(yù)后。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoids，GC)是由腎上腺皮質(zhì)分泌的一類甾體激素，在機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)中起重要調(diào)節(jié)作用。在危急或危重情況下，GC的使用最為廣泛且有效。研究表明，GC具有顯著的抗炎作用，其能有效抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)[3-4]。早在20世紀(jì)50年代就有學(xué)者應(yīng)用GC治療SAP成功的報(bào)道，同時(shí)也有因使用不恰當(dāng)而產(chǎn)生多種不良反應(yīng)的研究，且用藥劑量、時(shí)機(jī)尚未明確，因此GC對(duì)SAP的治療仍存在爭(zhēng)議?，F(xiàn)就GC治療SAP的研究進(jìn)展予以綜述。

1 GC的分類

GC類藥物具有相似的基本結(jié)構(gòu)，即由21個(gè)碳原子組成的甾核，其分子結(jié)構(gòu)的微小改變使藥物的活性、藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)特征各不相同。按作用效應(yīng)分類，既有糖皮質(zhì)激素效應(yīng)，又有鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)的有氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍，而地塞米松及倍他米松只具有糖皮質(zhì)激素效應(yīng)。按作用時(shí)間，GC可分為短效、中效和長(zhǎng)效。其中，短效藥物(氫化可的松和可的松)作用時(shí)間多為8～12 h；中效藥物(潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍)作用時(shí)間多為12～36 h；長(zhǎng)效藥物(地塞米松、倍他米松)作用時(shí)間多為36～54 h[5]。按來(lái)源，GC分為內(nèi)源性和人工合成兩大類。內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素在體內(nèi)由膽固醇腎上腺皮質(zhì)細(xì)胞合成并分泌，主要為皮質(zhì)醇，也稱“氫化可的松”，部分轉(zhuǎn)化為皮質(zhì)素，也稱“可的松”，屬于腎上腺皮質(zhì)激素。目前，臨床使用的主要為人工合成糖皮質(zhì)激素，包括甲潑尼龍、潑尼松、潑尼松龍、倍他米松、地塞米松等[2]。

2 GC治療SAP的機(jī)制

GC具有抗炎、抗過(guò)敏、抗休克和免疫抑制等多種藥理作用，其參與調(diào)節(jié)細(xì)胞及炎性因子的產(chǎn)生過(guò)程，故在機(jī)體炎癥的發(fā)生、發(fā)展中受到廣泛重視[6]。研究表明，GC通過(guò)抑制炎性介質(zhì)合成及釋放、改善微循環(huán)、防治彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)、清除氧自由基、減輕內(nèi)毒素反應(yīng)控制SIRS的發(fā)生、發(fā)展，從而改善SAP的預(yù)后[7-8]。

2.1抑制炎性介質(zhì)合成、釋放 在SAP的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中，核因子κB(nuclear factor-kappa B，NF-κB)高效活化，NF-κB異常激活時(shí)，可觸發(fā)炎性介質(zhì)的“瀑布樣級(jí)聯(lián)反應(yīng)”。因此，NF-κB對(duì)SAP的發(fā)生及相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄起重要作用，可調(diào)控多種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)基因的表達(dá)，如腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)6、IL-1、IL-8的基因轉(zhuǎn)錄，這些促炎細(xì)胞因子水平隨著NF-κB的活化均明顯升高。其中，TNF-α是炎癥反應(yīng)激活引起級(jí)聯(lián)反應(yīng)的初始因子，由單核/巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可激活I(lǐng)L-1、IL-6、IL-8等細(xì)胞因子表達(dá)[9]；IL-1傳遞信息、激活及調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的增殖與分化[10]；IL-6是單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的重要炎性介質(zhì)之一，介導(dǎo)急性期反應(yīng)，可催化和放大炎癥反應(yīng)和毒性作用；IL-8由單核細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌生成，參與中性粒細(xì)胞趨化、激活和脫顆粒[11]。而GC可以增加選擇性蛋白酶抑制劑的活動(dòng)并間接抑制膜磷脂酶A2(phospholipase A2，PLA2)合成，同時(shí)顯著減少IL-6、IL-8及TNF-α的合成[12-13]。此外，GC通過(guò)與其受體結(jié)合，經(jīng)過(guò)經(jīng)典途徑直接抑制炎性介質(zhì)基因或激活抗炎介質(zhì)基因，并通過(guò)間接調(diào)控抑制NF-κB的活性，減少炎性介質(zhì)的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，抑制中性粒細(xì)胞黏附、游走、趨化，抑制溶酶體酶和炎性介質(zhì)的釋放[14]，從而抑制炎性細(xì)胞的激活及炎性介質(zhì)的合成和釋放，有效抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，保護(hù)胰腺腺泡細(xì)胞，減輕胰腺損害的程度[12，14]。

2.2改善微循環(huán)和防治DIC 在SAP早期，大量炎性介質(zhì)被激活釋放入血液循環(huán)，在各種細(xì)胞因子及炎性介質(zhì)的作用下，血小板活化因子釋放增多，血小板聚集，血液高凝，這些易促進(jìn)血栓形成。當(dāng)病情進(jìn)一步發(fā)展時(shí)，大量體液外滲至組織間隙，造成患者血容量下降，血流瘀滯，這進(jìn)一步加重了血流動(dòng)力學(xué)異常，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的微循環(huán)障礙[15]。此外，急性胰腺炎時(shí)PLA2刺激誘導(dǎo)花生四烯酸代謝紊亂，花生四烯酸在各種合成酶及環(huán)加氧酶的參與、作用下生成大量血栓烷A2，促進(jìn)微小血栓的形成[16]。當(dāng)進(jìn)一步發(fā)展為SAP時(shí)，機(jī)體會(huì)產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子和血管活性物質(zhì)，同時(shí)白細(xì)胞附著，毛細(xì)血管通透性增加，這些反應(yīng)可直接或間接地引起局部血流量和血流速度下降，從而導(dǎo)致微循環(huán)障礙及促使DIC的發(fā)生[5]。而GC能改善SAP時(shí)胰腺的血流狀態(tài)，改善微循環(huán)，從而穩(wěn)定細(xì)胞膜，降低腺泡損傷的嚴(yán)重程度[11]；同時(shí)，GC可以誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生脂皮素，脂皮素可抑制PLA2的活性，減少花生四烯酸的合成，最終使血栓烷A2生成減少；此外，GC還可以提高兒茶酚胺類受體對(duì)兒茶酚胺的敏感性，增強(qiáng)兒茶酚胺的作用，防止毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致的白細(xì)胞及血小板聚集，從而防止其黏附血管壁形成微血栓，可見(jiàn)GC在改善微循環(huán)的同時(shí)有效防止了微血栓的形成及DIC的發(fā)生[1,17]。

2.3清除氧自由基和減輕內(nèi)毒素反應(yīng) SAP時(shí)，大量的TNF-α釋放可引起氧自由基、蛋白水解酶等有害物質(zhì)產(chǎn)生，此時(shí)機(jī)體的補(bǔ)體系統(tǒng)被激活，并通過(guò)細(xì)胞毒性作用加重組織損傷[18]。胰腺腺泡細(xì)胞損傷后，產(chǎn)生的炎性介質(zhì)可引起胰腺內(nèi)胰蛋白酶原的激活，并釋放氧自由基損傷細(xì)胞膜和骨架，導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化。而GC作為一種自由基清除劑，可激活超氧化物歧化酶和抑制黃嘌呤氧化酶，減輕胰蛋白酶原激活產(chǎn)生的自由基對(duì)細(xì)胞造成的損害[11]。SAP腸道黏膜受損可引起內(nèi)毒素移位形成腸源性內(nèi)毒素血癥，并可進(jìn)一步刺激中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎性細(xì)胞因子，參與或促進(jìn)早期出現(xiàn)的胰腺無(wú)菌性炎癥所激發(fā)的全身性急性炎癥反應(yīng)[19]；當(dāng)機(jī)體內(nèi)的補(bǔ)體被內(nèi)毒素激活后，其可促進(jìn)血管活性肽及刺激TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等炎性因子產(chǎn)生，進(jìn)一步促進(jìn)SAP的發(fā)生發(fā)展。GC可以減弱機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素刺激的反應(yīng)性，提高耐受性，從而減輕內(nèi)毒素所致的損害[1]。有研究顯示，對(duì)健康志愿者先注入氫化可的松，然后靜脈注射內(nèi)毒素可減輕內(nèi)毒素反應(yīng)，并降低血清IL-6、IL-8、TNF-α水平，從而降低SAP的嚴(yán)重程度及改善預(yù)后[12]。

3 GC治療SAP的基礎(chǔ)及臨床研究

3.1基礎(chǔ)研究 在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，有學(xué)者在SAP大鼠造模成功后即刻經(jīng)陰莖背靜脈注射地塞米松，并觀察使用不同劑量地塞米松對(duì)SAP大鼠的作用。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大劑量(5 mg/kg)地塞米松組的IL-6、一氧化氮、脂質(zhì)過(guò)氧化物等炎癥指標(biāo)較小劑量(0.5 mg/kg)地塞米松組明顯下降，生存率及平均生存時(shí)間均有所改善，說(shuō)明大劑量地塞米松可更好地降低SAP大鼠血中炎性介質(zhì)水平，改善SAP預(yù)后[20]。另有研究在成功制備SAP大鼠模型后，15 min內(nèi)通過(guò)尾靜脈注射地塞米松(5 mg/kg)，于術(shù)后觀察腦組織病理改變，并同時(shí)檢測(cè)NF-κB的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，大劑量地塞米松可通過(guò)抑制SAP大鼠中腦的NF-κB表達(dá)，從而保護(hù)腦組織[21]。但有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，在SAP大鼠模型建立后給予腹腔注射小劑量甲潑尼龍(1.0 mg/kg)能提高模型大鼠的生存率[22]。另有學(xué)者在SAP大鼠造模成功后給予地塞米松(2.0 mg/kg)，結(jié)果顯示此劑量地塞米松除抗炎作用外，還可能通過(guò)上調(diào)B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2相關(guān)X蛋白的表達(dá)而誘導(dǎo)胰腺腺泡細(xì)胞凋亡，從而減少胰腺腺泡細(xì)胞壞死的發(fā)生，改善病情[23]。因此，對(duì)于SAP的治療,把握好GC的劑量至關(guān)重要。

3.2臨床研究

3.2.1GC治療SAP的藥物選擇 目前，臨床治療SAP常用的GC有地塞米松、甲潑尼龍、氫化可的松。其中，地塞米松屬于長(zhǎng)效GC，其作用時(shí)間長(zhǎng)，抗炎、抗過(guò)敏、抗休克的作用強(qiáng)，雖然其作用持續(xù)時(shí)間超過(guò)甲潑尼龍，但對(duì)下丘腦-垂體-腎上腺軸的抑制作用時(shí)間長(zhǎng)，且易帶來(lái)電解質(zhì)紊亂及削弱免疫功能等嚴(yán)重不良反應(yīng)，因此不適用于長(zhǎng)期使用[24]。甲潑尼龍是人工合成的中效GC，其具有易滲透肺組織、幾乎無(wú)腎上腺鹽皮質(zhì)激素活性、無(wú)氟化作用、肌肉對(duì)該藥降解作用小、對(duì)腎上腺垂體抑制作用小、生物半衰期短的特點(diǎn)，常用于治療自身免疫性疾病。而氫化可的松是人體腎上腺分泌的天然皮質(zhì)醇激素，與目前大部分人工合成的皮質(zhì)醇激素相比，其生理活性、代謝過(guò)程、不良反應(yīng)等均具有一定優(yōu)勢(shì)，且氫化可的松和可的松之間相互轉(zhuǎn)換的酶系統(tǒng)在人體內(nèi)廣泛分布，其活性受機(jī)體自身的調(diào)控；此外，氫化可的松具有鹽皮質(zhì)激素效應(yīng)，作為短效GC，其作用時(shí)間短、代謝快，短期使用不良反應(yīng)小，常用于危重患者[25-26]。膿毒癥與感染性休克治療國(guó)際指南及嚴(yán)重膿毒癥和膿毒癥休克管理指南建議，膿毒癥休克患者首選氫化可的松，而不選用地塞米松，只有在無(wú)氫化可的松時(shí)才考慮應(yīng)用地塞米松；如果氫化可的松無(wú)效，建議加用氟氫可的松50 μg/d口服[27-28]。因此，對(duì)于合并膿毒癥的SAP患者，首選氫化可的松治療；對(duì)于不合并膿毒癥的SAP患者，可選用氫化可的松、地塞米松或甲潑尼龍治療。

3.2.2GC治療SAP的適應(yīng)證及時(shí)機(jī) SAP病情復(fù)雜，隨著對(duì)膿毒癥中GC作用研究的不斷深入，應(yīng)用GC治療SAP的報(bào)道逐漸增多，同時(shí)其不良反應(yīng)也備受關(guān)注。有研究顯示，GC可增加胰液分泌物的黏性，形成干結(jié)的黏性蛋白分泌物堵塞胰管導(dǎo)致局部炎癥，引起急性胰腺炎[29]。同時(shí)，GC可引起應(yīng)激性潰瘍、感染擴(kuò)散、切口愈合不良等不良反應(yīng)，因此并非所有急性胰腺炎患者均提倡使用激素治療。SAP患者使用GC的具體指征為[30]：①腎上腺皮質(zhì)功能減退的患者；②嚴(yán)重呼吸困難或已經(jīng)出現(xiàn)急性呼吸窘迫癥的患者；③休克逐漸加重的患者；④有明顯的中毒癥狀且給予足夠的液體復(fù)蘇后仍需升壓藥物來(lái)維持血壓的感染性休克患者，也推薦靜脈使用GC。因GC是通過(guò)其受體發(fā)揮作用，所以當(dāng)疾病發(fā)展到后期即患者病情危重和(或)發(fā)生休克時(shí)，體內(nèi)的GC受體明顯減少，GC作用減弱[31]。有研究顯示，一旦確診為SAP應(yīng)立即使用地塞米松，其對(duì)SAP引起的急性肺損傷有防治作用，且與未使用地塞米松的常規(guī)治療組相比效果更明顯[32]。因此，對(duì)SAP患者使用GC的時(shí)機(jī)目前提倡早期應(yīng)用[33]。

3.2.3GC治療SAP的劑量及療程 目前，對(duì)于GC治療SAP的使用劑量尚未達(dá)成共識(shí)。有文獻(xiàn)報(bào)道，大劑量(2～8 g/d)氫化可的松沖擊治療不但不能改善膿毒癥休克患者的預(yù)后使患者獲益，還增加了患者致命性感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[34]，而小劑量(0.3 g/d)氫化可的松有利于逆轉(zhuǎn)膿毒性休克，改善器官功能，降低病死率[35-36]。此外，小劑量氫化可的松治療能改善患者脈管系統(tǒng)對(duì)血管活性藥物的敏感性，減輕炎癥反應(yīng)，有益于改善患者病情[37]。但也有學(xué)者認(rèn)為，在SAP早期使用短程大劑量甲潑尼龍[1.5 mg/(kg·d)，靜脈滴注，療程3 d]，對(duì)SAP也有一定的治療效果，并有可能減緩機(jī)體SIRS反應(yīng)進(jìn)程，改善機(jī)體循環(huán)灌注，保護(hù)重要臟器、組織免受早期炎癥過(guò)度損害，降低SAP病死率[38]。

在Annane等[39]的研究中，SAP患者應(yīng)用氫化可的松(每次靜脈輸注200 mg/d，分4次給藥)治療，同時(shí)服用氟氫可的松(50 μg/d，1次給藥)，療程7 d，結(jié)果顯示其逆轉(zhuǎn)休克效果好。有學(xué)者觀察了小劑量激素治療時(shí)間對(duì)療效的影響，其中一組接受小劑量激素治療3 d，另一組治療7 d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，療程3 d組的病死率較療程7 d組低，提示激素治療采用短療程效果好[40]。此外有文獻(xiàn)報(bào)道，大劑量、長(zhǎng)時(shí)間的GC治療SAP會(huì)增加患者感染及膿毒血癥的發(fā)生率[41]。因此，為避免長(zhǎng)期應(yīng)用GC治療帶來(lái)的不良反應(yīng)，當(dāng)SAP患者應(yīng)用GC治療時(shí)，在達(dá)到預(yù)期效果后應(yīng)盡早停用GC。

4 小 結(jié)

GC具有抑制炎性介質(zhì)釋放、改善微循環(huán)、減輕內(nèi)毒素反應(yīng)和清除氧自由基等作用，目前應(yīng)用于有一定臨床指征的SAP患者的治療。適量、短程應(yīng)用GC能抑制炎癥反應(yīng)，緩解病情，改善SAP患者的預(yù)后。而氫化可的松是GC應(yīng)用于合并膿毒癥的SAP患者的理想選擇。由于GC在抑制炎癥、減輕癥狀的同時(shí)，也降低了機(jī)體的防御功能，故SAP患者應(yīng)避免長(zhǎng)期大量使用。目前，雖然GC仍未常規(guī)應(yīng)用于SAP的臨床治療，但越來(lái)越多的研究表明，在結(jié)合常規(guī)內(nèi)科綜合治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合使用GC對(duì)改善SAP患者病情更加有益[31，38，42]。未來(lái)，隨著對(duì)SAP研究的不斷深入及醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，GC對(duì)SAP的治療將廣泛應(yīng)用于臨床。