正天丸治療偏頭痛的有效性與安全性的Meta分析

劉美君 張耀丹 史 敏 向彩云 李啟正 白雪潔 張 琪 楊東東△

偏頭痛是以偏側(cè)頭痛為主要特征的頭痛疾病，可伴有先兆癥狀如惡心嘔吐、畏光、畏聲等[1,2]，其發(fā)病率高，甚至有較高的致殘率，為患者家庭、社會以及國家?guī)沓林氐慕?jīng)濟負擔(dān)和心理壓力[3]。但偏頭痛的發(fā)病機制尚未明確，目前較多研究顯示，偏頭痛的發(fā)作與三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)釋放的降素基因相關(guān)肽(Calcitonin gene-related peptide，CGRP)的含量變化關(guān)系密切。研究發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者緩解期其CGRP在外周血液中含量增高[4]，且予以偏頭痛患者外源性CGRP刺激可誘發(fā)偏頭痛[5]。中醫(yī)學(xué)認為本病屬“頭風(fēng)病”范疇，其病因病機主要與風(fēng)邪及瘀滯有關(guān)。瘀血阻滯是本病主要原因，氣滯血瘀，瘀阻頭絡(luò)，則出現(xiàn)不通則痛；或氣虛血瘀，機體不能得以濡養(yǎng)，或氣虛不能推動血行，瘀阻經(jīng)絡(luò)，則出現(xiàn)不榮或不通則痛。正天丸由羌活、川芎、鉤藤、細辛、麻黃、獨活、當(dāng)歸、桃仁、紅花、地黃、白芍、防風(fēng)、白芷、附片、雞血藤組方，具有疏風(fēng)活血、養(yǎng)血平肝、通絡(luò)止痛之功效，對于各類原因引起的“頭風(fēng)病”，尤其是外感風(fēng)邪，氣虛血瘀等致的“頭風(fēng)病”治療療效顯著。本研究通過薈萃分析評價正天丸治療偏頭痛的臨床療效，臨床治療“頭風(fēng)病”提供充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1資料來源從2018年4月12日，我們以“migraine”或“偏頭痛”或“正天丸”為主要詞聯(lián)合搜索了Pubmed(1996—2018年4月)、Cochrane 圖書館(2018年4月)、MEDLINE(1994—2018年4月) 、VIP(1989—2018年4月)、CNKI(1979—2018年4月) 和萬方( 1998—2018年4月)等國內(nèi)外的數(shù)據(jù)庫隨機對照試驗1979年4月—2017年4月的所有文獻，同時手工搜索其他相關(guān)文獻。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)納入病例均確診偏頭痛患者，診斷符合國際頭痛協(xié)會(IHS)制定的偏頭痛。納入2組患者一般信息及疾病基礎(chǔ)情況臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。且患者意識清楚、無精神障礙，能準(zhǔn)確的表達頭痛的程度。納入的研究均為隨機對照臨床試驗(RCT)和準(zhǔn)隨機對照試驗。干預(yù)措施為試驗組為正天丸或者正天丸聯(lián)合其他藥物，對照組為其他西藥或正天丸模擬劑對照。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn)1)非偏頭痛引起的其他頭痛的患者，伴有嚴(yán)重內(nèi)科疾病者，精神障礙者，既往有精神類、止痛劑藥物濫用史者，意識障礙者不能準(zhǔn)確評估并表達自身疼痛者。2)研究類型非RCT和非準(zhǔn)隨機對照試驗者。3)干預(yù)者試驗非正天丸治療者，對照組非治療偏頭痛的藥物。凡滿足以上標(biāo)準(zhǔn)一個或一個以上者均需排除。

1.4結(jié)局指標(biāo)1)療效標(biāo)準(zhǔn)[6]。痊愈：癥狀及體征完全消失，無頭痛及伴隨癥狀，停藥4周無復(fù)發(fā)；顯效：癥狀及體征明顯改善，頭痛強度降低2級，伴隨癥狀明顯減弱，頭痛發(fā)作次數(shù)或持續(xù)時間減少超過2/3；有效：癥狀及體征有所好轉(zhuǎn)，頭痛強度降低1級，頭痛發(fā)作次數(shù)或持續(xù)時間減少超過1/3；無效：癥狀及體征無明顯改善，頭痛強度降低不足1級，頭痛發(fā)作次數(shù)或持續(xù)時間減少低于1/3。2)不良反應(yīng)分級參照WHO臨床試驗常見不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.5數(shù)據(jù)整理及處理2名作者閱讀了所有檢索到的摘要，并審閱了潛在相關(guān)文章的全文。根據(jù)我們預(yù)先制定的納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，詳細分析擬納入正天丸治療偏頭痛的臨床研究的參考文獻，以確定相關(guān)的其他文章并聯(lián)系專家在字段中標(biāo)識其他已發(fā)布和未發(fā)布的數(shù)據(jù)。如有必要，與作者聯(lián)系以獲得進一步信息。我們計劃2位評論作者將獨立地將數(shù)據(jù)提取到一個專門設(shè)計的數(shù)據(jù)提取表。一位作者將數(shù)據(jù)輸入Cochrane軟件評審( RevMan )和第二位作者將檢查數(shù)據(jù)輸入。我們將一起通過討論解決任何分歧。

1.6治療效果的衡量我們會表達主要和次要的結(jié)果作為二分法，因為我們所有的結(jié)果都允許有或沒有答案。我們會使用Cochrane Review Manager (RevMan)統(tǒng)計軟件來計算二分數(shù)據(jù)的風(fēng)險比率，以及連續(xù)數(shù)據(jù)的平均差異，均有95 %的置信度間隔。

1.7統(tǒng)計學(xué)方法使用RevMan 5對數(shù)據(jù)進行Meta分析可以計算出各種試驗的加權(quán)治療效果。若存在臨床或方法學(xué)異質(zhì)性，探討異質(zhì)性來源，按亞組分析或 Meta 回歸及混合效應(yīng)模型等，如果異質(zhì)性>75%我們僅作一般性統(tǒng)計描述。二分類變量用R或OR衡量效應(yīng)尺度，均用95%CI表示。通過敏感性分析驗證結(jié)果穩(wěn)定性。采用漏斗圖法定性分析潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1納入研究基本信息從2018年4月12日，我們以“migraine”或“偏頭痛”或“正天丸”為主要詞聯(lián)合進行搜索，按照檢索策略共檢索到39974篇文獻，最終納入文獻17篇(項)RCT[8～24]，,納入病例1518例。2組患者的一般基礎(chǔ)信息及初始疾病情況信息，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，2組患者具有可比性。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息

注：①治療療效標(biāo)準(zhǔn)；②偏頭痛發(fā)作次數(shù)；③使用鎮(zhèn)痛藥情況；④偏頭痛強度；⑤偏頭痛發(fā)作持續(xù)時間；⑥疾病程度分級；⑦甲襞微積分；⑧血流流變學(xué)指標(biāo)；⑨血管活性物質(zhì)；⑩顱內(nèi)動脈血流速度

2.2Meta分析結(jié)果

2.2.1單用正天丸治療偏頭痛的總有效率17項研究中其中5項研究(358例患者)單用正天丸對照單用其他西藥治療偏頭痛報道了總有效率[10,18～20,22]，Meta分析結(jié)果顯示，單用正天丸患者的總有效率均顯著高于對照組[OR=4.84，95%,CI(2.45,9.62)，P<0.00001]。見圖1。

2.2.2正天丸聯(lián)合其他藥物治療偏頭痛的總有效率本研究中12項RCT為正天丸聯(lián)合其他藥物治療偏頭痛的研究(1150例患者)報道了總有效率[8,9,11～17,21,23,24]，Meta分析結(jié)果顯示，其他藥物聯(lián)合正天丸治療偏頭痛的總有效率高于單用其他西藥[OR=5.4，95%,CI(3.73,7.82)，P<0.00001]。見圖2。

圖1 單用正天丸治療偏頭痛的總有效率

圖2 正天丸聯(lián)合其他藥物治療偏頭痛的總有效率

3 討論

中醫(yī)治療偏頭痛具有較大的優(yōu)勢，中醫(yī)學(xué)認為“高巔之上，惟風(fēng)可到”，“頭風(fēng)病”多為風(fēng)邪反復(fù)上擾清竅，導(dǎo)致氣血逆亂，脈絡(luò)失養(yǎng)，不榮則痛；氣血運行失衡，逆亂行于腦絡(luò)，形成瘀血，瘀阻腦絡(luò)，清竅不利，不通則痛。疾病初期，正氣盛風(fēng)邪侵襲為實證，久病正虛生瘀，疾病遷延難愈，頭痛反復(fù)發(fā)作；且瘀血不去新血難生，瘀阻經(jīng)脈，臟腑之精氣，脈絡(luò)之營血均不能上達清竅，則頭痛甚?！邦^風(fēng)病”治療應(yīng)祛風(fēng)止痛，活血化瘀，正天丸組方精妙，包含川芎茶調(diào)散、麻黃附子細辛湯、桃紅四物湯、四藤消震飲四方之精髓，其中川芎茶調(diào)散為祛風(fēng)止痛代表方，桃紅四物湯與四藤消震飲共具活血化瘀之功效，尤其桃紅四物湯更是活血生血的基礎(chǔ)方，同時再加麻黃附子細辛湯溫陽散寒四方合用其效異彰。方中鉤藤、川芎為君藥，活血化瘀，熄風(fēng)止痙；麻黃、細辛、附子、白芍、羌活、獨活為臣藥，共同作用增強祛風(fēng)散寒勝濕通絡(luò)之功效。生地黃、當(dāng)歸、桃仁、紅花、雞血藤養(yǎng)血生津，活血化瘀，共為佐藥，助川芎活血化瘀、祛風(fēng)止痛。白芷芳香通竅、祛風(fēng)止痛為使藥。全方活血化瘀，祛風(fēng)除濕，虛實兼顧使頭痛諸證自除?，F(xiàn)代藥理研究正天丸治療偏頭痛，可能為通過調(diào)節(jié)機體CGRP，內(nèi)皮素(ET)，一氧化氮(NO) ，5-羥色胺(5-HT)等的作用，從而治療偏頭痛[25,26]。

本次納入文獻均為隨機對照試驗或?qū)φ詹±芯?，對正天丸治療偏頭痛的臨床療效及安全進行評價，Meta分析顯示：單用正天丸治療偏頭痛總有效率優(yōu)于單用氟桂利嗪、尼莫地平、去痛片或阿司匹林；正天丸聯(lián)合其他藥物(氟桂利嗪、尼莫地平、門冬氨酸鉀鎂、天麻頭痛片)比單用其他藥物治療偏頭痛總有效率高。氟桂利嗪與尼莫地平為鈣離子通道阻滯劑的經(jīng)典治療藥物，主要用于偏頭痛的緩解期，在《中國偏頭痛診斷治療指南》2013年版指出氟桂利嗪為偏頭痛預(yù)防治療藥物[27]，但尼莫地平缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。對于偏頭痛急性期非特異性止痛藥推薦使用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥[28]，特異性止痛藥推薦曲坦類藥物。Meta分析結(jié)果顯示正天丸治療偏頭痛臨床療效一致，但對于正天丸的安全性，納入文獻僅有1篇詳細描述[13]，其他尚未報告不良事件，其臨床安全性從現(xiàn)有證據(jù)無法判斷。

綜上所述，正天丸治療偏頭痛的療效較好，但納入研究質(zhì)量較低且樣本量較少，具有較大的局限性，還需要更多高質(zhì)量的RCT來驗證，并且對于正天丸治療偏頭痛作用機制更需要臨床及基礎(chǔ)試驗證實。