麻杏石甘湯加減治療老年肺炎療效與安全性的Meta分析

遠(yuǎn) 穎

社區(qū)獲得性肺炎(CAP)是指在醫(yī)院以外發(fā)生的肺實(shí)質(zhì)感染性炎癥,并包括在醫(yī)院以外獲得感染而在入院后發(fā)病的肺炎。老年肺炎是一種特殊的CAP,日本關(guān)于CAP發(fā)病率[1]和病死率[2]的結(jié)果顯示，65～74歲及≥75歲CAP的發(fā)病率分別為10.7/1000人/年和42.9/1000人/年；65～74歲及≥75歲住院CAP病死率分別為6.9%和9.3%，遠(yuǎn)高于非老年群體。CAP屬于中醫(yī)“風(fēng)溫肺熱病”范疇，“風(fēng)溫肺熱病”這一病名并未見于古代典籍。1986年，國家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司北方熱病組專家在總結(jié)“肺熱病”和“風(fēng)溫病”的臨床特點(diǎn)及病因病機(jī)的基礎(chǔ)上將“肺熱病”和“風(fēng)溫病”統(tǒng)一起來，正式命名為“風(fēng)溫肺熱病”。病名更具科學(xué)性，“風(fēng)溫”體現(xiàn)了本病的主要病因，“肺”則突出了本病的主要發(fā)病部位，“熱”則反映了本病的主要病機(jī)。

麻杏石甘湯是國家中醫(yī)藥管理局中醫(yī)規(guī)范化診療方案中治療“風(fēng)溫肺熱病”的主方之一。其方出自《傷寒論》，其藥物組成為麻黃、杏仁、甘草、生石膏。主治外感風(fēng)邪，邪熱壅肺證。身熱不解，咳逆氣急，鼻煽，口渴，有汗或無汗，舌苔薄白或黃，脈滑而數(shù)者。

現(xiàn)檢索公開發(fā)表的麻杏石甘湯治療老年肺炎的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)用Meta分析的方法來系統(tǒng)評價(jià)麻杏石甘湯治療老年肺炎的臨床療效和安全性。探索有效治療手段，為進(jìn)一步設(shè)計(jì)大樣本隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究提供研究思路。

1 資料與方法

1.1檢索策略計(jì)算機(jī)檢索中英文數(shù)據(jù)庫，中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(China National Knowledge Internet，CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wanfang)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(Chinese biomedicine，CBM)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、MEDLINE,檢索年限為建庫至2018年3月。中文檢索詞包括“麻杏石甘湯”“肺炎”“老年”等，英文檢索詞包括“Ma xing shi gan Decoction” “Senile” “Pneumonia”等。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn)1)文獻(xiàn)起止日期：截止到2018年9月。2)研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCTs)。3)研究對象：老年肺炎患者，性別不限。4)干預(yù)措施：治療組采用麻杏石甘湯加減配合西醫(yī)常規(guī)治療，對照組僅采用西醫(yī)常規(guī)治療。5)結(jié)局指標(biāo)：治愈率、總有效率，治療后患者外周血中WBC、N%、CRP。6)療程：14天以內(nèi)。

1.3療效判定標(biāo)準(zhǔn)： 治愈：臨床癥狀基本消失，血常規(guī)及X線胸片檢查正常;顯效：臨床癥狀消退率≥60%，血常規(guī)正常、X 線胸片好轉(zhuǎn);有效：癥狀消退率為30%～ 60%，體溫下降或恢復(fù)正常，血常規(guī)X線胸片檢查改善；無效：癥狀消退率≤30%，發(fā)熱、咳嗽、咳痰及肺部聽診音等改善不明顯，血常規(guī)、X 線胸片檢查無好轉(zhuǎn)。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)1) 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。2) 肺炎伴心衰或多臟器衰竭病人。3) 干預(yù)組除西醫(yī)常規(guī)治療外不單純?yōu)槁樾邮蕼訙p。4) 資料無法提取的文獻(xiàn)。

1.5文獻(xiàn)資料提取將檢索到的題錄導(dǎo)入到文獻(xiàn)管理軟件“參考文獻(xiàn)管理系統(tǒng)(ENDNOTE)”，建立題錄數(shù)據(jù)庫。對初檢文獻(xiàn)進(jìn)行分類、整理，利用自動(dòng)查重功能去除重復(fù)收錄的文獻(xiàn)。未能導(dǎo)入的文獻(xiàn)手工去重。由兩位研究者獨(dú)立地進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。通過閱讀每篇研究的題目和摘要，排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)。閱讀全文，結(jié)合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)確定是否納入研究。所有排除的文獻(xiàn)均需記錄排除的原因。共得到文獻(xiàn)6篇[3-8]，全部為中文文獻(xiàn)。

1.6文獻(xiàn)質(zhì)量評估根據(jù)Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估”工具分別從選擇性偏倚(隨機(jī)序列產(chǎn)生)選擇性偏倚(分配隱藏)、實(shí)施偏倚(對受試者和試驗(yàn)人員實(shí)施盲法)、測量偏倚(對結(jié)局評估員實(shí)施盲法)、隨訪偏倚(結(jié)果數(shù)據(jù)不完整)、報(bào)告偏倚(選擇性報(bào)告結(jié)果)、其他偏倚這7個(gè)方面對納入研究的證據(jù)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。根據(jù)Cochrane handbook中的判斷標(biāo)準(zhǔn)，采用“high risk”“l(fā)ow risk”“unclear“來表示評價(jià)結(jié)果。評價(jià)證據(jù)質(zhì)量時(shí)，兩位研究者各自獨(dú)立進(jìn)行，互相復(fù)核評價(jià)結(jié)果。如有意見分歧時(shí)，與第三方協(xié)商解決。使用Revman 5.3軟件實(shí)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖的繪制。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Review Manager 5.3軟件對資料進(jìn)行Meta分析。首先通過卡方檢驗(yàn)確認(rèn)各臨床試驗(yàn)是否存在異質(zhì)性。如果P>0.1，I2<50%，可認(rèn)為多個(gè)同類研究具有同質(zhì)性，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；如果P≤0.1，I2≥50%，但臨床上判斷各組間具有一致性需要進(jìn)行合并時(shí)，則選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。計(jì)量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(MD)作為效應(yīng)量，計(jì)數(shù)資料采用相對危險(xiǎn)度(RR), 各效應(yīng)量均以95%可信區(qū)間(CI)。

2 結(jié)果

2.1納入研究的基本情況共檢索到麻杏石甘湯加減治療老年肺炎的臨床研究18篇，經(jīng)篩選后合格文獻(xiàn)6篇，共納入患者765例。文獻(xiàn)篩選流程圖見圖1。納入研究基本情況見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

表1 納入研究文獻(xiàn)基本信息

注：①治愈率;②總有效率;③治療后WBC;④治療后N%;⑤治療后CRP

2.2文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)見圖2。

圖2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1治愈率6篇文獻(xiàn)臨床療效的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.98，I2=0%，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析結(jié)果顯示，治療組397例中204例治愈；對照組368例中135例有效?？傂?yīng)Z=4.41(P<0.0001)，O值及其95%可信區(qū)間為1.98[1.46,2.67]，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在西醫(yī)常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合麻杏石甘湯加減治療老年肺炎治愈率優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組。見圖3。

2.3.2總有效率6篇文獻(xiàn)臨床療效的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.97，I2=0%，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析結(jié)果顯示，治療組277例中258例有效；對照組248例中192例有效?？傂?yīng)Z=4.76(P<0.00001)，OR值及其95%可信區(qū)間為3.87[2.22,6.76]，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合麻杏石甘湯加減治療老年肺炎總有效率優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組。見圖4。

2.3.3治療后WBC6篇文獻(xiàn)臨床療效的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.96，I2=0%，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析結(jié)果顯示，總效應(yīng)Z=3.56(P=0.0004)，MD值及95%可信區(qū)間為-1.05[-1.63,-0.47]，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合麻杏石甘湯加減治療老年肺炎治療后WBC療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組。見圖5。

圖3 2組患者治愈率比較

圖4 2組患者總有效率比較

圖5 2組患者治療后WBC比較

2.3.4治療后N% 6篇文獻(xiàn)臨床療效的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=0.98，I2=0%，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析結(jié)果顯示，總效應(yīng)Z=1.53(P=0.13)，MD值及95%可信區(qū)間為-1.47[-3.35,0.41]，2組差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見圖6。

圖6 2組患者治療后N%比較

2.3.5治療后CRP6篇文獻(xiàn)臨床療效的異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，P=1.00，I2=0%，納入文獻(xiàn)異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算其合并統(tǒng)計(jì)量。Meta分析結(jié)果顯示，總效應(yīng)Z=2.59(P=0.009)，MD值及95%可信區(qū)間為-7.64[-13.41,-1.87]，2組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合麻杏石甘湯加減治療老年肺炎治療后CRP療效優(yōu)于西醫(yī)常規(guī)治療組。見圖7。

圖7 2組患者治療后CRP比較

2.3.6安全性分析6篇文獻(xiàn)僅1篇[3]文章提及不良反應(yīng)，治療組腹瀉1例，食欲不振2例；對照組食欲下降及惡心4例，ALT、AST輕度升高2例。以上癥狀停藥后消失。提示麻杏石甘湯安全性良好。

2.3.7發(fā)表偏倚評估以總有效率試驗(yàn)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示漏斗圖對稱，提示發(fā)表偏倚小。見圖8。

圖8 發(fā)表偏倚評估

3 討論

3.1有效性討論麻杏石甘湯始見于《傷寒論》。麻杏石甘湯首見于《傷寒論》第63條：“發(fā)汗后不可更行桂枝湯。汗出而喘無大熱者，可與麻黃杏仁甘草石膏湯?！狈接寐辄S四兩，杏仁五十個(gè)，炙甘草二兩，生石膏半斤。其方以平喘、清熱為大法，對臨床癥見發(fā)熱、口渴、喘息、咳黃痰患者有較好療效，倘若不惡熱反惡寒、口不渴，咳痰稀白，寒證不適用。方劑絕妙之處在于劑量配比。以以下兩方為例。其一，麻杏石甘湯，“石膏倍麻黃”便使清熱之效增，發(fā)汗之效減，治法為清熱平喘；其二，大青龍湯麻黃量大于石膏，此方便以汗法為大法，一是可以發(fā)汗清熱解表，二是用于飲水流行，流于四肢，身重疼痛的溢飲病以汗法隨汗而解。肺為嬌臟，不耐寒熱。麻杏石甘湯中麻黃石膏配伍比例是關(guān)鍵，又以杏仁宣降肺氣，調(diào)暢氣機(jī)，甘草調(diào)和諸藥，共奏清熱平喘之功。Meta分析結(jié)果顯示，麻杏石甘湯加減治療老年肺炎能夠提高臨床治愈率、總有效率，降低治療后患者外周血中WBC、CRP,提高臨床療效。

3.2安全性討論6篇文獻(xiàn)僅1篇[3]文章提及不良反應(yīng)，治療組腹瀉1例，食欲不振2例；對照組食欲下降及惡心4例，ALT、AST輕度升高2例。以上癥狀停藥后消失。提示麻杏石甘湯安全性良好。結(jié)合上述有效性結(jié)果，麻杏石甘湯臨床應(yīng)用安全有效。

3.3不足與展望對既往發(fā)表的麻杏石甘湯治療老年肺炎的文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)后，證實(shí)其用于輔助治療肺炎有一定臨床療效。但本次Meta分析所納入文獻(xiàn)的試驗(yàn)質(zhì)量均較低，隨機(jī)、分配隱藏、盲法敘述不慎嚴(yán)謹(jǐn)。仍需設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)拇髽颖?、多中心、隨機(jī)、對照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步提供證據(jù)。