HPV檢測(cè)中的自采樣
——讓宮頸癌篩查更有效

郭 秦，郭建巍

(1.南京醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，南京 211166； 2.北京市第一中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院臨檢中心，北京 100026)

宮頸癌是一種在世界范圍內(nèi)嚴(yán)重危害女性健康的惡性腫瘤，居全球女性惡性腫瘤的第2位[1]。2015年，我國(guó)宮頸癌新發(fā)病例9.89萬(wàn)，死亡病例3.05萬(wàn)[2]。宮頸癌篩查和早期治療可有效降低宮頸癌的發(fā)生率與病死率[2]，是預(yù)防宮頸癌的重要措施。據(jù)報(bào)道，約80%的女性會(huì)感染人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)，90%以上的感染者可通過(guò)自身免疫系統(tǒng)將感染的HPV清除，只有少部分女性因各種原因而無(wú)法清除HPV，引發(fā)HPV持續(xù)感染，甚至多種類型交叉感染，最終導(dǎo)致宮頸癌前病變甚至宮頸癌[3]。實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)顯示，在絕大部分宮頸癌組織中都可以檢測(cè)到HPV DNA的存在，HPV感染被認(rèn)為是宮頸癌的主要病因[3-4]。HPV感染不一定會(huì)引發(fā)宮頸癌，只有高風(fēng)險(xiǎn)型HPV的持續(xù)感染(一般需要10～20年)才會(huì)導(dǎo)致宮頸癌前病變和宮頸癌[5]。

Alam等[6]報(bào)道，在99.7%的宮頸癌組織中發(fā)現(xiàn)了HPV感染，每年確診的宮頸癌患者中有一半以上感染了高風(fēng)險(xiǎn)型HPV(HPV16和HPV18)。因此，HPV檢測(cè)在宮頸癌篩查中應(yīng)受到重視，及時(shí)診斷對(duì)于消除高危型HPV的持續(xù)感染，防止向?qū)m頸癌演變有著極其重要的意義。

1 宮頸癌篩查

全球范圍內(nèi)可導(dǎo)致宮頸癌的HPV類型并不多，主要是HPV16、HPV18、HPV31、HPV33、HPV45、HPV52以及HPV58，這些類型稱之為高風(fēng)險(xiǎn)型，簡(jiǎn)稱為高危型，高危型HPV中HPV16和HPV18型感染占HPV感染的70%以上[7]。因?yàn)楦呶Ｐ虷PV并不多，所以針對(duì)這些HPV進(jìn)行子宮頸檢查可有效篩查宮頸癌，并制定出相應(yīng)的治療方案[8]。目前宮頸癌的篩查方法包括細(xì)胞學(xué)篩查和HPV檢測(cè)。巴氏涂片是宮頸癌細(xì)胞學(xué)篩查的標(biāo)準(zhǔn)方法，通過(guò)巴氏涂片染色檢查，宮頸癌的發(fā)病率和病死率均顯著下降。但巴氏涂片易受取樣方法、涂片、染色等人為因素影響，因而靈敏度低，漏診率較高[9]。改良的薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查提高了標(biāo)本質(zhì)量，增加了宮頸病變細(xì)胞學(xué)檢查的準(zhǔn)確性，但假陽(yáng)性較為常見，敏感性不足，檢查結(jié)果出現(xiàn)非典型性鱗狀細(xì)胞異常并不能說(shuō)明發(fā)生了宮頸癌前病變或?qū)m頸癌；改良的薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查假陰性的情況也較多，易發(fā)生漏診[10]。

HPV基因檢測(cè)發(fā)現(xiàn)宮頸癌和癌前病變的靈敏度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)檢查[11]，但HPV基因檢測(cè)的特異度較低，目前僅用于30歲以上女性宮頸癌細(xì)胞學(xué)檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)異常時(shí)的后續(xù)檢測(cè)，或與傳統(tǒng)的細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合用于宮頸癌篩查[12]。單純的HPV檢測(cè)特異度低，如果檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性，并不代表發(fā)生了宮頸癌或癌前病變，避免對(duì)HPV相關(guān)良性疾病產(chǎn)生過(guò)度治療，避免增加陰道鏡轉(zhuǎn)診率及檢查費(fèi)用。改良的薄層液基細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合HPV檢測(cè)用于宮頸癌篩查可以顯著提高細(xì)胞學(xué)檢查的敏感性，這也是一種更加完善的篩查方法[13]。

HPV檢測(cè)是宮頸癌篩查的有效手段，美國(guó)、澳大利亞以及歐洲國(guó)家均建議在全國(guó)范圍內(nèi)實(shí)施HPV檢測(cè)[14-16]。美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)學(xué)院和美國(guó)預(yù)防服務(wù)特別工作組提供的篩查指南上，建議女性根據(jù)年齡和風(fēng)險(xiǎn)因素，每3～5年去一次當(dāng)?shù)氐尼t(yī)療服務(wù)站做宮頸癌篩查，篩查的方法通常是HPV檢測(cè)聯(lián)合巴氏涂片[17]。

2 宮頸癌篩查中的障礙

在發(fā)展中國(guó)家，宮頸癌的發(fā)病率和病死率均較高，而發(fā)達(dá)國(guó)家和高收入人群由于重視宮頸癌的早期篩查，宮頸癌的發(fā)病率和病死率均顯著低于發(fā)展中國(guó)家和低收入人群[18]。因此，宮頸癌的早期篩查對(duì)降低宮頸癌的發(fā)病率和病死率非常重要。

影響發(fā)展中國(guó)家宮頸癌篩查率低的因素有很多，如政府及衛(wèi)生行政部門重視程度不夠，政府對(duì)醫(yī)療衛(wèi)生及宮頸癌防控專項(xiàng)工作投入資金不足，醫(yī)務(wù)人員配備不足，醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)基礎(chǔ)設(shè)施缺乏等。在某些非洲國(guó)家，由于上述原因很多人在就診時(shí)已是宮頸癌晚期，失去了最佳的治療時(shí)機(jī)。此外，女性自我健康意識(shí)薄弱、宮頸癌篩查費(fèi)用昂貴等也導(dǎo)致大部分低收入家庭無(wú)法承擔(dān)或無(wú)法按時(shí)定期篩查。另外，由于政府對(duì)宮頸癌防控的健康教育宣傳力度不夠，醫(yī)務(wù)人員無(wú)法適時(shí)且恰當(dāng)?shù)匦麄鲗m頸癌篩查的益處，這也是某些國(guó)家和地區(qū)宮頸癌發(fā)病率和病死率高的一個(gè)原因。

宮頸癌篩查障礙主要分為供方障礙、需方障礙以及外部環(huán)境障礙。供方障礙包括一些國(guó)家和地區(qū)在宮頸癌篩查上投入的資金不夠，導(dǎo)致醫(yī)療資源配置不足[19]；一些衛(wèi)生服務(wù)機(jī)構(gòu)因構(gòu)建宮頸癌篩查體系的時(shí)間不長(zhǎng)，導(dǎo)致篩查人員的經(jīng)驗(yàn)不足；醫(yī)療人員數(shù)量不足導(dǎo)致篩查需提前預(yù)約，使篩查開展的較差；篩查樣本采樣的質(zhì)量不高；操作者缺乏耐心或行為不禮貌而使患者的心情不愉悅[20-22]。

需方障礙主要是患者的自身障礙，包括：①因受教育程度低、收入不高以及家庭觀念過(guò)于傳統(tǒng)而造成的個(gè)體障礙。研究發(fā)現(xiàn)，一般受教育程度低的婦女接受宮頸癌篩查的自愿性較低[22]。②婦女對(duì)宮頸癌的病因、癥狀、發(fā)病以及治療等方面的知識(shí)有限[23-24]。③對(duì)宮頸癌篩查出陽(yáng)性結(jié)果感到恐懼與焦慮，不愿意陌生人觸碰自己的生殖器，尤其是年紀(jì)偏大者[25]；④疼痛耐受性差的女性對(duì)于篩查過(guò)程中產(chǎn)生的疼痛有顧慮；⑤女性因在家庭中扮演重要角色而對(duì)自身健康關(guān)注度較低[26]。以上個(gè)體障礙會(huì)影響宮頸癌的篩查率。

外部環(huán)境障礙也是宮頸癌篩查的障礙之一。一些發(fā)展中國(guó)家對(duì)防癌的重視程度不足，缺乏可行性好的篩查指南，沒有良好的質(zhì)量、監(jiān)督、評(píng)估體系[27]；處于地理位置較偏僻、交通較為不便地區(qū)的女性，難以去醫(yī)療機(jī)構(gòu)進(jìn)行篩查，這些都屬于宮頸癌篩查的外部環(huán)境障礙。

宗教信仰也是影響宮頸癌篩查的一個(gè)因素[28]。在多文化和多宗教社區(qū)進(jìn)行宮頸癌篩查的宣教時(shí)，宮頸癌的篩查方式要因地制宜，不應(yīng)拘泥于形式，篩查方式盡可能地不與當(dāng)?shù)刈诮涛幕嘧蟆Ｅc此同時(shí)，對(duì)男性伴侶進(jìn)行適當(dāng)?shù)慕】到逃矔?huì)對(duì)宮頸癌的篩查起到促進(jìn)作用。

3 HPV自采樣的可能性

在HPV篩查中，臨床醫(yī)師取樣是目前臨床普遍使用的宮頸癌篩查取樣方法。在臨床取樣中，醫(yī)師首先用窺陰器暴露受檢者宮頸，然后使用專用的HPV采樣刷于宮頸口旋轉(zhuǎn)采集標(biāo)本，再將取樣拭子放入加有專用細(xì)胞保存液的取樣管中，送實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。近年來(lái)有關(guān)于HPV自采樣的報(bào)道[29]。HPV自采樣檢測(cè)是一種被大眾普遍接受的宮頸癌篩查方式。HPV自采樣采集工具包括自采樣墊、衛(wèi)生棉條、各種拭子、陰道灌洗液、各類刷子等。

陰道自采樣的HPV檢測(cè)結(jié)果是否與臨床醫(yī)師子宮頸臨床取樣的檢測(cè)結(jié)果一致呢，2005年和2007年的系統(tǒng)審查發(fā)現(xiàn)：這兩種檢測(cè)方式的一致性為中度至良好(Kappa系數(shù)為0.24～0.96，總體靈敏度為0.74，特異度為0.88)[29-31]。一項(xiàng)針對(duì)荷蘭2 049名女性的研究顯示，自采樣涂片的HPV檢測(cè)結(jié)果與醫(yī)師的子宮頸涂片的檢測(cè)結(jié)果一致率為96.8%[32]。對(duì)232例診斷為宮頸癌前病變或癌癥的婦女進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)師采集的樣本HPV測(cè)試與自采樣HPV測(cè)試的陽(yáng)性結(jié)果的一致性較高[33]。兩種采樣方法HPV檢測(cè)結(jié)果存在差異可能與取樣部位不同，病毒含量也不同有關(guān)[34]。自采樣的采樣部位基本為陰道，因此專家建議行HPV自采樣時(shí)，應(yīng)盡可能采集靠近子宮頸部位的樣本，以提高檢測(cè)的陽(yáng)性率。

由于HPV自采樣檢測(cè)隱私性強(qiáng)，采樣地點(diǎn)可以自行選擇，采樣過(guò)程舒適，節(jié)省了時(shí)間，減輕了受試者的痛苦及恐懼心理，減少了就醫(yī)及交通過(guò)程中產(chǎn)生的費(fèi)用，可提高女性，特別是未進(jìn)行過(guò)HPV篩查的女性HPV檢測(cè)的積極性，擴(kuò)大了宮頸癌篩查的覆蓋率，可以更好地預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。如果HPV自采樣采用的方法得當(dāng)，自采樣HPV檢測(cè)結(jié)果與醫(yī)師采樣的檢測(cè)結(jié)果具有較好的一致性。

4 HPV自采樣的優(yōu)勢(shì)

4.1提高宮頸癌篩查的接受度 自采樣減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并使患者有了更強(qiáng)的隱私感和自主感。對(duì)來(lái)自五大洲24個(gè)國(guó)家的18 516名婦女的調(diào)查顯示，婦女更樂意接受自采樣，而不是臨床醫(yī)師采樣[35]。自采樣成本低，便利性高，與巴氏涂片相比可以減少不適，隱私性高。美國(guó)一項(xiàng)針對(duì)418例年齡為21～26歲的女同性戀和雙性戀(其中70%在過(guò)去的3年里做過(guò)巴氏涂片測(cè)試)的在線調(diào)查發(fā)現(xiàn)，一半以上的接受了巴氏涂片測(cè)試的女性愿意使用HPV自采樣[36]。與接受過(guò)巴氏涂片測(cè)試的女性相比，未接受過(guò)巴氏涂片的女性更傾向于選擇HPV自采樣[36]。自采樣可提高宮頸癌檢查的參與率[37]。自采樣消除了與就診相關(guān)的障礙，也消除了巴氏涂片測(cè)試造成的身心不適[38]。

也有少部分人對(duì)HPV自采樣檢測(cè)這種方式存疑。在倫敦，對(duì)28位年齡為21～65歲(平均年齡為50歲)的穆斯林女性的研究發(fā)現(xiàn)，盡管這些女性表示相信自采樣可以克服一些篩查障礙，但其認(rèn)為自己沒有能力正確地進(jìn)行采樣[39]。還有一些女性由于不敢傷害自己或?qū)ψ圆蓸訕?biāo)本質(zhì)量不信任，更愿意去醫(yī)院進(jìn)行臨床醫(yī)師采樣的HPV檢測(cè)[40]。總的來(lái)說(shuō)，與巴氏涂片相比，愿意參與HPV自采樣的女性比例更高。

4.2推進(jìn)配合醫(yī)師隨訪 HPV自采樣除可增加女性的可接受性和依從性外，還增加了常規(guī)篩選或從未篩選的患者與醫(yī)師的接觸機(jī)會(huì)，增加了隨訪率。智利的研究顯示，124名在過(guò)去3年內(nèi)沒有接受篩查但被確認(rèn)為HPV感染者，有106例自采樣后HPV陽(yáng)性，并進(jìn)行了陰道鏡檢查[41]。在7 000名未被充分檢查的澳大利亞女性中，HPV自采樣檢測(cè)呈陽(yáng)性的140例中有106例(75.7%)在6個(gè)月內(nèi)進(jìn)行了陰道鏡或細(xì)胞學(xué)檢查[42]；在意大利的一項(xiàng)研究中，自采樣結(jié)果為陽(yáng)性的168例患者中，有142例(84.5%)接受了后續(xù)的宮頸癌篩查[43]。在挪威的一項(xiàng)研究中，在34例自采樣HPV陽(yáng)性的女性中，有32例(94.1%)參加了后續(xù)篩查[44]。以上研究表明，大部分未被充分篩選的女性在自采樣HPV陽(yáng)性后，會(huì)更愿意進(jìn)行后續(xù)的篩查和治療。

4.3HPV自采樣可行性高 各種年齡段的女性均能通過(guò)簡(jiǎn)單的書面指導(dǎo)單獨(dú)進(jìn)行自采樣測(cè)試[31,45]。將自采樣本與醫(yī)師采集的樣本進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，兩種樣本高危型HPV的檢出率具有相似的敏感性和一致性。Soisson等[46]對(duì)878名阿巴拉契亞山區(qū)婦女的研究發(fā)現(xiàn)，775名婦女能夠使用自采樣裝置，其中99%的樣本具有足夠數(shù)量的上皮細(xì)胞用于細(xì)胞學(xué)和HPV檢測(cè)。近年來(lái)HPV自采樣參與率有所提高。對(duì)瑞典女性進(jìn)行的一項(xiàng)研究結(jié)果表明，陰道液體自采樣對(duì)子宮頸上皮非典型增生2和3的檢測(cè)能力較傳統(tǒng)巴氏涂片更佳[47]。加拿大安大略省的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，在818名未接受篩查的婦女中，愿意接受自我取樣包進(jìn)行篩查的人數(shù)是愿意接受臨床醫(yī)師篩查的婦女的3.7倍，且這種方法較發(fā)送提醒函更有效[48]。荷蘭的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，26 409例接受自采樣裝置的非住院婦女中，有89.1%進(jìn)行了HPV自采樣測(cè)試[49]。

5 展 望

HPV自采樣具有精確篩查宮頸上皮內(nèi)瘤變和早期宮頸癌的能力[50]，HPV自采樣可提高女性對(duì)HPV篩查的接受性和跟進(jìn)檢測(cè)的意愿。未來(lái)可對(duì)自采樣HPV陽(yáng)性患者的跟進(jìn)檢測(cè)、治療情況、采樣包的成本以及HPV自采樣障礙克服等方面進(jìn)行大量和深入的探索[51]。目前HPV自采樣障礙主要是自我取樣的信心、性行為文化影響以及醫(yī)患關(guān)系中的信任問(wèn)題。因此,仍然有必要讓醫(yī)師參與保健，普及性健康教育和HPV相關(guān)知識(shí)，提高對(duì)宮頸癌篩查的認(rèn)識(shí)，宣傳自采樣包使用的方便性和準(zhǔn)確性，以有效克服HPV自采樣的參與障礙[52-53]。

許多國(guó)家已將HPV自采樣作為提高宮頸癌篩查率的一種方法并加以實(shí)施，荷蘭是第1個(gè)為婦女提供自采樣裝置行HPV檢測(cè)的國(guó)家[32，54]。澳大利亞建議每5年進(jìn)行1次HPV檢查，并且可以在醫(yī)療監(jiān)督下進(jìn)行自我檢查[55]。丹麥[56]、瑞士[57]、英國(guó)[58]、挪威[44]等國(guó)家已經(jīng)開始評(píng)估并嘗試將HPV自采樣納入國(guó)家官方宮頸癌篩查計(jì)劃。相信在未來(lái)將有更多的國(guó)家將自采樣HPV檢測(cè)列入國(guó)家宮頸癌篩查計(jì)劃。從總體趨勢(shì)看來(lái)，HPV細(xì)胞學(xué)檢測(cè)因其準(zhǔn)確性的原因，最終僅限用于高風(fēng)險(xiǎn)HPV檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性的女性。相信在不久的將來(lái)，HPV自采樣技術(shù)經(jīng)過(guò)改進(jìn)和推廣，成為HPV篩查的主流手段只是時(shí)間的問(wèn)題。