慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者呼吸道病毒分布及危險(xiǎn)因素分析

郝璐 張志亮 趙玲 左麗娜

[摘要] 目的 探討慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）呼吸道病毒感染特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素。 方法 納入2017年5月～2019年6月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的患者。采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（polymerase chain reaction，PCR）檢測(cè)患者病毒感染情況，記錄患者一般情況、合并癥及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，應(yīng)用Logistic回歸分析探討病毒感染的危險(xiǎn)因素。 結(jié)果 共收集 AECOPD患者107例。PCR病毒檢測(cè)陽(yáng)性例數(shù)41例（38.32%）。多因素Logistic回歸分析顯示，COPD急性加重患者病毒感染的危險(xiǎn)因素為1年內(nèi)急性加重次數(shù)（P=0.035）、煙草暴露（P=0.032）、糖尿病（P=0.001）、呼吸衰竭（P=0.075）四種因素。 結(jié)論 AECOPD 患者呼吸道病毒感染以鼻病毒及流感病毒最為常見(jiàn)。AECOPD 患者呼吸道病毒感染的重要危險(xiǎn)因素是1年內(nèi)急性加重次數(shù)、煙草暴露、糖尿病及呼吸衰竭，對(duì)于危險(xiǎn)因素的識(shí)別及預(yù)防可降低 AECOPD 發(fā)生率。

[關(guān)鍵詞] 慢性阻塞性肺疾病;急性加重;呼吸道病毒;危險(xiǎn)因素

[中圖分類(lèi)號(hào)] R725.6? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2019）36-0048-04

Prevalence of respiratory viral infection and risk factors in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease

HAO Lu? ?ZHANG Zhiliang? ?ZHAO Ling? ?ZUO Li'na

Department of Respiratory Medicine， Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Xuzhou? ?221000， China

[Abstract] Objective To investigate the characteristics and risk factors of respiratory virus infection in acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease （AECOPD）. Methods Patients hospitalized in the respiratory department of Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University from May 2017 to June 2019 were included in this study. Polymerase chain reaction （PCR） was applied to detect the virus infection in patients， and the general situation， complications and laboratory test results were recorded. Logistic regression analysis was used to identify the risk factors of virus infection. Results A total of 107 patients with AECOPD were collected， of whom 41 cases （38.32%） were positively confirmed by PCR. Multivariate Logistic regression analysis showed that the risk factors of virus infection in COPD patients with acute exacerbation were acute exacerbation times in 1 year（P=0.035）， tobacco exposure（P=0.032）， diabetes mellitus（P=0.001）， respiratory failure（P=0.075）. Conclusion Rhinovirus and influenza virus are the most common respiratory virus infections in AECOPD patients. The key risk factors of respiratory virus infection in patients with AECOPD are the number of acute exacerbation in 1 year， tobacco exposure， diabetes and respiratory failure. The identification and prevention of risk factors may reduce the incidence of AECOPD.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease; Acute exacerbation; Respiratory virus; Risk factors

慢性阻塞性肺疾?。╟hronicobstructive pulmonary disease，COPD）是世界范圍內(nèi)發(fā)病率和死亡率最高的疾病之一。該疾病的臨床病程因病情反復(fù)急性加重，導(dǎo)致呼吸功能螺旋式下降，引起癥狀加重和死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[1]。越來(lái)越多的證據(jù)表明，大多數(shù)COPD病情惡化與呼吸道病毒和細(xì)菌感染有關(guān)[2]。對(duì)AECOPD患者呼吸道病毒分布和危險(xiǎn)因素研究，可為有效預(yù)防AECOPD提供重要依據(jù)。本研究通過(guò)收集患者鼻拭子標(biāo)本，運(yùn)用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)擴(kuò)增標(biāo)本中病原學(xué)特異性DNA，尋找COPD急性加重患者的呼吸道病毒病特點(diǎn)，并分析造成感染的危險(xiǎn)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年5月～2019年6月在徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的患者為研究對(duì)象。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選慢阻肺急性加重患者107例，所有患者入選前均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)? ①患者有吸煙、粉塵等危險(xiǎn)因素暴露史;慢性咳嗽、氣喘病史>2年，每年持續(xù)發(fā)作>3個(gè)月;②呼吸道癥狀較平日加重，如咳嗽頻率增加，咳膿性痰，憋喘加重，需要改變治療方案。③吸入舒張藥物后肺功能FEV1/FVC<70%;④發(fā)病至入院前未使用抗感染藥物。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)? ①合并支氣管哮喘、肺炎、活動(dòng)性肺結(jié)核、肺癌、肺栓塞、肺膿腫、彌漫性間質(zhì)性肺病、氣胸等其他肺部疾病;②嚴(yán)重的心、肝、腎等臟器功能不全或其他惡性腫瘤;③嚴(yán)重的呼吸衰竭，需有創(chuàng)性氣管插管，呼吸機(jī)支持患者。④無(wú)法完成慢阻肺評(píng)估問(wèn)卷（chronic obstructive pulmonary assessment test，CAT）、改良英國(guó)醫(yī)學(xué)研究學(xué)會(huì)呼吸困難指數(shù)問(wèn)卷（modified medicalresearch council scale，mMRC）及微型營(yíng)養(yǎng)評(píng)估問(wèn)卷（micro nutritional assessment，MNA）。

1.2 方法

入院當(dāng)日采集患者鼻拭子標(biāo)本，運(yùn)用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)檢測(cè) 11種呼吸道病毒。包括：鼻病毒（rhinovirus，HRV），流感病毒甲型、乙型（influenza virus，IV A/B），副流感病毒 1、2、3及4型（parainfluenza virus，PIV 1/2/3/4），呼吸道合胞病毒 A、B型（respiratory syncytial virus，RSVA/B），人類(lèi)偏肺病毒（human meta-pneumo virus，HMPV），腺病毒（adenoviridae，ADV）。

1.2.1 儀器及試劑? 熒光PCR擴(kuò)增儀：美國(guó)羅氏公司Light cycler480;低溫高速離心機(jī)：意大利ALCPM180R型，微量恒溫器：北京萬(wàn)通達(dá)科技有限公司，熒光顯微鏡：日本Olympus公司;病毒基因組DNA/RNA 提取試劑盒：QIAamp ViresDNA/RNA Kit;呼吸道病原體多重?zé)晒舛縍T-PCR/PCR反應(yīng)試劑盒：美國(guó)Roche公司。PCR純化試劑盒：QIAquick PCR purification Kit;蛋白酶K上海如吉生物科技有限公司，RNA助沉劑：上海研生實(shí)業(yè)有限公司，無(wú)RNA酶水：美國(guó)ThermoFisher公司。

1.2.2 核酸提取? 應(yīng)用病毒基因組DNA/RNA 提取試劑盒提取鼻拭子標(biāo)本中的DNA和RNA。取咽試子標(biāo)本液200 μL，用25 μL蛋白酶K消化，每管加入28 μg RNA助沉劑，乙醇沉淀后，加入硅膠柱中吸附，洗滌后經(jīng)6700×g離心，用50 μL無(wú)RNA酶水洗脫硅膠柱中的核酸。提取病毒核酸-70℃冰箱保存。

1.2.3 RT-PCR步驟? 應(yīng)用熒光定量RT-PCR/PCR反應(yīng)試劑盒，以反應(yīng)混合液9.8 μL、酶混合液0.2 μL及模版RNA 10 μL制備反應(yīng)體系;反應(yīng)條件：①42℃逆轉(zhuǎn)錄30 min;②92℃變性3 min;③92℃ 10 s，45℃ 30 s，72℃ 1 min，循環(huán)5次;④92℃ 10 s，60℃ 30 s，循環(huán)40次;延伸階段采集熒光信號(hào)，擴(kuò)增片段在450 bp為HRV，212 bp為IVA，362 pb為IVB，416 pb為HMPV，279 pb為RSVA，180 pb為RSVB，230 pb為PIV1，170 pb為PIV2，260 pb為PIV3，335 pb為PIV4，450 pb為ADV。

引物序列（5-3）：HRV 上游GGTGTACCTCTCTACTCTC下游CTCTGACTAAGGGGATTTTG;IVA上游CAGAGACTTGAAGATCTCTTTGCTGG下游GCT-CTGTCCATGTTATTTG;IVB上游 AAAATTACACTG-TTGGTTCGGTG下游AGCGTTCCTAGTTTTACTTG;PIV1型 上游TGTAGGAAGTGGGATAGATTGAAA下游GTGTCGCCTTGGAGCGGAGTT;PIV 2型上游AAGTGACAACCAGCAGAGATTCAA下游TGTTGGAACTC-TTCACTGCTCATAC;PIV3型上游CAACCATATGCTGCGCTATACC下游CAAGACCTCCATATCCGAGAA-ATATT;PIV4型上游ATGGGCCGTATCAACACTC-CAG下游GGTTTAACCCAACCTTCACATCAT;RSVA 上游GGAACAAGTTGTTGGTTTATGAATATGC下游TTCTGCTGCAAGTCTAGTACACTGTAGT;RSVB 上游GGTGTACCTCTGTACTCTCGGGACCAA下游TGGCCCCATTAAATGTGTCCTGCCTGAA;HMPV上游CCCTTTGTTTCAGGCCAA下游GCAGCTTCAACAGTA-GCTG;ADV上游 CACGGTGGGGTTTCTAAACTT下游GCCCCAGTGGTCTTACATGCACA。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 收集患者的臨床信息? 包括年齡、性別、煙草暴露、體育鍛煉、規(guī)律用藥、急性加重次數(shù)、合并癥（糖尿病、高血壓、冠心病、呼吸衰竭）。

1.3.2 營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)評(píng)估? 采用Guigoz等[3]制定的MNA問(wèn)卷對(duì)患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估，MNA問(wèn)卷分兩個(gè)部分：營(yíng)養(yǎng)篩檢共6項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)0～3分，一般評(píng)估共12項(xiàng)內(nèi)容，每項(xiàng)0～2分，MNA問(wèn)卷總計(jì)30分?？偡帧?4分營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)良好;總分17～23分存在營(yíng)養(yǎng)不良風(fēng)險(xiǎn);總分<17分明確存在營(yíng)養(yǎng)不良。

1.3.3 呼吸困難程度評(píng)估? 采用Jones等[4]制定的CAT問(wèn)卷及mMRC問(wèn)卷對(duì)患者穩(wěn)定期狀態(tài)及呼吸困難進(jìn)行評(píng)估。CAT問(wèn)卷共8項(xiàng)，每項(xiàng)0～5分，總分0～40分，得分越高呼吸困難程度越嚴(yán)重。mMRC問(wèn)卷：0級(jí)：僅在費(fèi)力運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)呼吸困難;1級(jí)：平地快步行走或爬小坡時(shí)出現(xiàn)氣短;2級(jí)：由于氣短，平地行走比同齡人慢或需要停下;3級(jí)：在平地行走100 m左右或數(shù)分鐘后需要停下來(lái)喘氣來(lái)喘氣;4級(jí)：因嚴(yán)重呼吸困難以至于不能離開(kāi)家，或在穿衣服/脫衣服時(shí)出現(xiàn)呼吸困難。評(píng)定級(jí)別越高呼吸困難程度越嚴(yán)重。

1.3.4 肺功能評(píng)價(jià)? FEV1 患者最大深吸氣后做最大呼氣，最大呼氣第一秒呼出的氣量的容積，正常范圍為男（3.18±0.12）L，女（2.31±0.05）L。FEV1%pred：FEV1和預(yù)計(jì)值的比值，輕度：≥80%;中度：50%～79%;重度：30%～49%;危重度：<30%。

1.3.5 血常規(guī)及血?dú)夥治? 血常規(guī)：核酸熒光染色流式細(xì)胞術(shù)法檢測(cè)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。血?dú)夥治觯翰Ａщ姌O選擇性測(cè)定pH值，氣敏電極直接測(cè)定Pa02，電化學(xué)法測(cè)定PaC02。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間各指標(biāo)的平均水平采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)及百分比表示，兩組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)。選取患者的臨床資料、住院期間檢查結(jié)果的相關(guān)變量進(jìn)行單因素回歸分析。單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素再行多因素Logistic回歸分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病毒檢測(cè)

呼吸道病毒PCR檢測(cè)陽(yáng)性例數(shù)41例（41/107， 38.32%），病毒檢出率依次為鼻病毒（HRV）9例（9/41， 21.95%）、甲型流感病毒（IVA）8例（8/41，19.51%）、副流感病毒3型（PIV3）6例（6/41，14.63%）、呼吸道合胞病毒A（RSVA）6例（6/41，14.63%）、人類(lèi)偏肺病毒（HMPV）3例（3/41，7.32%）、副流感病毒1型（PIV1）3例（3/41，7.32%）、乙型流感病毒（IVB）3例（3/41， 7.32%）、腺病毒2例（ADV）（2/41，4.88%）、副流感病毒4型（PIV4）1例（1/41，2.44%）。見(jiàn)表1。

表1? ?病毒檢出情況（n=41）

2.2 AECOPD患者基本資料比較

病毒陰性及陽(yáng)性?xún)山MAECOPD患者資料，見(jiàn)表2。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，兩組患者在年齡、mMRC分級(jí)、營(yíng)養(yǎng)狀況、臨床檢測(cè)結(jié)果（血常規(guī)、血?dú)夥治?、肺功能）等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.3 AECOPD患者呼吸道病毒感染危險(xiǎn)因素分析

單因素結(jié)果顯示，煙草暴露、糖尿病、呼吸衰竭、規(guī)律用藥及1年內(nèi)急性加重次數(shù)對(duì)AECOPD感染呼吸道病毒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

病毒感染風(fēng)險(xiǎn)多因素Logistic回歸分析：在α=0.05的水平上，得到1年內(nèi)急性加重次數(shù)、煙草暴露、糖尿病、呼吸衰竭為COPD急性加重期患者病毒感染的危險(xiǎn)因素（P<0.05），見(jiàn)表4。

表3? ?病毒陽(yáng)性及病毒陰性組臨床資料單因素分析[n（%）]

3 討論

COPD的急性加重，是宿主、呼吸道病原體和環(huán)境污染之間復(fù)雜的相互作用。COPD患者的肺功能因疾病頻繁發(fā)作而不斷下降，細(xì)菌感染一直被認(rèn)為是導(dǎo)致COPD病情惡化的主要原因;然而，隨著聚合酶鏈反應(yīng)檢測(cè)呼吸道病毒的出現(xiàn)，人們已經(jīng)認(rèn)識(shí)到呼吸道病毒感染可能是COPD急性加重的主要原因[5]。早期的研究使用血清學(xué)和病毒培養(yǎng)技術(shù)，AECOPD患者病毒檢出率在10%～30%[6]。隨著PCR技術(shù)的應(yīng)用，現(xiàn)在估計(jì)有一半的病情惡化與病毒有關(guān)[7]。Rohde G等[8]用聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)，檢測(cè)出56% AECOPD患者存在呼吸道病毒感染。

病毒誘導(dǎo)慢性阻塞性肺疾病急性加重的發(fā)病機(jī)制尚不確定，通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)可能和以下機(jī)制有關(guān)：①呼吸道病毒會(huì)攻擊氣道上皮細(xì)胞，導(dǎo)致上皮細(xì)胞脫落、微血管擴(kuò)張、水腫和免疫細(xì)胞浸潤(rùn)[9];②呼吸道病毒感染后可產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，包括IL-6（Interleukin 6）、IL-8（Interleukin 8）、腫瘤壞死因子-α、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)癌基因-α、干擾素-γ誘導(dǎo)蛋白10、細(xì)胞間粘附分子-1和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶，還能夠激活表皮生長(zhǎng)因子受體釋放黏蛋白和IL-8[10]。細(xì)胞間粘附分子-1介導(dǎo)的病毒粘附氣道上皮細(xì)胞[11]，促進(jìn)病毒與氣道上皮細(xì)胞的結(jié)合和進(jìn)入氣道上皮細(xì)胞;③病毒感染后細(xì)菌感染的易感性增加，黏液纖毛清除率降低[12]。

鼻病毒（Rhinovirus，HRV）是COPD急性加重期最常見(jiàn)的呼吸道病毒，MAllia P等[13]的人體實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ捅砻鳎琀RV能夠誘發(fā)COPD急性加重：HRV感染可以引起COPD患者下氣道微生物群的改變，并引起流感嗜血桿菌的致病趨勢(shì);鼻病毒可能通過(guò)減少痰液抗菌肽而降低COPD患者的先天免疫能力，增加細(xì)菌的易感性[14]。Singh M等[15]文獻(xiàn)報(bào)道HRV編碼的蛋白酶2A可誘導(dǎo)CD4+T細(xì)胞和單核細(xì)胞來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞活化Th1（helper T cell-1）和Th2（helper T cell-2），誘導(dǎo)COPD急性加重期患者病情加重。隨后的Th2反應(yīng)導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性，并引發(fā)更嚴(yán)重的呼吸困難和加速肺功能惡化。

流感病毒則是AECOPD期間發(fā)現(xiàn)的另一種常見(jiàn)的呼吸道病毒[5]。與正常人相比，COPD患者在流感感染后的致死率增加。繼發(fā)細(xì)菌性肺炎是流感流行病期間疾病發(fā)病率和死亡率的主要原因。其機(jī)制可能和流感病毒抑制機(jī)體針對(duì)肺炎鏈球菌的免疫反應(yīng)，上調(diào)肺炎球菌粘附分子粘附氣道上皮能力;流感也被證明能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞凋亡和中性粒細(xì)胞功能障礙[16]，并可能抑制巨噬細(xì)胞的吞噬功能[17]。

本研究發(fā)現(xiàn)HRV及流感病毒為COPD急性加重期常見(jiàn)呼吸道病毒，和國(guó)內(nèi)一些研究結(jié)果相同[18]，呼吸道病毒分布具有季節(jié)差異性，本研究時(shí)間跨度2年，避免了季節(jié)分布的影響，但仍有局限性：本研究?jī)H為單中心橫斷面研究，不能避免病毒地域分布不同造成的差異，且納入例數(shù)較少，故驗(yàn)證結(jié)果需要多中心隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)。

本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)1年內(nèi)急性加重次數(shù)、煙草暴露、糖尿病、呼吸衰竭與呼吸道病毒感染引起的COPD急性加重有著密切關(guān)聯(lián)。吸煙本身為COPD危險(xiǎn)因素，而糖尿病則使肺部感染的機(jī)率增加，通過(guò)相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)這些危險(xiǎn)因素均通過(guò)調(diào)節(jié)人體細(xì)胞免疫、體液免疫反應(yīng)來(lái)降低對(duì)病毒的清除和防御能力[19]，對(duì)于危險(xiǎn)因素的識(shí)別及預(yù)防將有效降低AECOPD發(fā)生率。

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（收稿日期：2019-10-17）