替格瑞洛在急性非ST段抬高型心肌梗死患者PCI術(shù)后的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

段秋艷，徐萍

（1.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院2016級(jí)碩士研究生，遼寧 沈陽(yáng) 110034；2.沈陽(yáng)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科）

急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-elevation acute myocardial infarction，NSTEMI）是急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的一種，其發(fā)病機(jī)制是冠狀動(dòng)脈內(nèi)的血栓部分阻塞血管或暫時(shí)性造成冠狀動(dòng)脈管腔閉塞，使血管內(nèi)徑急劇減小甚至次全閉塞，血流突然減少或間斷性中斷，出現(xiàn)心內(nèi)膜下?lián)p傷，導(dǎo)致心肌暫時(shí)缺血但無(wú)ST段持續(xù)性抬高［1］。近年來(lái)NSTEMI發(fā)病率逐年增高，已逐漸成為臨床常見(jiàn)急癥。目前臨床上治療NSTEMI的方法根據(jù)發(fā)病時(shí)間窗主要選擇經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）和藥物治療，兩種治療方法成功的關(guān)鍵均需要雙聯(lián)抗栓治療。2016年中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)非ST段抬高型急性冠脈綜合征（NSTE-ACS）診斷和治療指南中指出，除非有極高出血風(fēng)險(xiǎn)等禁忌證，在阿司匹林基礎(chǔ)上應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用至少1種P2Y12受體拮抗劑，并至少維持12個(gè)月（Ⅰ，A）［1］。2018年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）/心胸外科學(xué)會(huì)（EACTS）心肌血運(yùn)重建治療中的抗血小板治療指南中對(duì)P2Y12拮抗劑做了詳細(xì)說(shuō)明，無(wú)論之前使用何種P2Y12拮抗劑，對(duì)行PCI的NSTE-ACS患者均推薦使用替格瑞洛，對(duì)于無(wú)法獲得替格瑞洛或普拉格雷者考慮使用氯吡格雷［2］。對(duì)擬行 PCI的 NSTE-ACS 患者，臨床診斷明確，應(yīng)盡快考慮給予替格瑞洛（180 mg負(fù)荷劑量，90 mg每日2次）；僅在替格瑞洛無(wú)法獲得情況下，使用氯吡格雷（600 mg負(fù)荷劑量，75 mg每日1次）。因此在藥物選擇方面，優(yōu)先考慮替格瑞洛［3］。一項(xiàng)國(guó)際多中心雙盲PLATO研究及其多項(xiàng)亞組研究表明替格瑞洛的抗血小板治療的療效明顯優(yōu)于氯吡格雷［4］，這一研究結(jié)果奠定了替格瑞洛在抗血小板治療中的地位。

1 替格瑞洛的藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)

替格瑞洛是一種新化學(xué)類別的非噻吩并吡啶類抗血小板聚集的活體物質(zhì)。它與血小板P2Y12 ADP受體可逆性結(jié)合，起效過(guò)程無(wú)需分子構(gòu)象改變和信號(hào)傳遞［5］。一項(xiàng)ONSET/OFFSET研究表明，替格瑞洛起效迅速，給予180 mg負(fù)荷劑量30 min左右起效，平均血小板聚集抑制率（IPA）達(dá)41%［6］。2 h血漿藥物濃度達(dá)峰值，2～4 h后達(dá)到最大的IPA 89%，失效也很快，半衰期約為12 h，因此停藥后能快速恢復(fù)血液中的血小板功能，有益于出血事件發(fā)生后及時(shí)處理及減少出血風(fēng)險(xiǎn)；且服藥后在人體內(nèi)血藥濃度與用藥劑量大致成正比，在體內(nèi)的生物利用度為36%，高于其它抗血小板藥物如氯吡格雷，藥效與進(jìn)餐時(shí)間無(wú)關(guān)［7］。由于腎臟代謝率極低，嚴(yán)重腎功能損傷或老年患者無(wú)需調(diào)整劑量［8］。替格瑞洛在體內(nèi)主要通過(guò)CYP3A4途徑經(jīng)肝臟代謝，少部分由CYP3A5代謝。而氯吡格雷須在肝臟經(jīng)CYP2C19酶代謝為活性產(chǎn)物才能發(fā)揮抗血小板作用，然而CYP2C19基因具有高度多態(tài)性，亞洲人群*2和*3突變率高于歐洲人群，達(dá)29%～35%和2%～9%；接受氯吡格雷治療的患者中約有4%～30%顯示無(wú)血小板反應(yīng)或低血小板反應(yīng)，這是造成氯吡格雷活化減少和冠心病患者心血管事件復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加的原因，且隨訪期間發(fā)生心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)較高［9-10］。藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究顯示，亞洲人群服用低劑量替格瑞洛后抗血小板作用仍強(qiáng)于氯吡格雷［11］。

2 替格瑞洛對(duì)NSTEMI患者臨床指標(biāo)的影響

2.1 對(duì)心肌再灌注的影響 替格瑞洛較氯吡格雷獲得更好的血流再灌注水平。紀(jì)軍等［12］將NSTEMI患者隨機(jī)分為替格瑞洛組和氯吡格雷組，觀察2組患者PCI術(shù)后血流灌注情況，發(fā)現(xiàn)替格瑞洛組心肌灌注分級(jí)＜3級(jí)、術(shù)中發(fā)生梗死溶栓試驗(yàn)血流分級(jí)（TIMI）＜2級(jí)的比例均顯著低于氯吡格雷組，表明替格瑞洛可獲得更好的心肌水平再灌注。馬彩娜等［13］的研究也顯示，替格瑞洛可有效改善NSTEMI患者PCI術(shù)后血流灌注，增強(qiáng)抗血小板聚集能力，保護(hù)心肌功能。此外，替格瑞洛通過(guò)平衡核苷轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（ENT1）選擇性地抑制細(xì)胞腺苷攝?。?4］，也有利于心肌無(wú)復(fù)流或慢復(fù)流現(xiàn)象的恢復(fù)。付冰等［15］研究發(fā)現(xiàn)，替格瑞洛組NSTEMI患者肌酸激酶同工酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cTnI）峰值水平均較氯吡格雷組低。

2.2 對(duì)抗血小板聚集的影響 多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明，與氯吡格雷相比，替格瑞洛的起效速度更快、抗血小板聚集能力更強(qiáng)、藥效更長(zhǎng)［16-18］；張明亮等［19］、張鐵鋒［20］和郭錦軍［21］的研究結(jié)果表明，NSTEMI患者PCI術(shù)后替格瑞洛組血小板聚集率較氯吡格雷組顯著減低，且顯著降低了主要心血管不良事件（MACE）的發(fā)生率。由于替格瑞洛與血小板的P2Y12受體可逆結(jié)合，血小板功能可以很快恢復(fù)，因此服用替格瑞洛后不會(huì)影響血小板功能，這對(duì)于降低患者出血危險(xiǎn)性具有重要意義。

2.3 對(duì)心功能及MACE發(fā)生率的影響 替格瑞洛可以減少心肌細(xì)胞損傷，降低心房腦鈉肽水平，增加冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備分?jǐn)?shù)（FFR），以減少再發(fā)心肌梗死和心力衰竭比例，有利于改善患者心功能［22］。PLATO試驗(yàn)中亞洲人群在12個(gè)月主要療效終點(diǎn)-血管原因，心肌梗死，或卒中死亡的人數(shù)，出血終點(diǎn)，其它安全終點(diǎn)：呼吸困難和心動(dòng)過(guò)緩等事件中，替格瑞洛的主要療效終點(diǎn)和凈臨床益處較氯吡格雷更有利［23］。楊曉偉［7］的研究證實(shí)，急性冠脈綜合征（ACS）患者替格瑞洛組PCI術(shù)后6個(gè)月左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）顯著高于氯吡格雷組，同時(shí)左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）顯著低于氯吡格雷組，MACE發(fā)生率也顯著低于氯吡格雷組，這一結(jié)果表明替格瑞洛對(duì)ACS患者術(shù)后心功能恢復(fù)極其有益。葉明等［24］的研究也指出，替格瑞洛可顯著降低NSTEMI患者PCI術(shù)后的MACE發(fā)生率，且不增加TIMI大出血和繼發(fā)性出血的風(fēng)險(xiǎn)，更適合臨床治療。這些結(jié)果均表明NSTEMI患者服用替格瑞洛抗血小板治療可以顯著改善心功能、降低MACE事件發(fā)生率，更有利于預(yù)后。

3 替格瑞洛在老年及腎功能不全患者中的應(yīng)用

3.1 替格瑞洛在老年患者中的應(yīng)用 Husted等［25］進(jìn)行了PLATO試驗(yàn)評(píng)估年齡與主要終點(diǎn)事件以及主要出血事件之間的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)與氯吡格雷相比，替格瑞洛治療后的心肌梗死（P=0.33）、心血管死亡（P=0.47）、支架內(nèi)血栓形成（P=0.81）或全因死亡率（P=0.76）在≥75歲和＜75歲的患者中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明替格瑞洛治療ACS患者的臨床獲益及總體安全性不依賴于年齡。另外一項(xiàng)對(duì)200例中國(guó)老年（≥65歲）ACS患者的單中心、雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床研究發(fā)現(xiàn)，與氯吡格雷相比，應(yīng)用替格瑞洛的患者心血管死亡和心肌梗死主要療效終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)顯著降低，且不增加出血風(fēng)險(xiǎn)［26］。

3.2 替格瑞洛在腎功能不全患者中的應(yīng)用 Butler等［8］評(píng)估了替格瑞洛的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)和對(duì)腎損傷的安全性，向患有嚴(yán)重腎功能損傷（肌酐清除率［CrCL］＜30 ml/min）和正常腎功能（CrCL≥80 ml/min;n=10/組）的志愿者分別給予單次180 mg替格瑞洛，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重腎功能損傷并未顯著影響替格瑞洛藥代動(dòng)力學(xué)、藥效學(xué)或安全性；2組的抗血小板聚集率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明血小板對(duì)替卡格雷的敏感性不受嚴(yán)重腎損傷的影響；替格瑞洛在2組中耐受良好，幾乎沒(méi)有不良事件，對(duì)于腎功能受損患者，不需要?jiǎng)┝空{(diào)整。云禮強(qiáng)等［27］的研究顯示，對(duì)于老年ACS合并中度腎功能不全患者，應(yīng)用半量（90 mg負(fù)荷量后，再以45 mg/次，2次/d）與全量（180 mg負(fù)荷量后，再以90 mg/次，2次/d）替格瑞洛治療的血小板抑制率及缺血事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，半量組患者血清肌酐（Scr）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT），及出血事件發(fā)生率顯著低于全量組，表明半量替格瑞洛對(duì)腎功能及肝功能的影響較小，出血率較低，安全性更好。

4 替格瑞洛在臨床應(yīng)用中的主要不良反應(yīng)

4.1 臨床出血情況 抗血小板治療的主要并發(fā)癥是出血。郭錦軍［21］發(fā)現(xiàn)，服用替格瑞洛治療NSTEMI的6個(gè)月內(nèi)出血發(fā)生率為6.67%（4/60），與氯吡格雷組的出血發(fā)生率5.00%（3/60）相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要表現(xiàn)為皮下或真皮出血、穿刺部位出血等。張業(yè)明等［16］研究也表明，與氯吡格雷相比，冠心病患者PCI術(shù)后服用替格瑞洛后不增加出血事件，僅發(fā)生皮膚黏膜出血2例，未見(jiàn)嚴(yán)重出血病例。Ohman等［28］在動(dòng)脈粥樣硬化患者中所進(jìn)行的藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)以及安全性的隨機(jī)、雙盲、雙啞研究也發(fā)現(xiàn)，出血發(fā)生在3個(gè)高劑量（100 mg，2次/d；200 mg，2次/d；400 mg，1次/d）組，但均為不嚴(yán)重的輕至中等的出血。

4.2 呼吸困難 一項(xiàng)ONSET/OFFSET研究中，使用替格瑞洛治療的患者中只有18%的中度呼吸困難發(fā)作（未報(bào)告嚴(yán)重的呼吸困難）［29］。替格瑞洛的呼吸困難樣副作用與腺苷樣作用有關(guān)，大多為輕度至中度，替格瑞洛抑制了腺苷的降解，但并未產(chǎn)生嚴(yán)重危害，這一不良反應(yīng)多在用藥早期出現(xiàn)，大多數(shù)可以自行緩解或用茶堿緩解，且不影響臨床療效，與新發(fā)或惡化的心肺疾病無(wú)關(guān)，針對(duì)NSTEMI患者總體是獲益的。研究表明腺苷樣作用具有改善NSTEMI患者內(nèi)皮依賴性舒張功能增加冠狀動(dòng)脈血流量；強(qiáng)效抑制血小板聚集，防止血栓形成［30］；抗炎抗動(dòng)脈粥樣硬化［31］；參與缺血預(yù)適應(yīng)過(guò)程，減輕心肌再灌注損傷的功能［31］。任琦［32］對(duì) 600例 ACS患者（其中包括 318例NSTEMI患者）PCI術(shù)后進(jìn)行替格瑞洛和氯吡格雷治療的研究顯示，治療1個(gè)月替格瑞洛組中發(fā)生呼吸困難的患者為14.09%，顯著高于氯吡格雷的5.96%，但在治療6個(gè)月、12個(gè)月后2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與PLATO研究中大部分事件在起始階段為一過(guò)性的觀點(diǎn)一致。

5 小結(jié)與展望

替格瑞洛臨床應(yīng)用時(shí)間雖然較短，但國(guó)內(nèi)外研究已證實(shí)，與氯吡格雷相比，其具有藥理學(xué)優(yōu)勢(shì)；心血管獲益優(yōu)勢(shì)更明顯，具有基因?qū)W優(yōu)勢(shì)，并具有良好的有效性與安全性，獲得多項(xiàng)國(guó)外權(quán)威指南優(yōu)先推薦。從經(jīng)濟(jì)效益考慮，由于服用氯吡格雷抵抗致無(wú)效性，替格瑞洛較氯吡格雷花費(fèi)低，因此在我國(guó)具有廣闊的臨床應(yīng)用前景。但目前尚未在我國(guó)人群中針對(duì)替格瑞洛進(jìn)行大規(guī)模的臨床試驗(yàn)，國(guó)外臨床試驗(yàn)結(jié)果并不能完全反映中國(guó)人群個(gè)體反應(yīng)差異性的實(shí)際狀況，因此對(duì)替格瑞洛在國(guó)內(nèi)使用的有效性及安全性進(jìn)行多中心、長(zhǎng)時(shí)間、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照研究非常關(guān)鍵，可以為臨床醫(yī)生使用替格瑞洛提供更加有力的依據(jù)。目前，2016ESC房顫指南中推薦三聯(lián)抗栓治療應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷聯(lián)合口服抗凝藥，尚未推薦替格瑞洛［33］。鑒于目前替格瑞洛在臨床的諸多優(yōu)勢(shì)，未來(lái)有可能將氯吡格雷替換為替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林和口服抗凝藥治療。