血栓彈力圖與傳統(tǒng)凝血功能檢測(cè)在不同患者圍術(shù)期應(yīng)用進(jìn)展

張鵬，江連祥，戴澤平

（皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院麻醉科，安徽 蕪湖 241001）

血栓彈力圖（thrombelastography，TEG）于1948年由德國(guó)Hartert發(fā)明，最初用于監(jiān)測(cè)凝血變化以及與肝移植相關(guān)的纖溶作用［1］。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，現(xiàn)作為一種即時(shí)檢驗(yàn)（point-of-care testing，POCT）設(shè)備正被廣泛應(yīng)用于臨床各個(gè)領(lǐng)域。傳統(tǒng)凝血功能檢測(cè)（conventional coagulation tests，CCTs）指標(biāo)主要包括凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）、凝血酶時(shí)間（thrombin time，TT）、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio，INR）、纖維蛋白原、血漿D-二聚體以及血小板計(jì)數(shù)，這些常規(guī)檢驗(yàn)項(xiàng)目在臨床上同樣不可缺少。TEG與CCTs在不同類型臨床患者圍術(shù)期凝血功能監(jiān)測(cè)中往往各有優(yōu)勢(shì)與不足，評(píng)價(jià)角度亦有差異，本文就二者在不同患者圍術(shù)期中應(yīng)用情況進(jìn)行綜述，以期為臨床工作決策提供幫助。

1 TEG與CCTs主要參數(shù)及其意義

1.1 TEG［1-2］（1）R值指血樣置入TEG開(kāi)始到描記圖幅度達(dá)2 mm所需的時(shí)間（min），反映所有參加凝血因子的綜合作用；（2）K值指從R時(shí)間終點(diǎn)至描記圖幅度達(dá)20 mm所需的時(shí)間（min），反映纖維蛋白交聯(lián)及其與血小板的相互作用；（3）α角指從血凝塊形成點(diǎn)至描記圖最大曲線弧度作切線與水平線的夾角，與K值共同反映纖維蛋白交聯(lián)及其與血小板的相互作用；（4）MA（maximum amplitude）指TEG圖上的最大振幅即最大切應(yīng)力系數(shù)（mm），與血小板濃度、血小板功能以及血小板-纖維蛋白相互作用有關(guān)；（5）LY30（percent lysis at 30 min）指MA值確定后30 min內(nèi)血凝塊消融（或減少）的速率（%），反映纖維蛋白酶溶解血栓的程度；（6）CI（coagulation index，綜合凝血指數(shù)）用來(lái)描述患者的總體凝血狀況。見(jiàn)圖1。

圖1 TEG主要參數(shù)

1.2 CCTs［3］（1）PT：反映外源性凝血系統(tǒng)較為靈敏和最為常用的篩選試驗(yàn)；（2）APTT：反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)較為靈敏和最為常用的篩選試驗(yàn)；（3）TT：反映最終共同凝血通路中纖維蛋白原轉(zhuǎn)換為纖維蛋白的試驗(yàn)；（4）INR：作為首選口服抗凝劑的監(jiān)測(cè)試驗(yàn)；（5）纖維蛋白原：有助于診斷低（無(wú)）纖維蛋白原血癥、纖維蛋白原異常、彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）、原發(fā)性纖維蛋白溶解癥及其他臨床情況；（6）血漿D-二聚體：其測(cè)定正常是排除深靜脈血栓和肺血栓栓塞的重要試驗(yàn)，增高也是診斷DIC和觀察溶栓治療的有用試驗(yàn)指標(biāo)，故其特異性低，敏感度高；（7）血小板計(jì)數(shù)。

2 TEG與CCTs在不同患者圍術(shù)期的應(yīng)用

2.1 孕產(chǎn)婦

2.1.1 正常產(chǎn)科 妊娠期間，孕產(chǎn)婦的出凝血狀態(tài)會(huì)發(fā)生顯著的變化，與非妊娠期間相比，其促凝水平一般會(huì)升高，而抗凝水平則降低或保持不變［4］。這種高凝狀態(tài)可能會(huì)降低妊娠期間及產(chǎn)后出血的風(fēng)險(xiǎn)，然而，孕產(chǎn)婦血小板計(jì)數(shù)通常是降低的，這同時(shí)又增加了其出血的危險(xiǎn)性，因此，對(duì)孕產(chǎn)婦圍生期凝血功能狀態(tài)的監(jiān)測(cè)尤為重要。研究表明，TEG參數(shù)與妊娠期長(zhǎng)短顯著相關(guān)，從妊娠晚期到產(chǎn)后，纖維蛋白形成的時(shí)間顯著縮短并很快達(dá)到一定強(qiáng)度；從分娩到分娩后24 h，LY30和LY60值明顯增加，提示可能與纖維蛋白酶溶原激活物抑制劑大量減少有關(guān)［5］。

2.1.2 異常產(chǎn)科 產(chǎn)科出血是欠發(fā)達(dá)國(guó)家導(dǎo)致產(chǎn)婦死亡的首位原因，在發(fā)達(dá)國(guó)家也有很高的發(fā)生率且其發(fā)生率每年仍在不斷增加［6］。在應(yīng)對(duì)產(chǎn)后出血時(shí)，經(jīng)常需要輸注大量血液制品，并通過(guò)TEG或CCTs來(lái)評(píng)估產(chǎn)婦的凝血狀態(tài)，明確大量輸血的啟動(dòng)指征及輸注管理方案［7］，對(duì)每個(gè)可能的產(chǎn)后出血患者做出更加精細(xì)化的管理。美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)推薦使用TEG作為剖宮產(chǎn)術(shù)后產(chǎn)后出血治療的評(píng)估工具［8］。CCTs能識(shí)別顯著凝血功能障礙，但卻不能幫助診斷具體潛在的凝血缺陷，且這些檢測(cè)也可能產(chǎn)生大量假陽(yáng)性與假陰性結(jié)果［9］。因此，有研究對(duì)CCTs評(píng)估凝血功能障礙或指導(dǎo)出血管理的可靠性提出了質(zhì)疑，認(rèn)為CCTs不能滿足孕產(chǎn)婦對(duì)凝血功能障礙的評(píng)估和管理指導(dǎo)輸血治療［10］。TEG作為POCT的一種，不需時(shí)間運(yùn)輸且能夠快速獲取結(jié)果，在產(chǎn)科尤其病理產(chǎn)科中能夠彌補(bǔ)CCTs的不足。Karlsson［11］報(bào)道了TEG在正常分娩、產(chǎn)后出血、產(chǎn)后出血伴低纖維蛋白原血癥、胎盤早剝、子癇前期伴HELLP綜合征以及產(chǎn)后出血后膿毒癥6類患者中的應(yīng)用，顯示出TEG在病理產(chǎn)科中的價(jià)值。有研究分析了45例嚴(yán)重產(chǎn)科出血和49例出血量少于600 ml的產(chǎn)婦，發(fā)現(xiàn)纖維蛋白原與TEG-MA、估計(jì)失血量與TEG-MA、纖維蛋白原與抗凝血酶之間的相關(guān)性最強(qiáng)，TEG在病理狀態(tài)下對(duì)凝血功能監(jiān)測(cè)的敏感度要高于CCTs［12］。然而，Gehrie等［13］通過(guò)回顧已發(fā)表文獻(xiàn)分析認(rèn)為，目前很少有高質(zhì)量證據(jù)支持粘彈性止血試驗(yàn)（viscoelastic haemostatic assay，VHA）可以消除 CCTs的必要性或提高因產(chǎn)科大出血導(dǎo)致的死亡率的觀點(diǎn)。因此，在產(chǎn)科領(lǐng)域仍需進(jìn)一步研究來(lái)證實(shí)TEG的最佳作用。

2.2 創(chuàng)傷出血患者

2.2.1 創(chuàng)傷性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC） TIC是指嚴(yán)重創(chuàng)傷和休克后不久發(fā)生的一種急性凝血過(guò)程紊亂，嚴(yán)重的TIC會(huì)導(dǎo)致死亡率升高、輸血負(fù)擔(dān)增加、并發(fā)癥危險(xiǎn)性增加以及重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間延長(zhǎng)等一系列臨床問(wèn)題［14］。其發(fā)生的具體機(jī)制仍不清楚，可能與醫(yī)源性原因如稀釋、低體溫、酸中毒有關(guān)［15］。目前，對(duì)TIC的診斷主要依賴一些CCTs指標(biāo)，如PT/INR、APTT、纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)，然而，這些指標(biāo)往往只能反映級(jí)聯(lián)式凝血過(guò)程中的某一部分，且耗時(shí)大約需要45～60 min，不能即時(shí)檢測(cè)而延誤治療。TEG因其耗時(shí)短且可提供凝血狀態(tài)的功能描述而被應(yīng)用于TIC的診斷、指導(dǎo)輸血治療及預(yù)后監(jiān)測(cè)［16］。但 Hunt等［14］通過(guò)回顧性分析發(fā)現(xiàn)利用TEG評(píng)估成人創(chuàng)傷出血患者TIC的診斷準(zhǔn)確性仍有待進(jìn)一步研究，尚缺乏高質(zhì)量證據(jù)。

2.2.2 指導(dǎo)大量輸血（massive transfusion protocols，MTPs） MTPs是TEG在創(chuàng)傷患者中另一主要應(yīng)用，但指導(dǎo)創(chuàng)傷患者M(jìn)TPs的理想策略仍未有統(tǒng)一定論［17］。最近的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究將TEG指導(dǎo)MTPs與CCTs指導(dǎo)MTPs相比較，結(jié)果表明以TEG為目標(biāo)導(dǎo)向的MTPs復(fù)蘇嚴(yán)重創(chuàng)傷患者提高了存活率，并且在復(fù)蘇的早期階段減少了血漿和血小板輸注［18］。Fahrendorff等［19］的一項(xiàng)薈萃分析納入了15項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1 238例危重出血患者。研究顯示，在進(jìn)行異體血制品輸注時(shí)，以VHA為目標(biāo)的導(dǎo)向組與CCTs組相比，輸注紅細(xì)胞、新鮮冷凍血漿和出血量顯著減少，而血小板輸注需求或死亡率差異卻無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Whiting等［20］通過(guò)分析11項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究顯示，TEG較CCTs在創(chuàng)傷患者中應(yīng)用時(shí)，能顯著降低經(jīng)濟(jì)成本，二者臨床有效性差異尚無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。綜上所述，TEG在創(chuàng)傷出血患者中應(yīng)用指導(dǎo)圍術(shù)期輸血可減少血制品輸注，產(chǎn)生一定經(jīng)濟(jì)效益，對(duì)患者遠(yuǎn)期預(yù)后有利，但仍需大量進(jìn)一步研究證實(shí)。

2.3 擇期手術(shù)患者

2.3.1 心臟手術(shù) 在心臟手術(shù)中，因?qū)嵤w外循環(huán)常需要肝素抗凝，體外循環(huán)停機(jī)后又必須以魚精蛋白來(lái)拮抗體內(nèi)殘存的肝素，加之使用氨甲環(huán)酸的抗纖溶作用，這些因素都可能導(dǎo)致該類患者在圍術(shù)期凝血功能發(fā)生波動(dòng)，造成嚴(yán)重后果。通常，術(shù)中使用激活全血凝固時(shí)間（activated clotting time of whole blood，ACT）監(jiān)測(cè)凝血時(shí)間，以此確定血液所需肝素抗凝及魚精蛋白拮抗的用量，確保手術(shù)的成功和安全。隨著TEG在心臟外科領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，臨床上也可用其對(duì)肝素和魚精蛋白的使用劑量以及出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。關(guān)于TEG與傳統(tǒng)血凝時(shí)間ACT之間的關(guān)聯(lián)性尚無(wú)明確認(rèn)識(shí)，有研究指出在接受心臟手術(shù)的兒童中ACT與TEG中的凝血時(shí)間（clotting time,CT）值并不通用，兩者需要聯(lián)合使用才能正確判斷魚精蛋白的使用量［21］。

出血是心臟大血管外科圍術(shù)期最常見(jiàn)的并發(fā)癥，一旦發(fā)生，會(huì)增加血液制品的使用和再次開(kāi)胸探查的風(fēng)險(xiǎn)，并會(huì)帶來(lái)輸血相關(guān)不良反應(yīng)、術(shù)后腎功能衰竭、呼吸衰竭、死亡率增加等一系列問(wèn)題。2016年 1月，Wikkelso等［22］在其原有研究［23］的基礎(chǔ)上更新了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共納入17項(xiàng)研究（1 493例參與者），其中大多數(shù)參與者接受心臟手術(shù)。分析結(jié)果表明，應(yīng)用TEG指導(dǎo)的輸血策略可以減少對(duì)血液制品的需求，且與其他方法指導(dǎo)的輸血相比，TEG降低了總死亡率。通過(guò)TEG可以即時(shí)了解體外循環(huán)心臟手術(shù)中患者的出凝血狀態(tài)，其指導(dǎo)的輸血策略在減少血制品輸注的同時(shí)也減少了患者的醫(yī)療費(fèi)用和傳染性疾病的發(fā)生，對(duì)患者預(yù)后產(chǎn)生一些積極影響。Deppe等［24］研究也發(fā)現(xiàn)TEG指導(dǎo)的輸血策略降低了心臟手術(shù)再探查率及術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率和血栓栓塞事件的發(fā)生。然而，2018年Lodewyks等［25］通過(guò)分析則認(rèn)為在心臟手術(shù)患者中應(yīng)用TEG這項(xiàng)粘彈性測(cè)試與減少血制品輸注和降低死亡率之間關(guān)聯(lián)性很弱，還不足以推薦常規(guī)實(shí)施這項(xiàng)技術(shù)。隨著TEG研究的深入，其在心臟外科圍術(shù)期的作用會(huì)被進(jìn)一步證實(shí)以發(fā)揮最大的價(jià)值。

2.3.2 肝臟手術(shù) 肝臟是體內(nèi)絕大多數(shù)凝血因子滅活及抗凝物質(zhì)合成的場(chǎng)所，對(duì)于接受肝臟手術(shù)尤其肝移植的患者而言，其機(jī)體內(nèi)凝血、抗凝、纖溶三大系統(tǒng)極易發(fā)生失衡，因此，在圍術(shù)期需要加強(qiáng)對(duì)肝臟手術(shù)患者凝血功能的監(jiān)測(cè)。術(shù)前通過(guò)CCTs和TEG可以評(píng)估患者凝血狀態(tài)，研究顯示，TEG比CCTs能更準(zhǔn)確地反映凝血系統(tǒng)的再平衡，更好地識(shí)別高凝狀態(tài)的患者［26］。術(shù)中利用TEG可以對(duì)凝血因子、血漿纖維蛋白原、血小板及纖溶過(guò)程等進(jìn)行功能性描述，判斷凝血障礙，分析出血原因并指導(dǎo)成分輸血予以個(gè)體化及時(shí)治療，這是CCTs所不具備的。很多研究表明，術(shù)中應(yīng)用TEG可以使血液制品應(yīng)用合理化、減少與輸血相關(guān)的副作用、改善患者預(yù)后（包括死亡率）以及降低成本［27-29］。同時(shí)，TEG對(duì)預(yù)防肝臟術(shù)后出血、血栓形成等不良事件的發(fā)生也有一定指導(dǎo)作用［26］。然而，對(duì)肝移植和終末期肝病患者的臨床研究多為回顧性，尚缺乏前瞻性數(shù)據(jù)，且對(duì)于該類患者TEG相關(guān)參數(shù)的準(zhǔn)確參考范圍、自身肝素化和高纖溶作用仍無(wú)統(tǒng)一定論［30］。

2.3.3 神經(jīng)外科手術(shù) 在一項(xiàng)基于38 000例神經(jīng)外科患者的研究中，出血是最常見(jiàn)的并發(fā)癥，進(jìn)而會(huì)導(dǎo)致死亡率上升和神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后不良［31］。因此，凝血管理仍然是神經(jīng)外科手術(shù)患者的一個(gè)主要問(wèn)題。圍手術(shù)期出血可能與許多因素有關(guān)，包括顱內(nèi)疾病本身的特征和部位，急性顱腦損傷患者的凝血狀態(tài)等。另外，隨著人口老齡化、心腦血管疾病發(fā)病率逐年增加，抗凝藥物使用已成為導(dǎo)致顱內(nèi)出血的一個(gè)重要原因。在擇期或急診神經(jīng)外科手術(shù)后，特別是在腦腫瘤手術(shù)后，深靜脈血栓栓塞和高凝狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，平衡血栓形成和出血之間的風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。

許多顱內(nèi)出血進(jìn)展患者CCTs值正常，而持續(xù)的出血會(huì)引起TEG相關(guān)參數(shù)的改變，一些學(xué)者認(rèn)為TEG在預(yù)測(cè)顱內(nèi)出血的進(jìn)展和死亡率方面有作用，TEG被建議作為創(chuàng)傷性顱腦損傷患者顱內(nèi)出血進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因子［32］。Rao等［33］通過(guò)對(duì)169例患者的隊(duì)列分析，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血進(jìn)展患者的死亡率和TEG值之間并無(wú)關(guān)聯(lián)，因而他們認(rèn)為不能依賴TEG來(lái)指導(dǎo)與顱內(nèi)出血進(jìn)展相關(guān)的臨床決策。另一方面，Ramchand等［34］研究表明TEG相關(guān)參數(shù)與蛛網(wǎng)膜下腔出血后的不良預(yù)后相關(guān)并可能識(shí)別血小板介導(dǎo)的高凝狀態(tài)，且TEG-MA和預(yù)后的相關(guān)性強(qiáng)于CCTs指標(biāo)（如D-二聚體和纖維蛋白原）及炎性標(biāo)志物（如C-反應(yīng)蛋白），而與年齡、Hunt-Hess分級(jí)無(wú)關(guān)。以上研究也顯示，TEG在不同類型神經(jīng)外科手術(shù)中價(jià)值不同，需要更多證據(jù)支持，正確看待。

2.3.4 使用抗凝藥患者 臨床上，越來(lái)越多的患者正在接受抗凝治療，在圍術(shù)期對(duì)于這些患者需要及時(shí)評(píng)估抗凝治療效果，預(yù)測(cè)患者出血和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，作出個(gè)體化的抗凝橋接方案。例如骨科患者在圍術(shù)期因長(zhǎng)期臥床加之創(chuàng)傷本身及手術(shù)麻醉應(yīng)激等原因會(huì)導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)，且呈進(jìn)行性加重，因而需對(duì)患者使用低分子肝素或一些新型口服抗凝藥（如阿哌沙班、利伐沙班）防治下肢靜脈血栓。通常，D-二聚體是判斷血液高凝狀態(tài)的敏感性指標(biāo)，通過(guò)檢測(cè)D-二聚體結(jié)果，能夠幫助臨床及時(shí)發(fā)現(xiàn)血栓與預(yù)防血栓的形成，從而降低不良事件發(fā)生率。最近的一項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)讓20名健康志愿者服用20 mg利伐沙班，分別在口服前以及口服后3 h和24 h采集血液樣本，通過(guò)TEG和血小板功能測(cè)定，運(yùn)用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法測(cè)定利伐沙班血藥濃度，結(jié)果顯示口服利伐沙班20 mg可顯著改變TEG相關(guān)參數(shù)，盡管這些POCT不能精確定量利伐沙班的血漿濃度，但對(duì)利伐沙班血藥濃度峰值呈高度敏感［35］。另外，目前大量心腦血管病患者需要接受如阿司匹林、氯吡格雷、阿昔單抗等藥物治療，對(duì)目前TEG對(duì)這些患者的監(jiān)測(cè)亦有一定參考意義，故圍術(shù)期利用TEG指導(dǎo)患者抗凝治療在未來(lái)有著廣闊的應(yīng)用前景。

Harahsheh 等［36］的一項(xiàng)薈萃分析顯示，VHA里TEG具有中等能力來(lái)識(shí)別高血栓栓塞事件風(fēng)險(xiǎn)的患者（ROC=0.70，95%CI：0.65～0.75），其中納入的大多數(shù)研究（88%）使用最大凝塊強(qiáng)度來(lái)識(shí)別高凝狀態(tài)，其預(yù)測(cè)血栓栓塞的合并敏感性、特異性和診斷符合率分別為56%（95%CI：44～67）、76%（95%CI：67～83）和 3.6（95%CI：2.6～4.9）。因而TEG可以作為一項(xiàng)有用的臨床輔助診斷，對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展為血栓栓塞的患者進(jìn)行分層。

3 問(wèn)題與展望

雖然在很多文獻(xiàn)中都提到，與CCTs相比，利用TEG能更好地監(jiān)測(cè)各類患者圍術(shù)期的凝血功能，指導(dǎo)圍術(shù)期輸血從而減少血液制品的使用，并能監(jiān)測(cè)及預(yù)防術(shù)后相關(guān)不良事件，但目前TEG在國(guó)內(nèi)外各類手術(shù)中的應(yīng)用和研究多為回顧性，前瞻性數(shù)據(jù)尚少，相對(duì)來(lái)說(shuō)仍是一個(gè)新的檢測(cè)手段。隨著對(duì)其研究的不斷深入，需要將TEG在不同類型患者中分別建立起合適的參考范圍，同時(shí)與CCTs相結(jié)合，在不同的臨床情況下對(duì)不同患者作出個(gè)體化治療，使其在圍術(shù)期發(fā)揮更大的作用。