產(chǎn)后出血藥物治療進(jìn)展＊

徐崧圓，應(yīng)小燕

產(chǎn)后出血是指產(chǎn)婦經(jīng)陰道分娩后24 h內(nèi)出血量≥500 ml或剖宮產(chǎn)胎兒娩出后24 h內(nèi)出血量≥1000 ml［1］，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的首要原因，在產(chǎn)后24～48 h為其危險(xiǎn)期，若不能及時(shí)救治，將危及母嬰生命安全。自20世紀(jì)90年代以來(lái)，由于醫(yī)療水平和科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，我國(guó)的孕產(chǎn)婦死亡率已較前下降，但仍是一個(gè)需要重視的問(wèn)題，藥物治療是產(chǎn)后出血的第一道防線，無(wú)效后才考慮保守手術(shù)治療甚至子宮切除，因此，安全有效的藥物選擇至關(guān)重要?，F(xiàn)就目前較常用的藥物及其治療綜述如下。

1 縮宮素

1.1 縮宮素 縮宮素（催產(chǎn)素，oxytocin）作為多個(gè)國(guó)家指南中用于治療產(chǎn)后出血的一線藥物，臨床應(yīng)用普遍，以往文獻(xiàn)可證實(shí)對(duì)產(chǎn)后出血的治療和預(yù)防有效且安全［2］。縮宮素的原理是激活子宮平滑肌的縮宮素受體［3，4］。 增強(qiáng)子宮平滑肌收縮張力，提高收縮頻率從而達(dá)到止血效果?？s宮素起效快，價(jià)格便宜，不良反應(yīng)少，半衰期僅3～4 min左右，作用時(shí)間相對(duì)較短，因此可多次使用，我國(guó)指南推薦用法為10～40 U縮宮素加入500～1000 ml液體滴注或直接10 U肌肉注射，但總劑量不超過(guò)40～60 U，超過(guò)60 U會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)如水中毒、冠狀動(dòng)脈缺血、血壓升高等［5］。然而縮宮素進(jìn)入人體后易被縮宮素酶滅活，結(jié)合位點(diǎn)也有限，當(dāng)藥物濃度飽和后不再對(duì)子宮收縮起到促進(jìn)作用，且對(duì)子宮下段的刺激欠佳，因此建議與其他藥物互補(bǔ)配伍使用，利用不同作用機(jī)制發(fā)揮其促進(jìn)宮縮的作用，通常強(qiáng)調(diào)第三產(chǎn)程合理應(yīng)用該藥［6，7］。 Mousa［8］認(rèn)為與米索前列醇相比，靜脈滴注縮宮素的治療效果更佳，并且治療原發(fā)性產(chǎn)后出血時(shí)引起的不良反應(yīng)較少。

1.2 卡貝縮宮素 卡貝縮宮素（carbetocin）相較于縮宮素具有作用時(shí)間長(zhǎng)、止血迅速的優(yōu)點(diǎn)，也有指南推薦用其作為一線藥物［9］，然而如若大劑量使用宮縮劑后效果不佳，再用卡貝縮宮素結(jié)局也會(huì)不滿意。Chen［10］回顧性分析1568例剖宮產(chǎn)患者利用卡貝縮宮素預(yù)防產(chǎn)后出血的有效性，證明預(yù)防性使用卡貝縮宮素與縮宮素相比，后續(xù)需要補(bǔ)充的宮縮劑更少，輸血量也更低。 Elbohoty［11］對(duì)接受卡貝縮宮素、米索前列醇及縮宮素治療的三組剖宮產(chǎn)患者進(jìn)行研究，結(jié)果同樣表明在后續(xù)需要補(bǔ)充的宮縮劑方面，卡貝縮宮素優(yōu)于其他兩者，在減少出血量方面，卡貝縮宮素與縮宮素效果相當(dāng) （RR 0．41，95%CI 0．14～1．25）， 優(yōu) 于 米 索 前 列 醇 （RR 0．21，95%CI 0．07～0．58）。 這些結(jié)果表明卡貝縮宮素具有作用時(shí)間更長(zhǎng)、代謝慢的優(yōu)點(diǎn)，因此后續(xù)需要的維持劑量更低、使用其他促宮縮的措施也更少，在并發(fā)癥方面，卡貝縮宮素引起心律失常、產(chǎn)后發(fā)熱的發(fā)生率較低［12］，因此也有文獻(xiàn)認(rèn)為安全性較傳統(tǒng)縮宮素更佳［13］。

2 前列腺素類制劑（PG）

2.1 麥角新堿 馬來(lái)酸麥角新堿屬于半合成麥角生物堿。其作用機(jī)制，刺激子宮平滑肌產(chǎn)生興奮作用使子宮肌層收縮，并且對(duì)子宮下段收縮作用較好，目前已重新應(yīng)用于臨床。由于我國(guó)“二孩政策”放開(kāi)，瘢痕子宮分娩量增多，因子宮下段瘢痕處肌纖維收縮差，產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)增加，麥角新堿成為瘢痕子宮預(yù)防產(chǎn)后出血較為理想的藥物選擇，該藥可對(duì)宮頸、子宮下段產(chǎn)生較為持久的作用，研究發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)術(shù)中額外肌肉注射0．25 mg麥角新堿較單純靜脈應(yīng)用10 U縮宮素的產(chǎn)后出血發(fā)生率更低（P＜0．001），且惡心嘔吐、血壓升高等不良反應(yīng)方面差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05），安全性及有效性較為可靠［14］。 Koen［15］也進(jìn)行了單純應(yīng)用縮宮素與縮宮素聯(lián)合麥角新堿預(yù)防剖宮產(chǎn)產(chǎn)后出血的研究，研究組的輸血率低于對(duì)照組（P=0．01；相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)=2．78；95%置信區(qū)間 1．21～6．4），建議計(jì)劃剖宮產(chǎn)中使用麥角新堿預(yù)防產(chǎn)后出血。另有Meta分析［16］比較米索前列醇、麥角新堿、縮宮素預(yù)防產(chǎn)后出血的效果，證實(shí)在產(chǎn)后出血發(fā)生率方面麥角新堿組低于米索前列醇組，但在嚴(yán)重產(chǎn)后出血發(fā)生率中三者差異不明顯（1．2%vs 0．76%，RR=1．55，95%CI （0．78，3．07），P=0．21）。

2.2 欣母沛 欣母沛是卡前列素氨丁三醇注射液的學(xué)名，具備天然的前列腺素F2α和氨丁三醇，卡前列素與傳統(tǒng)前列腺素相比，助宮縮效果更好，同時(shí)可抑制15－羥脫氫酶的滅活，延長(zhǎng)作用時(shí)間，能夠有效、持久地刺激包括宮頸和子宮下段肌層在內(nèi)的全子宮肌層收縮，增強(qiáng)宮縮幅度和頻率［17］，欣母沛不僅可糾正宮縮乏力性產(chǎn)后出血；對(duì)于胎盤(pán)因素的產(chǎn)后出血，可壓迫開(kāi)放的血竇，促進(jìn)宮腔內(nèi)開(kāi)放的血管及血竇閉合從而快速止血，其機(jī)制目前尚未研究透徹，同時(shí)欣母沛可促使血小板聚集于胎盤(pán)剝離面受損的血管內(nèi)皮局部，刺激多種血管活性物質(zhì)釋放，增強(qiáng)血管收縮，促進(jìn)血栓形成，加速自然止血的過(guò)程。有學(xué)者認(rèn)為胎肩娩出后立即肌肉注射欣母沛125μg 可有效縮短第三產(chǎn)程，減少失血量（P＜0．01）［18］，主要的不良反應(yīng)為腹瀉及惡心、嘔吐等［19］。2014年《產(chǎn)后出血預(yù)防與處理指南》中建議對(duì)于高?；颊呖芍苯討?yīng)用欣母沛作為預(yù)防出血的手段，及早使用效果更佳。

2.3 米索前列醇 米索前列醇是一種前列腺素E的衍生物，米索前列醇在產(chǎn)科主要用于治療產(chǎn)后出血和引產(chǎn)，一般給藥途徑為 0．2～0．6 mg 口服、舌下含服或納肛。米索前列醇具有吸收好、起效快、使用方便的優(yōu)點(diǎn)［17］，并且不引起血壓升高，不增加心血管系統(tǒng)負(fù)荷［20］，在給藥的15 min內(nèi)，血漿活性代謝產(chǎn)物米索前列醇酸水平即可達(dá)峰值，血漿半衰期表現(xiàn)為雙相，可對(duì)產(chǎn)后出血，尤其產(chǎn)后2 h為產(chǎn)后出血的高峰期效果更明確，但不良反應(yīng)較多，如惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)，禁用于青光眼、哮喘及過(guò)敏體質(zhì)。尼日利亞和巴基斯坦進(jìn)行了一項(xiàng)米索前列醇預(yù)防原發(fā)性產(chǎn)后出血的試驗(yàn)［21］，結(jié)果表明第三產(chǎn)程直腸內(nèi)使用800 μg米索前列醇與肌肉注射10 U縮宮素一樣有效，可減少后期的外科手術(shù)干預(yù)，對(duì)于缺乏冷鏈技術(shù)及無(wú)菌注射器的偏遠(yuǎn)地區(qū)或欣母沛等貴價(jià)藥品難以獲得的情況下，米索前列醇價(jià)格低廉，給藥途徑相對(duì)簡(jiǎn)便，可作為替代應(yīng)急使用。也有研究［22］認(rèn)為該藥易引起母體不良事件如發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心等，機(jī)制為通過(guò)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白MRP4和SLCO1B1轉(zhuǎn)運(yùn)穿過(guò)血腦屏障［23］，因此安全性尚待進(jìn)一步商榷。

2.4 卡孕栓 卡孕栓作為卡前列素的甲酯，是PGF2α的衍生物，性質(zhì)較穩(wěn)定，能較好地促進(jìn)子宮平滑肌收縮，并且選擇性較高，半衰期較縮宮素更長(zhǎng)，因此可更穩(wěn)定地發(fā)揮止血作用?？ㄔ兴ǖ挠盟幏椒ê?jiǎn)便多樣，可舌下含服、直腸給藥、陰道給藥等，作用時(shí)間長(zhǎng)，原理是通過(guò)增加胞質(zhì)Ca2+濃度、促進(jìn)縮宮素分泌，幫助胎盤(pán)剝離［24］。保加利亞的一項(xiàng)研究［25］證明卡孕栓可有效促進(jìn)子宮收縮，并延長(zhǎng)子宮收縮時(shí)間，減少失血量。同時(shí)卡孕栓還可具有促進(jìn)膀胱及腸道平滑肌興奮的作用，對(duì)于尿潴留和排氣晚的患者更為合適，可減輕術(shù)后腹脹、腸粘連及腸麻痹的風(fēng)險(xiǎn)，然而可能有子宮收縮痛、發(fā)熱、疼痛、惡心嘔吐、心律失常等不良反應(yīng)，臨床工作人員應(yīng)引為重視。

3 氨甲環(huán)酸

氨甲環(huán)酸為賴氨酸的衍生物，其作用機(jī)制為可逆地阻斷纖維蛋白分子上的賴氨酸結(jié)合位點(diǎn)，從而對(duì)抗纖維蛋白溶酶。具有半衰期短、易于代謝、起效迅速、不影響凝血功能、廉價(jià)方便等優(yōu)勢(shì)，在外科、口腔科對(duì)其應(yīng)用相對(duì)較廣［26，27］。產(chǎn)后出血發(fā)生時(shí)，氨甲環(huán)酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制纖維蛋白與纖溶酶結(jié)合，抑制纖維蛋白凝塊溶解，抑制纖溶亢進(jìn)，降低D-2聚體濃度上升速度，起到止血作用且不依賴于病因。2017年美國(guó)ACOG最新的產(chǎn)后出血指南推薦使用該藥［28］。Shakur等［29］證明靜脈注射氨甲環(huán)酸可降低剖宮產(chǎn)及陰道分娩產(chǎn)婦原發(fā)性產(chǎn)后出血的死亡率，且并不增加血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，早期給藥效果顯著。Sujata［30］在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進(jìn)行氨甲環(huán)酸的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，剖宮產(chǎn)切皮前10 min靜脈滴注10 mg/kg的氨甲環(huán)酸，觀察術(shù)后補(bǔ)充的宮縮劑劑量及出血量，結(jié)果表明滴注氨甲環(huán)酸的患者分娩后24 h需要額外的宮縮劑更少，術(shù)后48 h內(nèi)的出血量也更低，證明術(shù)前靜脈應(yīng)用氨甲環(huán)酸可降低剖宮產(chǎn)術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)。然而氨甲環(huán)酸與米索前列醇類似，也可通過(guò)血腦屏障，對(duì)胎兒安全性目前尚不能完全肯定，我國(guó)2014年《指南》指出，當(dāng)宮縮劑止血效果欠佳或出血考慮與創(chuàng)傷相關(guān)時(shí)可使用氨甲環(huán)酸進(jìn)行止血。

4 益母草注射液

益母草注射液是由中藥益母草提取的中成藥，主要成分為水蘇堿、葫蘆巴堿、膽堿等，是有效的促血管生成物質(zhì)［31］，具有調(diào)經(jīng)、止血、助宮縮等作用，臨床應(yīng)用于預(yù)防和治療子宮收縮乏力引起的產(chǎn)后出血［32］、婦科手術(shù)后減少子宮出血、修復(fù)流產(chǎn)后子宮恢復(fù)、上環(huán)、取環(huán)、月經(jīng)過(guò)多等。益母草注射液的藥理機(jī)制為減少細(xì)胞中抗氧自由基與鈣超載，抑制血小板聚集，促進(jìn)子宮平滑肌收縮，增加子宮收縮的強(qiáng)度及頻率，常用方法為肌肉注射及宮底注射。常見(jiàn)不良反應(yīng)有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、惡心、皮疹、心率增快等，但總體發(fā)生率低，安全性較高。有 Meta 分析［33，34］表明益母草注射液聯(lián)合應(yīng)用縮宮素可顯著降低術(shù)后2 h 內(nèi)出血量，均數(shù)差（MD）=-21.81，95%CI（-37.05~-6.58），MD=-53.04，95%CI-61.68~-44.39 也可減少24 h 內(nèi)出血量，均數(shù)差（MD）=-25.44，95%CI-39.38~-11.51，MD=-67.81，95%CI-78.02~-57.60），并降低不良事件的發(fā)生率及產(chǎn)后出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、顯著減少第三產(chǎn)程及惡露持續(xù)時(shí)間。

5 鈣劑

基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究提示，鈣離子是促進(jìn)肌纖維興奮收縮的重要物質(zhì)，當(dāng)在神經(jīng)和肌肉的興奮-耦聯(lián)過(guò)程中缺乏時(shí)，子宮平滑肌有效動(dòng)作電位難以形成，易發(fā)生產(chǎn)后出血［35］，孕晚期血容量增加，鈣離子被稀釋，血清游離鈣離子排出速率及排出量也隨之增多，即使應(yīng)用大量前列腺素衍生物，仍有子宮收縮乏力等可能［36］。鈣離子可增加縮宮素的敏感性，減少縮宮素用量，同時(shí)本身也是凝血系統(tǒng)中的重要凝血因子，在凝血過(guò)程中起催化激活作用，對(duì)血管平滑肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，促進(jìn)子宮收縮，壓迫宮壁，關(guān)閉胎盤(pán)血竇。德國(guó)最新產(chǎn)后出血指南認(rèn)為鈣劑對(duì)治療宮縮乏力作用明顯［37］相關(guān)臨床報(bào)道顯示［38］產(chǎn)婦分娩時(shí)靜脈滴注葡萄糖酸鈣可提高體內(nèi)鈣離子濃度，提高縮宮素敏感性，減少創(chuàng)面出血，胎肩娩出后聯(lián)合應(yīng)用縮宮素、前列腺素衍生物可有效改善子宮收縮情況。由于多種宮縮劑不能在胎兒娩出前使用，鈣劑可彌補(bǔ)這一缺陷。

6 垂體后葉素

垂體后葉素包含催產(chǎn)素和血管加壓素兩種激素，前者興奮子宮平滑肌，壓迫子宮肌層血管起到止血作用，后者直接收縮小動(dòng)脈及毛細(xì)血管，可降低門(mén)靜脈及肺循環(huán)壓力，因此不僅用于產(chǎn)后出血、也可治療肺咯血及門(mén)靜脈高壓引起的消化道出血、尿崩癥等。產(chǎn)科止血常用方法為胎肩娩出后10 U加入250 ml 5%葡萄糖溶液或0.9%氯化鈉溶液中靜脈滴注，滴速控制在0.02～0.04 U/min，也可肌肉或?qū)m體注射5～10 U。有文獻(xiàn)研究［39］陰道分娩過(guò)程中胎兒娩出后立即宮體注射縮宮素與靜脈滴注12 U垂體后葉素相較，產(chǎn)后出血發(fā)生率及24 h血紅蛋白下降值有顯著性差異（P＜0.05），但靜脈應(yīng)用垂體后葉素可能有心血管不良反應(yīng)，表現(xiàn)為用藥后收縮壓、舒張壓上升、心率加快，對(duì)心功能不全的孕婦有誘發(fā)心衰可能，因此妊娠期高血壓、妊娠合并腎炎、妊娠合并心功能不全的患者不宜使用。目前垂體后葉素用于治療產(chǎn)后出血的國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道尚不多，需要更多高質(zhì)量的研究證據(jù)加以說(shuō)明。

綜上所述，產(chǎn)后出血的治療原則為“先無(wú)創(chuàng)，后有創(chuàng)”，目前藥物選擇眾多，不同國(guó)家推薦的指南也不盡相同，合理選擇和及時(shí)使用止血藥物是防治產(chǎn)后出血的重要舉措。我國(guó)指南推薦的一線用藥為縮宮素，卡貝縮宮素、麥角新堿、欣母沛、米索前列醇作為二線藥物在必要時(shí)可聯(lián)合應(yīng)用，但避免盲目疊加可能引起肺水腫、心力衰竭等致死性并發(fā)癥。在經(jīng)濟(jì)落后、冷鏈技術(shù)缺乏、無(wú)菌條件差的偏遠(yuǎn)地區(qū)可考慮使用廉價(jià)方便的米索前列醇。當(dāng)藥物加強(qiáng)宮縮后止血效果不明顯時(shí)要重新檢查胎盤(pán)胎膜是否缺損、軟產(chǎn)道有無(wú)裂傷、凝血功能是否正常，及時(shí)發(fā)現(xiàn)其他原因引起或合并其他原因?qū)е碌某鲅?，術(shù)前備血，及時(shí)輸血，有條件的單位可采用孕期自體血儲(chǔ)備后行回輸，同時(shí)啟動(dòng)多學(xué)科合作，聯(lián)系好輸血科、麻醉科、介入室、檢驗(yàn)科等其他科室，必要時(shí)行保守手術(shù)治療甚至切除子宮，不得延誤搶救的最佳時(shí)機(jī)［40-42］。