吡格列酮預(yù)處理在冠心病合并2型糖尿病患者支架干預(yù)治療中的心肌保護(hù)作用＊

馬 光，王國(guó)良，薛永亮，滕 偉，惠學(xué)志

冠狀動(dòng)脈的介入治療 （percutaneous coronary intervention，PCI）過(guò)程中常伴有心肌標(biāo)志物的升高。指南將基線(xiàn)肌鈣蛋白正常，PCI造成肌鈣蛋白Ⅰ升高＞0.20 ng/ml（5倍正常上限）的心肌梗死稱(chēng)為4a型心肌梗死［1］。4a型心肌梗死可能與患者遠(yuǎn)期不良預(yù)后相關(guān)［2，3］。 缺血預(yù)適應(yīng)是心臟的保護(hù)機(jī)制，可能在PCI中發(fā)揮圍術(shù)期心肌保護(hù)作用［4-6］，但是2型糖尿病患者并不能從中獲益［7］。吡格列酮是噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑，通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體，能夠抑制血管炎性反應(yīng)和抗動(dòng)脈粥樣硬化［8，9］。吡格列酮可能模擬缺血預(yù)適應(yīng)對(duì)心肌有保護(hù)作用。該研究旨在對(duì)2型糖尿病冠心病患者支架術(shù)中吡格列酮預(yù)處理的心肌保護(hù)作用進(jìn)行前瞻性對(duì)比研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2016年8月—2018年4月在河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院行擇期冠狀動(dòng)脈支架術(shù)的2型糖尿病的冠心病患者155例。納入患者簽署知情同意書(shū)后隨機(jī)分配進(jìn)入吡格列酮高劑量組（n=50）、吡格列酮低劑量組（n=53）或?qū)φ战M（n=52）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）造影后冠脈三支病變，未行冠狀動(dòng)脈支架術(shù)者；（2） 術(shù)前基線(xiàn)肌鈣蛋白 I水平≥0.04 ng/ml；（3）行急診PCI；（4）不能配合完成研究以及不能完成知情同意者。所有納入者的治療按照常規(guī)進(jìn)行。該研究方案經(jīng)河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 納入吡格列酮預(yù)處理組的患者在造影術(shù)前1 h內(nèi)分別口服吡格列酮30 mg或15 mg。對(duì)照組患者在造影術(shù)前1 h內(nèi)口服等量安慰劑。

所有患者均經(jīng)橈動(dòng)脈途徑介入操作?；颊呷朐呵耙呀?jīng)開(kāi)始服用他汀類(lèi)藥物。入院后所有患者均服用阿司匹林和氯吡格雷或替格瑞洛雙聯(lián)抗血小板治療。動(dòng)脈鞘置入后給予肝素抗凝（70～100 U/kg）。術(shù)者根據(jù)臨床冠脈病變及支架植入情況給予糖蛋白ⅡbⅢa拮抗劑替羅非班。造影劑為碘克沙醇。其他藥物的治療常規(guī)給予。PCI策略是醫(yī)師討論做出決定。選用二代藥物洗脫支架。不能確定PCI術(shù)中受累心肌的面積，只能使兩組在血管病變和其他介入?yún)?shù)等替代指標(biāo)上無(wú)差異。

入院后測(cè)定血清肌鈣蛋白水平作為基線(xiàn)值，術(shù)后16 h血清肌鈣蛋白Ⅰ作為觀測(cè)指標(biāo)。肌鈣蛋白Ⅰ的測(cè)定方法是自動(dòng)免疫測(cè)定法。對(duì)冠狀動(dòng)脈造影中靶血管特征及PCI結(jié)果 （支架直徑、長(zhǎng)度以及數(shù)量）、PCI過(guò)程中有無(wú)胸痛不適癥狀等進(jìn)行記錄。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。偏態(tài)分布資料用Kruskal-Wallis法檢驗(yàn)進(jìn)行非參數(shù)分析。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)（四分位）表示，根據(jù)分布特征用方差分析或Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以（%）表示，用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組患者基線(xiàn)資料比較 吡格列酮高劑量組、吡格列酮低劑量組和對(duì)照組患者基線(xiàn)情況見(jiàn)表1，三組患者年齡、性別、合并危險(xiǎn)因素及使用藥物情況均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2 三組患者冠狀動(dòng)脈造影及PCI術(shù)中資料比較PCI術(shù)相關(guān)資料顯示，吡格列酮預(yù)處理組患者術(shù)中胸痛不適癥狀的發(fā)生率較對(duì)照組顯著降低 （P=0.034）。其余指標(biāo)兩組患者無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。 見(jiàn)表 2。

2.3 三組患者心肌損傷情況比較 遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)組PCI術(shù)后16 h超敏肌鈣蛋白Ⅰ中位數(shù)值顯著低于對(duì)照組（圖1）。吡格列酮預(yù)處理組4a型心肌梗死發(fā)生率顯著低于對(duì)照組（34.0%或35.8%vs 56.0%，P＜0.05）（圖 2）。

表1 患者基線(xiàn)資料的比較

表2 兩組患者冠狀動(dòng)脈造影及PCI相關(guān)資料比較

圖1 各組肌鈣蛋白水平

圖2 4a型心肌梗死的發(fā)生率

3 討論

該研究表明，吡格列酮的預(yù)處理能夠顯著降低冠脈支架術(shù)后肌鈣蛋白Ⅰ水平，使支架相關(guān)的心肌梗死發(fā)生率顯著減少，對(duì)心肌有保護(hù)效應(yīng)。目前認(rèn)為，PCI圍術(shù)期發(fā)生4a心肌梗死的原因有很多。PCI術(shù)后斑塊碎片栓塞微血管和邊支血管閉塞可能是PCI過(guò)程中心肌壞死的原因［12］。冠狀動(dòng)脈在狹窄的低灌注狀態(tài)下，血流供應(yīng)的突然增加也會(huì)發(fā)生缺血/再灌注心肌損傷［13］。術(shù)前肌鈣蛋白基線(xiàn)正常，PCI術(shù)后肌鈣蛋白Ⅰ水平升高大于5倍上限的4a型心肌梗死是患者預(yù)后不良、心肌梗死和血運(yùn)重建復(fù)合終點(diǎn)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子［14，15］。

有研究表明吡格列酮處理可以保護(hù)空腹葡萄糖受損患者的內(nèi)皮細(xì)胞，可能有心肌的保護(hù)作用［16］。此外在動(dòng)物模型中吡格列酮能夠增加前列腺素的合成、減少氧化應(yīng)激的損傷，并增加 NO 的生成［10，11］。噻唑烷二酮類(lèi)胰島素增敏劑吡格列酮通過(guò)上調(diào)PI3K-Akt途徑，降低MAPK途徑從而保護(hù)內(nèi)皮功能［17，18］。遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)可以通過(guò)上調(diào) PI3K-Akt途徑和線(xiàn)粒體通透性轉(zhuǎn)換孔途徑來(lái)產(chǎn)生心肌保護(hù)效應(yīng)［19，20］。吡格列酮可能通過(guò)遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理的途徑對(duì)心肌產(chǎn)生保護(hù)作用［21，22］。

PCI在我國(guó)日益普及，吡格列酮預(yù)處理方法應(yīng)用于2型糖尿病患者圍術(shù)期心肌保護(hù)具有臨床應(yīng)用價(jià)值。該研究發(fā)現(xiàn)在PCI術(shù)前應(yīng)用吡格列酮預(yù)處理使患者的術(shù)后肌鈣蛋白Ⅰ大幅下降，4a型心肌梗死的患者也大大減少。吡格列酮作為胰島素增敏劑，長(zhǎng)期口服可以減少冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，還能減少主要心血管的不良反應(yīng)［23，24］，但仍需要更多更大樣本的前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照、多中心研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)吡格列酮的臨床價(jià)值。如果有強(qiáng)有力的證據(jù)進(jìn)一步確證，推廣應(yīng)用將會(huì)使未來(lái)無(wú)數(shù)患者從中獲益。