集群免疫治療聯(lián)合奧馬珠單抗完成劑量遞增階段一例

李麗莎，朱月香，楊冬明，關(guān) 凱，余春曉

變應(yīng)原免疫治療(allergen immunotherapy，AIT)被世界衛(wèi)生組織(world health organization，WHO)證實(shí)是唯一可以改變變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的治療方法[1]。AIT由劑量遞增和劑量維持兩個(gè)階段組成[2]。根據(jù)劑量遞增階段的方案不同，又分為傳統(tǒng)免疫治療和快速免疫治療，后者中集群免疫治療最為常見。集群免疫治療每周注射1次，每次以30 min為間隔共注射2～3針，將劑量遞增階段壓縮至3～4周，大大提高了效率。AIT治療過程中可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是臨床工作者的最大擔(dān)憂。

奧馬珠單抗(omalizumab)是一種重組人源化抗IgE 抗體，作為全球首個(gè)批準(zhǔn)治療中至重度哮喘的靶向治療藥物，該產(chǎn)品于2003年首次在全球上市，2018年起在中國(guó)應(yīng)用于臨床。奧馬珠單抗被證明能減少吸入類變應(yīng)原AIT治療過程中不良反應(yīng)的發(fā)生[3-4]。

現(xiàn)報(bào)告一例在AIT劑量遞增階段多次發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)的14歲兒童過敏性哮喘患者，經(jīng)聯(lián)合奧馬珠單抗治療1周后成功到達(dá)AIT劑量維持階段。

1 病例摘要

患者女性，14歲，過敏性鼻炎并發(fā)哮喘5年。癥狀每于春秋季節(jié)戶外活動(dòng)時(shí)發(fā)作，秋季尤重，常住北京，家中未養(yǎng)寵物。2017年1月16日吸入類變應(yīng)原皮內(nèi)試驗(yàn)(北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科變應(yīng)原制劑室)，結(jié)果：夏秋季花粉I組[風(fēng)團(tuán)11 mm×8 mm(++)，紅暈30 mm×25 mm]， 春季花粉Ⅱ組[風(fēng)團(tuán)7 mm×6 mm(+)，紅暈15 mm×15 mm]，圓柏[風(fēng)團(tuán)15 mm×10 mm(+++)，紅暈40×30 mm]，地膚[風(fēng)團(tuán)10 mm×8 mm(++)，紅暈35 mm×35 mm]，梧桐[風(fēng)團(tuán)10 mm×9 mm(++)，紅暈25 mm×25 mm]，葎草[風(fēng)團(tuán)25 mm×24 mm(++++)，紅暈45 mm×45 mm]。血清特異性IgE(ImmunoCAP，賽默飛，美國(guó))檢測(cè)結(jié)果：貓皮屑e1=5.09 kUA/L(3級(jí))，狗皮屑e5=0.45 kUA/L(1級(jí))。肺功能檢查(非花粉發(fā)作期)：FEV1=97.29%預(yù)計(jì)值，F(xiàn)VC=98.06%預(yù)計(jì)值，F(xiàn)EV1/FVC=82.89%。診斷：過敏性鼻炎合并哮喘。經(jīng)家長(zhǎng)知情同意，自2017年1月20日開始進(jìn)行AIT，治療方案為“夏秋季花粉I組+地膚+葎草+春季花粉Ⅱ組+圓柏+梧桐”，起始濃度為變應(yīng)原浸液1∶1010原液稀釋，以0.1 ml依次遞增，每周2次皮下注射。在劑量遞增過程中，患者出現(xiàn)3次嚴(yán)重過敏反應(yīng)(表1)。

從2017年1月20日至2018年6月17日，該患者AIT劑量遞增階段累計(jì)耗時(shí)16個(gè)月，在充分抗炎藥物治療(口服孟魯司特10 mg Qd和依巴斯汀10 mg Qd，吸入信必可都保160/4.5 Q12h)下，仍未能如期到達(dá)2號(hào)藥維持劑量，繼而因春秋花粉季節(jié)的到來，進(jìn)一步減低維持劑量甚至?xí)和IT。

2018年7月10日復(fù)查：總免疫球蛋白=1031.0 kUA/L，體重60 kg。經(jīng)家長(zhǎng)知情同意后予皮下注射奧馬珠單抗600 mg，并在1周后以集群免疫治療方案恢復(fù)AIT。住院治療當(dāng)日評(píng)估患者鼻炎及哮喘癥狀平穩(wěn)，胸片、血常規(guī)、通氣功能檢查正常，順利完成3號(hào)藥集群免疫治療并無局部/全身不良反應(yīng)(表2，圖1)。

表1 傳統(tǒng)免疫治療劑量遞增階段方案與局部/全身不良反應(yīng)

表2 集群免疫治療方案與局部/全身不良反應(yīng)

圖 1 1∶103原液稀釋0.6 ml皮下注射30 min后

圖 2 1∶102原液稀釋0.1 ml皮下注射30 min(A)、60 min(B)、120 min(C)后

2 討論

自1956年北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)(過敏)反應(yīng)科建科以來，協(xié)和變應(yīng)原制劑室共研制了200余種“協(xié)和變應(yīng)原制劑”，已有9種獲得北京市藥監(jiān)局正式批號(hào)，可供國(guó)內(nèi)兄弟單位經(jīng)合法調(diào)劑用于臨床。數(shù)十年來，臨床應(yīng)用協(xié)和變應(yīng)原制劑治療變應(yīng)性鼻炎合并/不合并哮喘患者數(shù)以萬計(jì)，臨床經(jīng)驗(yàn)顯示使用協(xié)和變應(yīng)原制劑單一蒿屬花粉、單一葎草花粉、混合花粉與塵螨等方案不但能有效控制臨床癥狀，還能阻止AR向哮喘的進(jìn)展、減少出現(xiàn)新變應(yīng)原的過敏風(fēng)險(xiǎn)、即使停止治療療效依然可持續(xù)存在至少6年，具有治療與預(yù)防的雙重療效，安全性亦佳[5-8]。

AIT過程中最令人擔(dān)憂的是發(fā)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)。嚴(yán)重過敏反應(yīng)指注射處以外的組織和/或器官出現(xiàn)癥狀，根據(jù)全身反應(yīng)的嚴(yán)重程度分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí)，其中最嚴(yán)重的第Ⅳ級(jí)即過敏性休克[9]。美國(guó)研究顯示，未控制哮喘、存在前驅(qū)癥狀、花粉季節(jié)是發(fā)生致死性嚴(yán)重過敏反應(yīng)的三大危險(xiǎn)因素，其中47%致死性AIT相關(guān)嚴(yán)重過敏反應(yīng)均與花粉播散季節(jié)相關(guān)[10]。本例患者連續(xù)3次Ⅲ級(jí)嚴(yán)重過敏反應(yīng)均發(fā)生在2017年9月27日至10月17日期間，正值中國(guó)北方夏秋季花粉高發(fā)季節(jié)，考慮與花粉季節(jié)未做劑量調(diào)整可能相關(guān)。關(guān)凱等[11]總結(jié)29例患者在AIT過程中共出現(xiàn)59例次全身不良反應(yīng)，雖然較輕的I級(jí)和II級(jí)更為常見[76.3%(45/59)]，但是較重的III級(jí)和IV級(jí)出現(xiàn)更快，均發(fā)生于皮下注射后15 min內(nèi)。如果不能在臨床有效預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)早期處置AIT相關(guān)不良反應(yīng)，不但會(huì)增加致死性嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)極大降低患者治療的依從性。

奧馬珠單抗是一種人源化的抗IgE抗體，可以通過多個(gè)機(jī)制防止過敏反應(yīng)的級(jí)聯(lián)發(fā)生：通過與循環(huán)中游離IgE結(jié)合，減少其水平，阻斷其與效應(yīng)細(xì)胞膜表面的高親和力受體(FcεR Ⅰ)結(jié)合；減少細(xì)胞表面FcεR Ⅰ表達(dá)；抑制IgE的合成；其與游離IgE形成的免疫復(fù)合物可競(jìng)爭(zhēng)捕獲變應(yīng)原；加速已與FcεR Ⅰ結(jié)合的IgE解離[12-13]。在AIT之前聯(lián)合使用奧馬珠單抗可降低AIT相關(guān)全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，并使更多患者能夠達(dá)到AIT的有效維持劑量，使過敏患者既能獲得來自?shī)W馬珠單抗的控制過敏癥狀、預(yù)防AIT相關(guān)不良反應(yīng)的短期療效，又能通過達(dá)到AIT的有效維持劑量獲得更好的長(zhǎng)期療效[14-15]。

本病例治療結(jié)果顯示：過敏性疾病患者在接受AIT過程中，遇嚴(yán)重過敏反應(yīng)致劑量無法遞增時(shí)，可聯(lián)合奧馬珠單抗降低不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)、完成劑量遞增。