益生菌輔助治療兒童過敏性哮喘的療效

徐迎陽，薛 濤，劉永林，李麗莎，關(guān) 凱

雷暴哮喘(thunderstorm asthma)是指在雷暴天氣誘發(fā)或加重的支氣管哮喘流行或爆發(fā)，多發(fā)生在花粉季節(jié)內(nèi)，主要受累人群為牧草花粉癥患者[1-7]，亦可見于鏈格孢霉致過敏性鼻炎或哮喘患者[8-9]。通常表現(xiàn)為大規(guī)模哮喘爆發(fā)，導(dǎo)致因呼吸道疾病就診的急診或住院患者急劇增加，給局部地區(qū)醫(yī)療應(yīng)急救治工作帶來極大的壓力和考驗(yàn)。據(jù)文獻(xiàn)記錄，雷暴哮喘首次于1985年由Packe和Ayres[8]報(bào)道，此后世界各地如英國、澳大利亞、加拿大、意大利、伊朗等均有雷暴哮喘爆發(fā)事件相關(guān)報(bào)道。迄今為止影響規(guī)模最大的一場(chǎng)雷暴哮喘發(fā)生于2016年11月21日，澳大利亞墨爾本，期間當(dāng)?shù)丶本戎行墓步拥?332次急救電話，3365人因呼吸問題于急診就診，35人因病情危重收入重癥監(jiān)護(hù)病房，9人因雷暴哮喘去世[7]。目前認(rèn)為該現(xiàn)象產(chǎn)生機(jī)制為雷暴天氣時(shí)巨大的滲透壓差導(dǎo)致花粉顆粒吸水、膨脹、崩解，產(chǎn)生大量具有變應(yīng)原性且更易進(jìn)入下呼吸道大小的花粉碎片或顆粒，花粉癥患者短時(shí)間內(nèi)暴露于高濃度的致敏花粉碎片或顆粒而導(dǎo)致其哮喘發(fā)作或加重[10]。

2018年9月11日，我國陜西省榆林地區(qū)出現(xiàn)局部雷暴天氣后榆林市兒童醫(yī)院急診因“喘息、咳嗽、呼吸困難”就診患兒數(shù)量急劇增加，并延續(xù)至雷暴天氣后約54 h，與同期此類患者就診量相比增加2.7倍。類似情況也出現(xiàn)在榆林市神木地區(qū)。

近年來，益生菌在過敏性鼻炎、哮喘及特應(yīng)性皮炎防治中獲得了一定的效果[11-13]。有研究顯示，與單獨(dú)使用哮喘標(biāo)準(zhǔn)治療相比，聯(lián)合補(bǔ)充益生菌，能夠更好地降低癥狀嚴(yán)重程度、提高患者c-ACT評(píng)分[14]。關(guān)于益生菌在過敏性疾病發(fā)生發(fā)展中的作用機(jī)制尚不清楚。小鼠模型已證實(shí)乳酸桿菌中某些菌種可以通過抑制Th2型細(xì)胞因子產(chǎn)生、調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡而對(duì)過敏性疾病產(chǎn)生有益影響[15]。

本研究以過敏性鼻結(jié)膜炎伴哮喘、且于2018年出現(xiàn)雷暴哮喘的兒童為研究對(duì)象，評(píng)估益生菌聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)比單純使用哮喘標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)過敏性哮喘的療效差異，同時(shí)評(píng)估花粉季節(jié)內(nèi)給予患者過敏性鼻炎及哮喘標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合益生菌對(duì)雷暴哮喘的預(yù)防效果。

1 方法

1.1 臨床資料

這是一項(xiàng)開放性、雙中心、隨機(jī)、平行對(duì)照研究，研究周期為2019年7月至8月。參與者為榆林市兒童醫(yī)院及神木市醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)?？崎T診招募的31例蒿花粉過敏兒童。書面知情同意書由患者家長或法定監(jiān)護(hù)人簽署。納入標(biāo)準(zhǔn)：在7-8月份有典型的過敏性鼻結(jié)膜炎癥狀及間歇性至中度持續(xù)性[全球哮喘防治創(chuàng)議(Global Initiative for Asthma,GINA)分級(jí)]哮喘發(fā)作病史，2018年9月11日曾出現(xiàn)雷暴哮喘發(fā)作且按照哮喘急性發(fā)作病情程度分級(jí)屬于中度，血清特異性IgE檢測(cè)提示蒿花粉陽性。排除標(biāo)準(zhǔn)：在研究開始前4周內(nèi)曾經(jīng)使用過免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素、抗生素、抗真菌藥物或益生菌者，患有免疫缺陷病者，患有重大疾病者。蒿花粉特異性IgE檢測(cè)：榆林兒童醫(yī)院sIgE≥3級(jí)，即≥3.5 IU/ml(敏篩，德國)，神木市醫(yī)院sIgE≥3級(jí)，即≥3.5 kUA/L(ImmunoCAP, 賽默飛，美國)。

1.2 研究設(shè)計(jì)

根據(jù)患者及家長意愿選擇是否使用益生菌輔助治療將研究對(duì)象分為觀察組及對(duì)照組。在蒿花粉季節(jié)內(nèi)，患者開始出現(xiàn)鼻、眼或喘息等癥狀時(shí)，根據(jù)過敏性鼻炎及其對(duì)哮喘影響指南(Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma,AIRA)和GINA的分級(jí)治療方案給予兩組患者相應(yīng)劑量的鼻噴激素、吸入激素、抗組胺藥或白三烯受體調(diào)節(jié)劑。若按標(biāo)準(zhǔn)方案治療仍有胸悶、喘憋癥狀出現(xiàn)可按需使用沙丁胺醇?xì)忪F劑。觀察組患者在花粉季節(jié)前2個(gè)月開始服用副干酪乳桿菌亞種LP-33 (每粒含有≥2.0×109個(gè)LP-33菌落，景岳生物科技股份有限公司)2粒 每日兩次，共60 d。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

鼻結(jié)膜癥狀：采用鼻結(jié)膜炎癥狀評(píng)分，鼻結(jié)膜炎癥狀評(píng)分項(xiàng)目包括鼻癢、噴嚏、流涕、鼻塞、眼癢，癥狀由輕到重分別0～3分，總分為0～15分，評(píng)分越高代表癥狀越重。

哮喘控制：采用每日哮喘癥狀評(píng)分，包括日間哮喘癥狀、夜間哮喘癥狀、日夜峰流速(peak expiratory flow, PEF)監(jiān)測(cè)以評(píng)估觀察組每日哮喘癥狀。采用4～11歲兒童哮喘控制測(cè)試(childhood asthma control test，c-ACT)評(píng)分量表評(píng)估對(duì)照組與觀察組哮喘控制情況，總評(píng)分≤19 分為未控制，20～23分為部分控制，24～27 分為完全控制?；颊呒议L對(duì)哮喘控制情況的評(píng)價(jià)：0～6分依次代表沒有控制、控制很差、有所控制、控制很好、完全控制。在過去1個(gè)月內(nèi)使用沙丁胺醇?xì)忪F劑的情況：0～5分別代表每日3次或以上、每日1～2次、每周2～3次、每周1次或更少、未使用。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

應(yīng)用SPSS 22.0對(duì)收集數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。定量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)表示。定量數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布，故兩組間差異比較采用Mann-Whitney檢驗(yàn)。P值<0.05認(rèn)為具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

本研究共納入31例蒿花粉過敏兒童，且均在2018年9月11日發(fā)生雷暴哮喘。觀察組共17例患者，其中男15例，女2例;年齡3～11歲，中位值為9歲。對(duì)照組共14例，其中男6例，女8例;年齡2～10歲，中位值為8歲。兩組患者2018年7至8月c-ACT中位數(shù)分別為：觀察組19分(17分，20分)，對(duì)照組18分(15分，21分),兩組2018年蒿花粉季節(jié)c-ACT評(píng)分比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.922)。

2.1 對(duì)照組和觀察組c-ACT評(píng)分比較

本研究期間，觀察組患者c-ACT評(píng)分中位數(shù)為23分(21分，25分)，對(duì)照組c-ACT評(píng)分中位數(shù)為21分(19分，22分)，觀察組c-ACT評(píng)分高于對(duì)照組(P=0.044，<0.05)(圖1A)。兩組患者按需使用沙丁胺醇?xì)忪F劑的次數(shù)相比無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖1B)?；颊呒议L對(duì)哮喘控制情況總體評(píng)價(jià)觀察組高于對(duì)照組(P=0.036，<0.05)(圖1C)。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合益生菌輔助對(duì)雷暴哮喘的影響

本研究觀察期間，7月29日于榆林市及神木地區(qū)均發(fā)生局部雷電降雨天氣。與非雷雨天氣相比，觀察組與對(duì)照組患者在雷雨天氣時(shí)鼻結(jié)膜癥狀、哮喘癥狀及峰流速值無明顯差異。

3 討論

與健康兒童相比，過敏性兒童腸道菌群組成存在很大差異，予益生菌干預(yù)后，其腸道菌群可恢復(fù)至正常，同時(shí)過敏相關(guān)疾病表現(xiàn)亦可得到減輕[16]。這一現(xiàn)象提示腸道菌群紊亂可能在過敏性疾病的發(fā)生發(fā)展中起到一定影響，改善腸道菌群可能有助于過敏性疾病的治療。目前益生菌在過敏性鼻炎、哮喘及特應(yīng)性皮炎治療中的作用已獲得多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)證實(shí)[11-13]。

既往文獻(xiàn)報(bào)道益生菌輔助常規(guī)治療有益于兒童哮喘的控制[12,16-18]。一項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)顯示，與單獨(dú)采用哮喘常規(guī)治療相比，聯(lián)合益生菌治療兒童其峰流速值晝夜變異率降低[16]。本研究結(jié)果與之相符，與單獨(dú)哮喘標(biāo)準(zhǔn)治療相比，聯(lián)合使用益生菌治療花粉所致季節(jié)性哮喘的兒童c-ACT評(píng)分更高，但兩組間按需使用沙丁胺醇的次數(shù)無明顯差異。

在小鼠哮喘模型中，副干酪乳桿菌可以抑制Th2型細(xì)胞因子的產(chǎn)生及增加IFN，從而調(diào)節(jié)Th1/Th2免疫平衡[15]。在臨床試驗(yàn)中，已證實(shí)聯(lián)合益生菌及常規(guī)治療可降低哮喘兒童總IgE水平[12]。另一些研究結(jié)果顯示使用益生菌后雖然可以調(diào)節(jié)或改變部分哮喘相關(guān)細(xì)胞因子水平，但對(duì)疾病嚴(yán)重程度及癥狀控制沒有顯著影響[19-20]。鑒于本研究觀察對(duì)象例數(shù)較少，可能存在偏倚等，無法得出在治療花粉所致過敏性哮喘時(shí)益生菌輔助標(biāo)準(zhǔn)治療較單獨(dú)采用標(biāo)準(zhǔn)治療可獲得更好的癥狀控制的肯定結(jié)論，還需要大樣本量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

圖 1觀察組與對(duì)照組患兒哮喘控制狀況比較

Fig1Comparison of asthma control between observation group and control group

A.c-ACT評(píng)分；B.按需使用沙丁胺醇?xì)忪F劑次數(shù)；C.患兒家長對(duì)哮喘控制總體評(píng)分

本研究所納入的研究對(duì)象均為2018年9月11日曾發(fā)作雷暴哮喘的兒童，這些患者在2018年花粉季中均出現(xiàn)了典型鼻結(jié)膜炎表現(xiàn)及間歇性喘息表現(xiàn)，血清特異性IgE檢測(cè)提示這些兒童均對(duì)蒿花粉過敏，但患者均未能接受規(guī)范的過敏性鼻結(jié)膜炎及哮喘治療。已知牧草花粉過敏、具有過敏性鼻炎臨床表現(xiàn)及特應(yīng)性疾病史為雷暴哮喘的危險(xiǎn)因素[21-22]。顯然，本研究入組兒童均為雷暴哮喘高危人群。在2019年蒿花粉季節(jié)開始之際，即患者開始出現(xiàn)鼻結(jié)膜炎或喘息癥狀時(shí)，根據(jù)AIRA及GINA分級(jí)治療方案開始給予患者標(biāo)準(zhǔn)治療，同時(shí)觀察組輔助益生菌。在花粉季節(jié)內(nèi)，觀察組每日癥狀評(píng)分在雷雨天氣時(shí)較非雷雨天氣無明顯下降。提示對(duì)于雷暴哮喘高危人群，給予過敏性鼻炎及哮喘規(guī)范治療有助于降低雷暴哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。出于道德因素，不可能單純給予患者益生菌而不同時(shí)進(jìn)行哮喘標(biāo)準(zhǔn)治療，故無法評(píng)判益生菌在雷暴哮喘預(yù)防中的單獨(dú)影響。

本研究結(jié)果顯示在雷暴哮喘這一組同質(zhì)性相對(duì)更強(qiáng)的兒童中，益生菌輔助過敏性鼻炎和哮喘標(biāo)準(zhǔn)治療與單獨(dú)使用標(biāo)準(zhǔn)治療相比，可能能夠獲得更好的哮喘控制。且給予高危人群規(guī)范治療輔助益生菌，能夠降低雷暴哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。