集群免疫治療應用于變應性鼻炎的安全性

李麗莎，楊冬明，關 凱，余春曉，劉 敏，朱月香

變應原特異性免疫治療是將變應原從小劑量到大劑量多次導入患者體內，誘導過敏患者對變應原產生免疫耐受的治療過程[1]。大量高質量的雙盲隨機對照試驗以及薈萃分析都證實了變應原免疫治療應用于變應性鼻炎、哮喘，以及特應性皮炎的有效性[2-4]，是目前唯一能阻止變應性疾病進展的療法[5]，即使在停止治療的數年后，療效依然持續(xù)[6]。變應原免疫治療根據變應原導入途徑的不同，可分為皮下注射免疫治療和舌下含服免疫治療[6]，現(xiàn)在我國應用最廣泛的是皮下注射免疫治療，其療程分為兩個階段：劑量遞增期和劑量維持期。傳統(tǒng)注射方法為每周就醫(yī)1～2次，每次注射1針，濃度及劑量遞增幅度小，這使得劑量遞增階段耗時可長達半年，患者需頻繁就醫(yī)，在時間和經濟方面都有較大負擔，患者的依從性也受到影響。

變應原集群免疫治療是一種改良免疫療法，其在國外的應用已有約80年的歷史[7]。改良的對象是免疫治療的劑量遞增階段，患者每周就醫(yī)一次，每次注射2～3針，且同一濃度的變應原劑量遞增幅度大，可在1～2個月內迅速達到維持治療濃度[8]。集群免疫治療可縮短劑量遞增時間，因而能夠更快地顯現(xiàn)出治療效果[9]，同時患者就醫(yī)次數明顯較少，節(jié)省了時間和經濟成本，是值得推廣的療法。目前國內關于集群免疫治療的報道不多，尤其是應用花粉變應原制劑進行集群免疫治療的臨床研究缺乏。本文招募花粉及塵螨過敏所致變應性鼻炎患者，予以集群免疫治療，擬評價該療法在中國人中應用的安全性，為推廣集群免疫治療提供臨床依據。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究從北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應科及北京京煤集團總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科門診招募20例變應性鼻炎患者，詢問病史，進行吸入變應原皮內試驗及血清特異性IgE(sIgE)檢查，結合病史與輔助檢查明確診斷，并確定致病變應原，再予以相應的變應原集群免疫治療。受試者入組標準：(1)18歲≤年齡≤65歲，有流涕、噴嚏、鼻堵等典型鼻炎癥狀，伴或不伴哮喘；(2)塵螨、樹木花粉、雜草花粉中的一種或多種皮內試驗風團直徑≥10 mm(北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應科變應原制劑室)，且外周血相應變應原sIgE水平≥0.7 kUA/L(ImmunoCAP，賽默飛，美國)；(3)鼻炎癥狀發(fā)作時間與檢出過敏的變應原相符，即花粉導致季節(jié)性發(fā)作，塵螨或霉菌導致常年發(fā)作；(4)肺通氣功能FEV1%>80%，預計值FEV1/FVC>70%。排除標準：(1)哮喘未控制的患者；(2)患有免疫缺陷性疾病，慢性感染性疾病，或腫瘤性疾病的患者；(3)妊娠或哺乳期女性患者；(4)長期服用β受體阻滯劑的患者。本研究經北京協(xié)和醫(yī)院及北京京煤集團總醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 變應原免疫治療方案

皮下注射集群免疫治療包括劑量遞增期和劑量維持期。劑量遞增期時長3周(表1)，患者每周就醫(yī)1次，每次注射3針，注射藥劑的濃度逐次增加，從最小濃度5號藥劑(變應原浸液原液1∶105稀釋)逐漸升至最大維持濃度2號藥劑(變應原浸液原液1∶102稀釋)，其后進入維持劑量階段，每周注射2次，每次注射2號藥劑0.5 ml。

表1 集群免疫治療劑量遞增步驟Table 1 Build-up schedule of cluster immunotherapy

維持治療注射，每周2次，每次注射2號藥0.5 ml

1.3 安全性評價

本研究目的在于評價集群免疫治療的安全性，在患者每次注射前后均進行肺通氣功能檢測，同時觀察記錄局部與全身過敏反應；在注射最高維持濃度的3次遞增劑量期間，予以心電監(jiān)護，密切監(jiān)測生命體征。免疫治療相關的全身過敏反應嚴重度分級如下，0級：無癥狀或沒有特異性癥狀；1級：輕度全身反應，局部蕁麻疹，鼻炎或輕度哮喘[呼氣峰流速(peak expiratory flow,PEF)下降<20%]；2級：中度全身反應，較慢發(fā)作(>15 min)的全身蕁麻疹和/或中度哮喘(PEF下降<40%)；3級：重度全身反應，快速發(fā)作(<15 min)的全身蕁麻疹，水腫，或嚴重哮喘(PEF下降>40%)；4級：過敏性休克，速發(fā)的全身瘙癢、紅斑、蕁麻疹，水腫，速發(fā)嚴重哮喘，以及低血壓[10]。

1.4 統(tǒng)計方法

統(tǒng)計患者人口學、病史資料及不良反應發(fā)生情況時，定性數據以百分率描述；定量數據符合正態(tài)分布者以均數和標準差描述，不符合正態(tài)分布者以中位數和四分位數描述。研究引起免疫治療不良反應的危險因素時，若為定性資料采用χ2檢驗，若為定量資料采用t檢驗(符合正態(tài)分布)或Mann-WhitneyU檢驗(不符合正態(tài)分布)。所有統(tǒng)計結果均使用SPSS軟件分析(IBM SPSS 23.0中文版)，以P﹤0.05為有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況

本研究共招募變應性鼻炎患者20例，其中5例并發(fā)哮喘，接受免疫治療期間哮喘均控制良好。男性9例(45%)，女性11例(55%)；年齡(37±13)歲，最小18歲，最大59歲。免疫治療方案的變應原組成：6例塵螨，3例樹木花粉，1例雜草花粉，7例混合樹木花粉與雜草花粉，3例混合樹木花粉、雜草花粉和塵螨。

2.2 免疫治療相關不良反應

在集群治療劑量遞增期，20例患者中5例出現(xiàn)全身過敏反應，占總人數25%；每例患者注射12次，20例共注射240次，其中有5次引起全身過敏，發(fā)生率為2.1%。無局部大風團(直徑>3 cm)的局部過敏反應發(fā)生。

5次全身過敏反應中4次中注射1∶103稀釋的3號藥劑引起，僅1次由1∶102稀釋的2號藥劑引起。根據嚴重度分級標準，3次反應(60%)為1級輕度全身反應，2次(40%)為2級中度全身反應，無重度反應出現(xiàn)。3例(15%)患者接受了腎上腺素肌注治療，其余用藥包括抗組胺藥口服、糖皮質激素聯(lián)合支氣管擴張劑霧化吸入，當日患者癥狀均可緩解。

2.3 全身過敏反應危險因素分析

按人口學特征分析，發(fā)生全身過敏反應患者的年齡(28±6)歲明顯小于無過敏反應患者(40±13)歲，P=0.012；而性別對于是否發(fā)生全身過敏沒有影響。按是否并發(fā)哮喘分析，并發(fā)哮喘者5例，其中2例出現(xiàn)全身過敏反應(40%)；而單純變應性鼻炎者15例，其中3例出現(xiàn)全身過敏(20%)，比例低于并發(fā)哮喘者，但因總體樣本量過低，無法進行有效的χ2檢驗得出顯著性結論。

按用于免疫治療的變應原大類分析，5例出現(xiàn)全身過敏反應的患者接受免疫治療的成分均為樹木花粉與雜草花粉混合；而單純塵螨或樹木花粉或雜草花粉免疫治療者，或者這三大類變應原混合治療者均未出現(xiàn)全身反應。按用于治療的具體變應原種類數量分析，全身過敏反應者所用的變應原種數為6(5.5，6.5)，明顯多于無過敏反應者所用的變應原種數[1(1，4)，P=0.015]。以上結果表明患者年齡，是否并發(fā)哮喘，治療所用變應原所屬大類，以及變應原具體種數，對患者是否發(fā)生全身過敏反應均可能存在影響。

3 討論

變應原特異性免疫治療是改善過敏性疾病癥狀，改變疾病進程的重要手段。皮下注射免疫治療在我國應用較為廣泛，其傳統(tǒng)注射方法是從變應原制劑維持濃度的1 000～10 000倍稀釋液開始，緩慢增加注射劑量及藥劑濃度，逐漸達到維持濃度[11]。雖然傳統(tǒng)注射方法的安全性得到公認[12]，但其劑量遞增期耗時過長，顯效也較為緩慢，是患者間斷甚至中止免疫治療的重要原因[13]。改良免疫治療的出現(xiàn)彌補了這一缺點。改良注射方法包括集群免疫治療及沖擊免疫治療，均加快了劑量遞增的速度。集群法是每周就醫(yī)1次，每次注射2～3針，在1～2個月內達到維持濃度；沖擊法則進一步將遞增期縮短至1～3 d[8]。療程縮短后，注射的安全性能否保證，成為臨床醫(yī)生關注的焦點問題。在中國，改良免疫治療的應用不多，急需臨床研究證據支持。本研究對塵螨和/或花粉過敏所致變應性鼻炎患者進行集群免疫治療，評估集群療法在中國人使用的安全性。

本文結果顯示，按患者人數計算，集群免疫治療的全身過敏反應發(fā)生率為25%；按注射次數計算，有2.1%的注射引起了全身反應，所有5次反應均為輕度或中度，經對癥治療后均迅速緩解。根據文獻報道，國外集群免疫治療全身過敏反應的發(fā)生率為0.15%～3.3%次注射，發(fā)生在3%～50%的患者中[14]，本研究結果與之相符，提示集群免疫治療同等適用于中國人群。中國人中有塵螨集群免疫治療的報道，其觀察到的全身過敏反應發(fā)生率為7.9%的患者及1.1%次注射[15]，總體上看比本研究的發(fā)生率更低。但本研究全身反應均出現(xiàn)在接受樹木花粉和雜草花粉混合免疫治療的患者中，而單純塵螨治療者則無全身反應發(fā)生，提示花粉集群免疫治療引起的全身過敏反應率可能高于塵螨集群治療，本研究總體全身反應發(fā)生率高于塵螨集群免疫治療的報道，可能也與本研究70%(14/20)的患者所用變應原制劑中含有花粉成分有關。

分析引起全身過敏反應的危險因素可發(fā)現(xiàn)，在進行集群免疫治療時，青年人比中年人，并發(fā)哮喘者比單純鼻炎者更容易發(fā)生全身過敏；樹木和雜草花粉混合治療者比單純塵螨、單純樹木或雜草花粉治療者更易全身過敏；免疫治療方案中含有變應原種數更多者也更易全身過敏。美國一項8周集群免疫治療研究顯示，10.9%的患者在治療過程中發(fā)生了全身過敏反應，其報道發(fā)生全身過敏反應的危險因素包括：哮喘，年齡21～40歲，女性，治療針劑中含有雜草花粉、牧草花粉、貓皮屑或狗皮屑成分[16]，與本文結果具有一致性。提示在為具有高危因素的患者進行集群免疫治療時，應當提高警惕，必要時予以抗組胺藥及糖皮質激素預防性治療，或改為傳統(tǒng)注射方法。此外，由于樣本量限制，本文分析數據時無法進行多因素Logistic回歸分析，所得結果均基于單因素分析，無法排除協(xié)變量之間的相互影響。為進一步明確集群免疫治療在中國人群應用的安全性及其影響因素，應當擴大樣本量，并進行更長期的全療程隨訪。

綜上所述，本研究對20例變應性鼻炎伴或不伴哮喘的患者進行了變應原集群免疫治療，觀察結果顯示全身過敏反應的發(fā)生率較低，與國外報道相一致，提示集群免疫治療可能適用于中國人群。但在進一步推廣前，仍有待更多大規(guī)模的臨床研究提供更豐富的安全性依據。