新型抗抑郁藥物研究進(jìn)展

普露桐 朱師禹 彭格 孫嘉妮 全柳柳 熊文碧

(1.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院；2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，四川 成都 610041)

20世紀(jì)50年代，抗抑郁癥藥物的研究開始起步，第一代抗抑郁藥物也稱經(jīng)典抗抑郁藥物，代表藥物為單胺氧化酶抑制劑(Monoamine oxidase inhibitor，MAOI)和三環(huán)類抗抑郁藥(Tricyclic antidepressant，TCA)[3]。TCA作為第一代單胺再攝取抑制劑, 不但可抑制突觸前膜去甲腎上腺素(Noradrenaline，NE)和5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)的再攝取，且具有抗膽堿作用，適用于各類抑郁癥。臨床常用藥有氯米帕明、阿米替林、丙咪嗪、多慮平等[4]。然而TCA的缺點(diǎn)是起效時間長，且有抗膽堿作用的不良反應(yīng)，如口干、便秘、尿潴留、視力模糊及眼內(nèi)壓升高等；此外還具有心臟毒性，特別是對老年患者，可導(dǎo)致心律失常、體位性低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心肌梗塞、心力衰竭等[5]。因此, TCA的使用在老年及伴有心臟病的抑郁癥患者上受到限制。

80 年代末期隨著神經(jīng)遞質(zhì)假說和受體假說的提出，第二代抗抑郁藥物或稱新型抗抑郁藥物開發(fā)并開始應(yīng)用于臨床，其中代表藥物為選擇性5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)再攝入抑制劑(Selective serotonin reuptake inhibitors， SSRIs)。SSRIs具有對5-HT選擇性高，對NE、多巴胺(Dopamine，DA)、組胺及膽堿能神經(jīng)影響較小，不良反應(yīng)較少，耐受性好，依從性佳的優(yōu)點(diǎn)，適用于各種類型抑郁癥[6]。然而SSRIs作為新型抗抑郁藥的代表仍有起效慢、作用譜不夠廣、藥物使用相關(guān)不良反應(yīng)多[7]、與其他抗抑郁癥藥物相互作用強(qiáng)、特殊人群應(yīng)用安全性差等缺點(diǎn)。

近年來隨著對抑郁癥發(fā)病機(jī)制研究的深入，出現(xiàn)了突破傳統(tǒng)單胺遞質(zhì)系統(tǒng)，而特異性作用于褪黑素受體、多巴胺受體等的多類新型抗抑郁癥藥物。這些藥物對抑郁癥的治療具有獨(dú)特的優(yōu)勢。然而這些新型藥物仍然面臨靶點(diǎn)受體在體內(nèi)分布廣而帶來的副作用，同時也存在較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，甚至造成自殺等嚴(yán)重后果的問題[9]。因此，對臨床抗抑郁藥物的研究仍需要進(jìn)一步深入。

下面我們將重點(diǎn)介紹阿戈美拉汀和安非他酮兩類新型抗抑郁藥物的作用機(jī)理、安全性、臨床應(yīng)用特點(diǎn)等。

1 阿戈美拉汀

1.1 概況

隨著對生物節(jié)律的認(rèn)識進(jìn)一步加深，發(fā)現(xiàn)生物節(jié)律的紊亂可能是抑郁癥的致病原因之一[9]。調(diào)節(jié)生物節(jié)律為抑郁癥提供一種潛在的治療手段。阿戈美拉汀(Agomelatine)作為其中的代表藥物，是2011年美國食物與藥品管理局(Food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的唯一關(guān)聯(lián)褪黑素源神經(jīng)遞質(zhì)激動劑，我國也于2014年正式批準(zhǔn)該藥在臨床運(yùn)用。與作用于單胺遞質(zhì)系統(tǒng)的傳統(tǒng)藥物相比，此型藥物特異性地作用于褪黑素受體和5-羥色胺受體[10]。

1.2 藥理作用

人體生物節(jié)律系統(tǒng)調(diào)節(jié)中樞位于視交叉，光照減少促進(jìn)視交叉褪黑素分泌，后者作用于組織細(xì)胞的褪黑素受體最終達(dá)到調(diào)節(jié)生物節(jié)律的目的[11]。阿戈美拉汀通過對褪黑素受體激動作用，抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP的形成，呈劑量依賴性地抑制視交叉部位神經(jīng)元的放電率，從而調(diào)節(jié)紊亂的生物節(jié)律[12]。

視交叉內(nèi)還廣泛分布著5-HT2c受體，該受體通過Gq蛋白偶聯(lián)活化胞內(nèi)磷脂酶C，調(diào)節(jié)神經(jīng)元對光線傳入的反應(yīng)并且調(diào)節(jié)DA和NA的神經(jīng)傳遞[13]。阿戈美拉汀增加前額葉皮質(zhì)DA和NA的釋放，從而發(fā)揮抗抑郁作用[14]。

1.3 臨床應(yīng)用

通過大量臨床研究，阿戈美拉丁治療抑郁癥效果明顯優(yōu)于其他幾種抗抑郁劑，如SSRIs和選擇性5-HT及NE再攝取抑制劑(SNRIs)[9]，具有快速，安全、耐受性高等優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)歐洲抗抑郁癥指南，阿戈美拉汀推薦用于治療重性抑郁，常規(guī)起始劑量為25mg·d-1、睡前服用。對于2-4周后沒有起效的患者，劑量增至50mg·d-1。此外，由于阿戈美拉汀可通過幫助恢復(fù)正常的晝夜節(jié)律而對睡眠障礙有益，因此，失眠患者可能更傾向于推薦使用阿戈美拉汀。

1.4 安全性

阿戈美拉汀在肝臟主要通過P450酶CYP1A2代謝，所以禁用于有肝病的患者和使用強(qiáng)效抑制肝細(xì)胞色素P450酶1A2的藥物的患者。據(jù)研究表明，阿戈美拉汀有肝毒性風(fēng)險，活動性肝病患者應(yīng)慎用。

試件的混凝土強(qiáng)度等級從C25 至C45的極限承載力逐漸提高，提高值為1 kN、6 kN、21 kN和11 kN，當(dāng)C40到C45時，柱子的極限承載力提高幅度有所下降。

阿戈美拉汀常見副作用為頭暈、惡心失眠、感覺異常、鎮(zhèn)靜、視力模糊[7]等。然而，就抗抑郁癥藥物引起患者性功能障礙以及青少年使用藥物后增加自殺風(fēng)險而言，在當(dāng)前僅有的少量數(shù)據(jù)中，與一線抗抑郁劑比較可認(rèn)為阿戈美拉汀不影響性功能[7,14-15]。而對于青少年自殺的情況，分析認(rèn)為自殺的風(fēng)險與抗抑郁劑使用存在著強(qiáng)烈的年齡依賴關(guān)系，不足25歲的成年人與兒童和青少年的自殺率十分接近，而不同種類的抑郁藥差異性不顯著[15]。

2 安非他酮

多巴胺作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要神經(jīng)遞質(zhì)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用，并參與調(diào)節(jié)抑郁癥的發(fā)生發(fā)展。安非他酮可以通過抑制DA的突觸前再攝取過程，調(diào)節(jié)突觸間DA濃度，從而改善抑郁癥癥狀，是新型抗抑郁癥藥物的代表[16]。

2.1 藥理作用

安非他酮是一類胺基酮類化合物，結(jié)構(gòu)上與苯丙胺相關(guān)，在各種抗抑郁藥中具有獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)。其抗抑郁機(jī)制主要是通過安非他酮本身及其主要代謝產(chǎn)物抑制DA和NA的突觸前再攝取，其中阻斷DA的回收的作用較強(qiáng)，從而增加DA能傳導(dǎo)，發(fā)揮抗抑郁作用?；谄渥饔梦稽c(diǎn)，一些權(quán)威機(jī)構(gòu)將該藥歸類為多巴胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑[17]。

2.2 臨床應(yīng)用

主要用于治療抑郁癥，尤其是治療伴有疲勞的抑郁癥效果好，對雙相抑郁、季節(jié)性抑郁有很好的效果，另外抗疲勞治療的效果非常好[18]。有研究已證實,其抗膽堿和心血管作用比三環(huán)類抗抑郁藥弱。因為其較少的認(rèn)知障礙、抗膽堿、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓等不良反應(yīng), 在臨床上可作為三環(huán)類抗抑郁藥的替代品[19]。其使用劑量根據(jù)藥物劑型不同有所差異，速釋型通常以100 mg為起始劑量，一日2次；持釋型150 mg起始，一日1次。

2.3 安全性

應(yīng)用安非他酮時可能出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其發(fā)生率似乎與劑量相關(guān)。對于神經(jīng)性貪食或神經(jīng)性厭食的患者癲癇發(fā)作問題尤為嚴(yán)重，因而安非他酮禁用于這些患者。安非他酮使用時的禁忌證還包括過去2周使用過MAOI，以及突然停用酒精、苯二氮卓類或其他鎮(zhèn)靜藥物[20]。使用安非他酮的患者還可出現(xiàn)口干、惡心、失眠、頭暈、焦慮、消化不良、鼻竇炎、震顫等不良反應(yīng)[21]。安非他酮發(fā)生性功能障礙風(fēng)險較低，使用安全性更高。此外，安非他酮停藥不引起顯著的戒斷癥狀。

3 認(rèn)知功能緩解成為抗抑郁新目標(biāo)

大量研究證實，抑郁癥患者表現(xiàn)出在多個領(lǐng)域的顯著認(rèn)知損害。尤其是注意力、記憶、精神運(yùn)動速度和執(zhí)行功能上[22]。然而，在使用傳統(tǒng)一線抗抑郁藥物治療時，存在相當(dāng)大比例的患者即使情感癥狀得到完全緩解，而執(zhí)行功能和注意力方面的障礙仍會持續(xù)下降。因此，認(rèn)知功能障礙可作為抑郁癥癥狀殘留的表現(xiàn)在緩解期持續(xù)存在，主要表現(xiàn)為疲勞、嗜睡和執(zhí)行功能障礙等[23]。對于重癥抑郁患者，持續(xù)的認(rèn)知障礙阻止了患者的完全康復(fù)，并且在抑郁癥緩解期嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。因而有學(xué)者提出抗抑郁治療時可以考慮從功能方面改善相關(guān)癥狀緩解抑郁癥出發(fā)，將實現(xiàn)“認(rèn)知緩解功能改善”作為一種適宜的抑郁癥治療新目標(biāo)[24]。

近來很多研究開始開發(fā)或再利用各種藥物作為抑郁癥的認(rèn)知增強(qiáng)劑，發(fā)現(xiàn)一些藥物可能具有改善抑郁癥患者認(rèn)知的潛能。初步有證據(jù)表明促紅細(xì)胞生成素可以減輕抑郁癥患者的認(rèn)知功能障礙，其他幾種新型試劑包括米諾環(huán)素、胰島素、降糖藥，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、腺苷蛋氨酸、乙酰左旋肉堿、硫辛酸、ω-3脂肪酸等均有望作為認(rèn)知增強(qiáng)劑用于抑郁癥的治療[25]。但是，這些研究仍具有很大的局限性，以上任何一種藥物對于抑郁癥的認(rèn)知改善都不是其主要結(jié)果，且缺乏具體有力證據(jù)證明認(rèn)知功能改善是否為直接作用，他們的功效能否推廣到所有抑郁癥患者也不可而知。

目前對于抑郁癥認(rèn)知增強(qiáng)劑的研究仍然處于初步階段，但這些研究為抑郁癥的治療提供了新的思路，認(rèn)知增強(qiáng)劑可能的作用途徑研究也為新的藥物開發(fā)提供了依據(jù)。所以，以改善認(rèn)知功能作為抗抑郁治療的新靶點(diǎn)有很大的意義。

4 結(jié)語與展望

抑郁癥近年的患病率不斷上升，疾病本身對患者及家屬帶來深重苦難。心理治療對于中、重度抑郁癥患者療效并不理想，而一代、二代抗抑郁藥物因其局限性，在臨床上的使用受到限制。近年來選擇作用于褪黑素受體、多巴胺受體藥物，如阿戈美拉汀、安非他酮等逐漸展現(xiàn)出其在抗抑郁癥治療方面的優(yōu)勢。

阿戈美拉汀以調(diào)節(jié)生物節(jié)律作為基礎(chǔ)，用于重度抑郁的治療，尤其適用于并發(fā)失眠的患者。因肝內(nèi)代謝，肝病患者不適用。安非他酮通過改善中樞多巴胺能神經(jīng)傳導(dǎo)，可替代三環(huán)類抗抑郁藥用于抑郁癥治療，禁于癲癇患者使用。此外，除在傳統(tǒng)代謝途徑中探尋抑郁癥治療新藥物外，以改善認(rèn)知損害的功能藥物相關(guān)研究也正在進(jìn)行。我們期待未來這些藥物能夠真正應(yīng)用到治療抑郁癥的臨床實踐中。