新型口服抗凝藥在肺栓塞的應(yīng)用進(jìn)展

肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）的一種，具有發(fā)病率高、致殘率高、死亡率高的特點(diǎn)，嚴(yán)重危害人類健康[1]。肺栓塞不僅是常見心血管疾病，還是心房顫動、外科手術(shù)等疾病的并發(fā)癥，發(fā)病率比正常人高好幾倍。對肺栓塞患者的治療包括傳統(tǒng)的溶栓治療法和抗凝治療，目前抗凝治療是標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，包括腸道外抗凝和腸道內(nèi)抗凝，前者主要包括肝素和低分子肝素，后者則是指口服抗凝藥物，口服抗凝藥物是應(yīng)用最廣泛最直接的措施。口服抗凝藥物種類繁多，主要包括維生素K拮抗劑（VKA）、Xa因子抑制劑和直接凝血酶抑制劑（direct thrombin inhibitor，DTI），其中Xa統(tǒng)抗凝藥VKA（如華法林）[2]。傳統(tǒng)抗凝藥VKA存在明顯臨床缺陷，其個體差異性大，易受食物因子抑制劑和DTI屬于新型口服抗凝藥物（novel oral anticoagulants，NOACs），區(qū)別于傳藥物影響，凝血功能監(jiān)測頻繁等缺點(diǎn)限制了進(jìn)一步應(yīng)用推廣，同時促進(jìn)了新型抗凝藥物的研發(fā)，NOACs具有給藥方式簡便、快捷，副作用低，食物藥物影響小，無需頻繁監(jiān)測改變劑量的優(yōu)勢[3]。本文對新型口服抗凝藥物達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班的研究進(jìn)展及對肺栓塞的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述研究。

1 新型口服抗凝藥概述

目前，直接凝血酶抑制劑與Xa因子抑制劑是近年來NOACs研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)，我國食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）審批上市的NOACs僅有達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班，其中達(dá)比加群酯屬于DTI，利伐沙班、阿哌沙班屬于Xa因子抑制劑。直接凝血酶抑制劑是一組不需要輔助因子參與直接抑制凝血酶活性的小分子，其抗凝作用的理論基礎(chǔ)在于不僅對游離的凝血酶抑制，也能抑制與血凝塊結(jié)合的凝血酶且不與血小板第4因子（PF4）發(fā)生中和反應(yīng)，因此DTI不僅有抗凝血功能，還能抑制血小板的活化。而Xa因子抑制劑可選擇性的抑制Xa因子，僅抑制游離的凝血酶原，而不會影響體內(nèi)現(xiàn)有凝血酶水平，對基本的凝血過程不會有較大影響，因此與DTI相比，Xa因子抑制劑更加安全，出血風(fēng)險更小。

2 新型口服抗凝藥研究進(jìn)展

達(dá)比加群酯是首個被美國食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)用于非瓣膜病心房顫動（NVAF）抗凝治療的藥物，2013年在我國批準(zhǔn)上市。徐蕾等對達(dá)比加群酯抗凝治療的安全性研究綜述，總結(jié)達(dá)比加群酯引發(fā)的出血、消化系統(tǒng)、心肌梗死不良反應(yīng)發(fā)生情況的研究進(jìn)展，指出監(jiān)測血液中藥物濃度的重要性，推測血液中藥物最低濃度可能理想范圍是50～120 ng/mL，通過監(jiān)測達(dá)比加群血藥濃度水平并調(diào)整藥物劑量，使出血事件減少30%～40%，同時總結(jié)影響血液中藥物濃度的因素，表明病理、生理因素及藥物聯(lián)用對藥物濃度影響較大[4]。臨床上也進(jìn)行了大量研究，羅曉麗等臨床觀察報道胺碘酮聯(lián)合達(dá)比加群酯組較胺碘酮聯(lián)合華法林組消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率更高，栓塞或血栓以及出血等不良反應(yīng)的發(fā)生率更低[5]。黃華文等對比研究60例非瓣膜性房顫患者，隨機(jī)分為達(dá)比加群組和華法林組，統(tǒng)計3個月后不良反應(yīng)二組均出現(xiàn)消化不良等癥狀，隨訪2年發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群組的短暫性腦缺血、腦梗死及消化道出血總發(fā)生率低于華法林組[6]。針對達(dá)比加群酯抗凝治療存在的個體差異性，研究表明基因多態(tài)性改變通過藥物代謝及藥物動力學(xué)對達(dá)比加群酯產(chǎn)生影響。如CES1和ABCB1等位基因與達(dá)比加群酯血藥濃度相關(guān)，攜帶等位基因CES1 SNP rs2244613具有較低的出血風(fēng)險，指出基于不同個體存在的基因多態(tài)性可采取個體化治療方案提高達(dá)比加群酯療效及安全性[7]。

利伐沙班于2009年在我國上市銷售，通過抑制Xa因子中斷凝血瀑布內(nèi)源性及外源性途徑，從而發(fā)揮抗凝血作用，并具有生物利用度高，不良反應(yīng)小的特點(diǎn)，多用于預(yù)防膝和髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后靜脈血栓栓塞癥[8]。徐苗等比較不同劑量利伐沙班對進(jìn)展性腦卒中的臨床療效，發(fā)現(xiàn)不同劑量利伐沙班臨床療效相當(dāng)，但高劑量更有助于腦卒中患者神經(jīng)元功能恢復(fù)，顯著降低血清炎癥因子hs-CRP、TNF-α、IL-6水平[9]。目前，利伐沙班的臨床研究還處于初期階段，缺乏服藥后抗凝作用檢測手段，利伐沙班的服藥劑量每次10 mg，每天1次，是臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)確定的，同時許多研究表明，利伐沙班單藥治療方案療效不亞于肺栓塞標(biāo)準(zhǔn)治療方法，在國外已得到廣泛應(yīng)用，療效也不存在種族的差別[10]。

阿哌沙班是由百時美施貴寶公司與輝瑞公司聯(lián)合研制的一種新型口服直接Xa因子抑制劑，2011年3月在歐盟批準(zhǔn)上市[11]。馬信龍等指出骨科大手術(shù)（全髖關(guān)節(jié)置換、全膝關(guān)節(jié)置換、髖部骨折）后出現(xiàn)靜脈血栓栓塞癥的概率極大，不同類型手術(shù)發(fā)生深靜脈血栓形成和肺栓塞的概率不同，同時影響靜脈血栓栓塞癥形成的因素極多，研究表明阿哌沙班等新型口服抗凝藥物作為藥物預(yù)防措施越來越受到重視， 阿哌沙班的口服劑量為2.5 g，術(shù)后12～24 h服用更佳[12]。由于阿哌沙班等新型口服抗凝藥物藥代動力學(xué)穩(wěn)定，出血等不良反應(yīng)少等優(yōu)勢，在心房顫動并發(fā)心力衰竭方面也研究取得重大進(jìn)展[13]。陳蕙萍等詳細(xì)研究阿哌沙班對非瓣膜性心房顫動患者臨床療效及安全性，通過對比阿哌沙班組與華法林組分析栓塞事件、出血事件及不良反應(yīng)的發(fā)生率，顯示阿哌沙班組均有較優(yōu)的預(yù)防效果和較高的安全性，具有較高的臨床應(yīng)用價值[14]。

3 新型口服抗凝藥治療肺栓塞應(yīng)用進(jìn)展

肺栓塞是致死率較高的心腦血管疾病，依據(jù)危害程度分為大面積、次大面積、低風(fēng)險肺栓塞，同時肺栓塞也是心房顫動、外科手術(shù)等治療后比較常見的并發(fā)癥，對人類健康危害很大。

3.1 達(dá)比加群酯應(yīng)用進(jìn)展

張彩霞結(jié)合溶栓與抗凝藥物達(dá)比加群酯聯(lián)合治療急性次大面積肺栓塞，溶栓藥物阿替普酶聯(lián)合達(dá)比加群酯與單一抗凝藥物治療總有效率都達(dá)到84%，但肺血?dú)庵笜?biāo)動脈氧分壓、動脈二氧化碳分壓、肺泡-動脈血氧分壓差均優(yōu)于單一用藥，栓塞面積減小明顯，反映溶血栓速率及右心功能的D-二聚體及腦鈉肽指標(biāo)改善明顯，聯(lián)合用藥臨床效果顯著[15]。薛桂紅對比華法林與達(dá)比加群酯治療小面積肺栓塞臨床療效，統(tǒng)計患者治療后呼吸頻率、心率、PO2、PCO2指標(biāo)變化，顯示達(dá)比加群酯改善患者心、肺功能，改善肺部的氧分壓和二氧化碳分壓效果顯著[16]。肺栓塞是經(jīng)導(dǎo)管射頻消融術(shù)治療心動過速后出現(xiàn)的少見并發(fā)癥，梁羨方等研究達(dá)比加群酯聯(lián)合阿司匹林治療非瓣膜性房顫的臨床療效，隨訪一年發(fā)現(xiàn)達(dá)比加群酯治療后肺栓塞沒有發(fā)生，臨床安全性較高[17]。

3.2 利伐沙班應(yīng)用進(jìn)展

目前，利伐沙班已廣泛應(yīng)用于臨床，是治療肺血栓栓塞的一線藥物，我國也已批準(zhǔn)其用于治療肺栓塞[18]。張春來等研究利伐沙班用于治療肺栓塞的臨床效果，服用利伐沙班治療總有效率達(dá)到95%，遠(yuǎn)高于低分子肝素鈣治療效果，呼吸頻率、心率、PO2、PCO2血?dú)庵笜?biāo)改善明顯，服用利伐沙班未發(fā)現(xiàn)出血事件，提示利伐沙班可有效改善肺栓塞患者臨床體征，安全性高，服藥方便，應(yīng)用前景廣闊[19]。肺栓塞的發(fā)病病因在于各種栓子堵塞肺動脈，是各種臨床綜合征的總稱，目前利伐沙班用于肺栓塞的治療比較少見，解彥斌應(yīng)用利伐沙班治療高出血風(fēng)險非大面積急性肺栓塞患者，與華法林組比較治療后，觀察二組心電圖、血?dú)夥治?、D-二聚體檢測等結(jié)果，評價呼吸、胸痛癥狀及CT血管栓塞情況判斷療效，均顯示利伐沙班療效優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物，副反應(yīng)少，應(yīng)用價值很大[20]。

3.3 阿哌沙班應(yīng)用進(jìn)展

肺栓塞是外科手術(shù)后常見并發(fā)癥，應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防靜脈血栓栓塞癥（包括深靜脈血栓和肺栓塞）已形成共識，胡旭棟等利用阿哌沙班預(yù)防全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍手術(shù)期后靜脈血栓栓塞癥，采取口服2.5 mg阿哌沙班，每日2次持續(xù)治療14天，借助靜脈彩色多普勒超聲或臨床觀察發(fā)現(xiàn)兩組患者住院期間深靜脈血栓和肺栓塞疑似病例；術(shù)后1個月和3個月隨訪也未發(fā)現(xiàn)疑似病例，表明阿哌沙班預(yù)防靜脈血栓栓塞癥效果與低分子肝素一致[21]。目前，新型抗凝藥物防治肺栓塞等靜脈血栓栓塞癥的療效與維生素 K 拮抗劑、肝素等抗凝藥相似已達(dá)成共識，阿哌沙班用于預(yù)防髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)置換術(shù)、心肌梗死等心血管急診、腫瘤等誘發(fā)靜脈血栓栓塞癥的報道很多，也有相關(guān)報道指出阿哌沙班治療急診靜脈血栓栓塞癥效果顯著，出血事件發(fā)生率顯著降低，適合臨床應(yīng)用[22]。

4 結(jié)論

達(dá)比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班等新型口服抗凝藥物在預(yù)防和治療肺栓塞疾病時療效類似或優(yōu)于傳統(tǒng)抗凝藥物，安全性高，服用方便等優(yōu)勢，使其臨床應(yīng)用前景廣闊。