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    截短側(cè)耳素在醇—水復(fù)合溶劑體系溶解度的測定與關(guān)聯(lián)

    2019-01-30 06:49:16暢鴿劉俊果
    中國抗生素雜志 2019年1期
    關(guān)鍵詞:側(cè)耳溶解度摩爾

    暢鴿 劉俊果

    (1 華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院,武漢 430030;2 河北科技大學(xué)生物科學(xué)與工程學(xué)院,石家莊 050018)

    截短側(cè)耳素(pleuromutilin)是一種三環(huán)二萜類抗生素,能夠有效抑制大部分革蘭陽性菌以及部分革蘭陰性菌,同時也是大量截短側(cè)耳素類半合成衍生物(如泰妙菌素、沃尼妙林)的前體[1]。臨床上作為獸用抗生素廣泛使用[2]。截短側(cè)耳素類抗生素具有獨(dú)特的抗菌機(jī)制,其與細(xì)菌的核糖體50S亞單位上的獨(dú)特位點(diǎn)相結(jié)合,阻斷核糖體P區(qū)域,干擾肽酰轉(zhuǎn)移酶活性,從而選擇性地抑制細(xì)菌蛋白的合成。截短側(cè)耳素類抗菌藥物在體外與其他抗菌藥物(大環(huán)內(nèi)酯類、莫匹羅星或夫西地酸等)不發(fā)生靶特異的交叉耐藥(target-specific cross resistance)[3]。

    近年來,隨著臨床病菌耐藥性的不斷增強(qiáng),截短側(cè)耳素類抗生素由于其抑菌機(jī)制與臨床上的其他抗生素顯著不同,因此其作為人用藥制劑的開發(fā)也日益受到重視[4-5]。半合成抗生素瑞他莫林是第一個(2007年)獲準(zhǔn)用于人類的截短側(cè)耳素類抗菌藥物[6]。

    截短側(cè)耳素目前利用微生物發(fā)酵法生產(chǎn)[7],分子式為C22H34O5,相對分子量為378.51,結(jié)構(gòu)式如圖1。熔點(diǎn)為167~168℃。晶體呈乳白色,在酒精、丙酮、氯仿以及乙醚中易溶,在水中微溶,不溶于正己烷。具有較好的化學(xué)穩(wěn)定性[8]。

    發(fā)酵結(jié)束后,截短側(cè)耳素主要存在于菌絲體內(nèi)部,胞內(nèi)產(chǎn)物達(dá)90%以上[10],目前主流的提取工藝過程主要為:板框過濾→干燥→有機(jī)溶劑浸提→溶劑蒸發(fā)得到粗品→石油醚脫脂→有機(jī)溶劑溶解→活性炭脫色→冷卻結(jié)晶[11]。盡管截短側(cè)耳素具有的抗菌活性,但其由于其水溶性差等問題長期制約著該類藥物在臨床上的開發(fā)利用。

    文獻(xiàn)中有關(guān)截短側(cè)耳素溶解度研究的報道極為有限,遠(yuǎn)不能滿足技術(shù)與工藝開發(fā)的需求。本文通過對截短側(cè)耳素在不同溶劑環(huán)境(甲醇和乙醇在不同濃度不同溫度下)中溶解度的測定與數(shù)據(jù)分析,為優(yōu)化截短側(cè)耳素的提取工藝以及制劑提供基礎(chǔ)理論數(shù)據(jù)支持,同時也為截短側(cè)耳素各種制劑的開發(fā)提供支持。

    1 材料與方法

    1.1 材料、試劑與儀器

    圖1 截短側(cè)耳素結(jié)構(gòu)式[4]Fig.1 Moecular structure of pleuromutilin

    截短側(cè)耳素,純度97.2%,浙江升華拜克生物股份有限公司提供。甲醇、乙醇均為分析純,天津市永大化學(xué)試劑開發(fā)中心提供,水為實驗室自制去離子水。試驗儀器:電熱恒溫水浴箱,DK-98-11, 天津市泰斯特儀器有限公司生產(chǎn)。MA30水份測定儀,Sartorius公司生產(chǎn)。分析天平AR1140以及XPE分析天平,Mettler-tolodo儀器(上海)有限公司??焖倩靹蚱?SK-1),金壇市富華電器有限公司。

    1.2 實驗方法

    采用平衡法測定溶解度。將甲醇、乙醇用水配制成10%~50%(體積分?jǐn)?shù))的溶液,加入截短側(cè)耳素,恒溫水浴箱內(nèi)保溫3h,使截短側(cè)耳素充分的溶解。期間每20min震蕩1次,若截短側(cè)耳素全部溶解,繼續(xù)加入適量截短側(cè)耳素,直到不溶為止。預(yù)實驗數(shù)據(jù)說明,保溫3h可以保證溶解過程達(dá)到平衡。上清液即為達(dá)到溶解平衡的飽和溶液。用移液器取上層清液加入到水份測定儀MA30中,分別記錄蒸發(fā)前后的質(zhì)量,根據(jù)重量法計算截短側(cè)耳素的溶解度。試驗完后,調(diào)整水浴鍋到其他溫度,重復(fù)上述試驗步驟。針對溶解度在1mg/g以下的樣品,實驗的取液量約100克。每組實驗重復(fù)3次,相對誤差不高于5%,取3次實驗的平均值作為溶解度測量結(jié)果。按下式計算摩爾分?jǐn)?shù)溶解度:

    式中,m1、m2和m3分別代表截短側(cè)耳素、溶劑(甲醇或乙醇)的質(zhì)量、水的質(zhì)量,M1、M2和M3分別代表截短側(cè)耳素、溶劑(甲醇或乙醇)的摩爾質(zhì)量、水的摩爾質(zhì)量。x1代表截短側(cè)耳素在整個體系中的摩爾分?jǐn)?shù),x2代表溶劑(甲醇或乙醇)在溶劑體系中的摩爾分?jǐn)?shù)。

    2 結(jié)果與討論

    2.1 截短側(cè)耳素溶解度數(shù)據(jù)測定結(jié)果

    本論文測定了對截短側(cè)耳素在體積分?jǐn)?shù)為0、10%、20%、30%、40%和50%甲醇溶液中分別在0、10、20、30、40和50℃下的溶解度和截短側(cè)耳素在體積分?jǐn)?shù)為0、10%、20%、30%、40%和50%的乙醇溶液中分別在0、10、20、30、40、50和60℃下的溶解度,結(jié)果分別見表1~2以及圖1~2。經(jīng)過誤差傳遞計算。表1~2中,摩爾分?jǐn)?shù)溶解度的相對誤差不超過0.2%。由這些圖表可以看出,隨著溫度的提高,隨溶劑中甲醇或乙醇含量的增加,截短側(cè)耳素的溶解度顯著同步增加。截短側(cè)耳素在不同乙醇-水復(fù)合溶劑中的溶解度總體上比在甲醇-水復(fù)合溶劑中的溶解度高。

    2.2 截短側(cè)耳素溶解度數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)

    2.2.1 多項式經(jīng)驗方程關(guān)聯(lián)

    在溶劑、溶質(zhì)和壓力等因素不變時,物質(zhì)溶解度由溫度決定,假設(shè)溶解度是隨溫度連續(xù)變化的,則溶解度是可以用溫度的多項式方程來表示[12]:

    公式中,x1為截短側(cè)耳素的摩爾分?jǐn)?shù)溶解度,T為絕對溫度K,B0、B1、B2和B3則是多項式經(jīng)驗方程系數(shù)。將所測得的截短側(cè)耳素溶解度數(shù)據(jù)采用上式進(jìn)行關(guān)聯(lián),得到的多項式經(jīng)驗方程中的參數(shù)值見表3。

    由表3可以看出,多項式經(jīng)驗方程很好的擬合了截短側(cè)耳素溶解度數(shù)據(jù),回歸系數(shù)都在0.994以上,因此可以認(rèn)為得到的這些回歸方程可以用于估計截短側(cè)耳素溶解度在不同溫度下溶解度。

    2.2.2 Apelblat

    方程關(guān)聯(lián)Abelblat等假定溶液的焓變?yōu)闇囟鹊木€性函數(shù)方程,進(jìn)而推導(dǎo)出摩爾分?jǐn)?shù)溶解度和絕對溫度之間存在下述關(guān)系[13-15]:

    表1 截短側(cè)耳素在不同甲醇-水復(fù)合溶劑中的摩爾分?jǐn)?shù)溶解度(104 x1)Tab. 1 Solubilties of pleuromutilin in binary solvents of methanol-water(104 x1)

    表2 截短側(cè)耳素在不同乙醇-水復(fù)合溶劑中的摩爾分?jǐn)?shù)溶解度(104 x1)Tab. 2 Solubilties of pleuromutilin in binary solvents of ethanol-water (104 x1)

    圖2 截短側(cè)耳素在不同甲醇-水復(fù)合溶劑中的溶解度Fig.2 Solubilties of pleuromutilin in binary solvents of methanol-water

    圖3 截短側(cè)耳素在不同乙醇-水復(fù)合溶劑中的溶解度Fig.3 Solubilties of pleuromutilin in binary solvents of ethanol-water

    表3 截短側(cè)耳素溶解度多項式經(jīng)驗方程關(guān)聯(lián)結(jié)果Tab. 3 Parameters of general single model for pleuromutilin in binary solvents of methanol-water and ethanol-water

    公式中,x1為截短側(cè)耳素的摩爾分?jǐn)?shù)溶解度,T為絕對溫度K,A、B、C則是方程經(jīng)驗系數(shù)。將所測得的截短側(cè)耳素溶解度數(shù)據(jù)采用Abelblat方程進(jìn)行關(guān)聯(lián),得到的方程中的參數(shù)值見表4。

    由表4的結(jié)果可以看出,Apelblat方程也很好的擬合了截短側(cè)耳素溶解度數(shù)據(jù),回歸系數(shù)都在0.993以上,因此可以認(rèn)為得到的這些Apelblat回歸方程可以用于估計截短側(cè)耳素溶解度在不同溫度下溶解度。

    2.2.3 截短側(cè)耳素溶解過程熱力學(xué)參數(shù)計算

    根據(jù)范特霍夫方程,對真溶液來說,某物質(zhì)摩爾分?jǐn)?shù)溶解度的自然對數(shù)與絕對溫度的倒數(shù)呈線性關(guān)系[16-17],式中,ΔHF、ΔSF分別是溶解過程的表觀摩爾焓變和摩爾熵變,R是氣體常數(shù),T為絕對溫度K:

    據(jù)此,截短側(cè)耳素溶解度的自然對數(shù)對1/T進(jìn)行回歸,回歸直線(回歸系數(shù)都在0.98以上)分別見圖4~5。因此,ΔHF、ΔSF可以根據(jù)直線的斜率與截距計算出來,結(jié)果見表5。由表5可以看出,截短側(cè)耳素在甲醇(或乙醇)-水復(fù)合溶劑中的溶解過程焓變都是正值,且隨著溶劑中醇含量的增加而增加。溶解過程的熵變在純水中是負(fù)值,隨著溶劑中醇含量的增加,熵變也隨之增加。這些結(jié)果說明,截短側(cè)耳素在甲醇(或乙醇)-水復(fù)合溶劑中的溶解過程是一吸熱過程,隨溶劑中不斷增加的熵變成為溶解度大幅提升的主要驅(qū)動力。

    表4 截短側(cè)耳素溶解度Abelblat方程關(guān)聯(lián)結(jié)果Tab. 4 Parameters of Apelblat equation for pleuromutilin in binary solvents of methanol-water and ethanol-water

    圖4 截短側(cè)耳素在甲醇-水復(fù)合溶劑中的溶解度范特霍夫方程線性回歸結(jié)果圖Fig.4 Avan't Hoff plot of mole fraction solubility (lnx1)pleuromutilin in binary solvents of methanol-water

    3 結(jié)論

    本研究測定了截短側(cè)耳素在不同甲醇(乙醇)-水復(fù)合溶劑中的溶解度,并采用多項式經(jīng)驗方程和Apelblat方程進(jìn)行關(guān)聯(lián)。結(jié)果表明,隨著溫度的提高,隨溶劑中甲醇或乙醇含量的增加,截短側(cè)耳素的溶解度顯著同步增加。截短側(cè)耳素在不同甲醇-水復(fù)合溶劑中的溶解度總體上比在甲醇-水復(fù)合溶劑中的溶解度高。同一溫度下,截短側(cè)耳素在純水中的溶解度最低。多項式經(jīng)驗方程和Apelblat方程都能很好擬合截短側(cè)耳素溶解度數(shù)據(jù),回歸系數(shù)都在0.993以上。熱力學(xué)分析表明,截短側(cè)耳素在甲醇(或乙醇)-水復(fù)合溶劑中的溶解過程焓變都是正值,且隨著溶劑中醇含量的增加而增加。溶解過程的熵變在純水中是負(fù)值,隨著溶劑中醇含量的增加,熵變也隨之增加。這些結(jié)果說明,截短側(cè)耳素在甲醇(或乙醇)-水復(fù)合溶劑中的溶解過程是一吸熱過程,隨溶劑中不斷增加的熵變成為溶解度大幅提升的主要驅(qū)動力。本研究結(jié)果可為截短側(cè)耳素的提取工藝優(yōu)化及制劑工藝開發(fā)提供重要的理論支撐。

    圖5 截短側(cè)耳素在乙醇-水復(fù)合溶劑中的溶解度范特霍夫方程線性回歸結(jié)果圖Fig.5 Avan't Hoff plot of mole fraction solubility (lnx1)pleuromutilin in binary solvents of ethanol-water

    表5 截短側(cè)耳素溶解過程熱力學(xué)參數(shù)的計算結(jié)果Tab. 5 Thermodynamic paramters of pleuromutilin solution

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