• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    響應(yīng)面法制備格列美脲環(huán)糊精包合物

    2019-01-30 06:49:18趙科郭兆元羅敏徐文霞劉源任靜
    中國抗生素雜志 2019年1期
    關(guān)鍵詞:格列美包合物溶出度

    趙科 郭兆元 羅敏 徐文霞 劉源 任靜,*

    (1 抗生素研究與再評(píng)價(jià)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,四川抗菌素工業(yè)研究所,成都大學(xué),成都 610052;2 成都理工大學(xué),成都 610059)

    格列美脲(glimepiride, GM)是近年開發(fā)的臨床評(píng)價(jià)最優(yōu)的磺脲類藥物,具有高效、長(zhǎng)效、治療劑量少、不良反應(yīng)小等諸多優(yōu)點(diǎn),臨床上應(yīng)用廣泛除了降血糖的作用外[1-2],有研究報(bào)導(dǎo)其有可以抑制人乳腺癌細(xì)胞增殖的作用[3]。但是格列美脲溶解性低,影響了其在體內(nèi)的口服吸收;而包合材料β-環(huán)糊精(β-CD)的衍生物羥丙基-β-環(huán)糊精(HP-β-CD)熱穩(wěn)定性強(qiáng),水溶性好,對(duì)腎臟無毒性,對(duì)黏膜和肌肉幾乎沒有刺激性,溶血作用低,是目前最有前景的藥物載體材料之一[4]。因此,可以采用制劑手段,制備格列美脲包合物以提高藥物的溶解性并改善其生物利用度[5]。

    為了易于操作便于工業(yè)化生產(chǎn),本文采用GM與HP-β-CD通過研磨的方式進(jìn)行包合,使兩者緊緊包合在一起,并通過Box-Behnken響應(yīng)面法(Box-Behnken design response surface methodology, BBD-RSM)優(yōu)化格列美脲HP-β-CD片的處方,以期得到最佳處方,且能為格列美脲片的進(jìn)一步開發(fā)奠定良好的理論基礎(chǔ)。

    1 材料與方法

    1.1 試藥與儀器

    GM對(duì)照品(批號(hào):100674-201102,中國食品藥品檢定研究院),GM原料藥(批號(hào):140132-319334,武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)科技有限公司);乳糖Flow-100(Lactose Flow-100,德國Meggle公司),微粉硅膠和羧甲基淀粉鈉(湖州展望藥業(yè)有限公司),HP-β-環(huán)糊精(武漢諾梵生物科技有限公司),微晶纖維素、聚維酮K30、硬脂酸鎂(安徽山河藥用輔料股份有限公司),羥丙基甲基纖維素(上??房蛋录夹g(shù)有限公司),其他輔料均為藥用級(jí);甲醇、乙腈為色譜純,其他化學(xué)試劑均為分析純。

    LC-10A高效液相色譜儀(含LC-10AT泵和SPD-10A檢測(cè)器,日本島津公司);2000傅立葉紅外波譜儀(美國PerkinElmer公司);BS224S型電子天平(北京賽多利斯科學(xué)儀器有限公司);SHZ-22水浴恒溫振蕩器(江蘇省太倉縣醫(yī)療器械廠);TDP-5T型單沖壓片機(jī)(上海超億制藥機(jī)械設(shè)備有限公司);CJY-2C型片劑脆碎硬度測(cè)定儀(上海黃海藥檢儀器有限公司);RC806D溶出試驗(yàn)儀(天津市天大天發(fā)科技有限公司)。

    1.2 方法學(xué)驗(yàn)證

    1.2.1 色譜條件

    通過查閱GM有關(guān)文獻(xiàn)[6-7]及預(yù)實(shí)驗(yàn)確定其色譜條件:Hypersil BDS-C18柱(200mm×4.6mm, 5μm),流動(dòng)相為乙腈:0.1%磷酸二氫鈉(60:40),檢測(cè)波長(zhǎng)為228nm,流速為1.0mL/min,進(jìn)樣量為20μL,柱溫為室溫。

    1.2.2 溶液的配制

    對(duì)照品溶液:精密稱取GM對(duì)照品置于容量瓶中,加適量80%乙腈溶液,超聲溶解后,放冷,用80%乙腈稀釋定容至刻度,搖勻,即得400μg/mL GM對(duì)照品貯備液。

    供試品溶液:精密稱取GM包合物片劑研磨粉置于容量瓶中,加適量80%乙腈溶液,超聲溶解后,放冷,用80%乙腈稀釋定容至刻度,搖勻,用0.45μm濾膜進(jìn)行過濾,即得20μg/mL的供試品溶液。

    1.2.3 標(biāo)準(zhǔn)曲線及線性范圍

    精密吸取適量對(duì)照品貯備液,配制成0.1、0.5、1.0、5.0、10、20、40和80μg/mL對(duì)照品溶液,進(jìn)樣測(cè)定,在波長(zhǎng)228nm處用高效液相色譜儀測(cè)定其峰面積,以峰面積為縱坐標(biāo),濃度為橫坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸處理。

    1.2.4 精密度

    取濃度為20μg/mL的GM對(duì)照品溶液,在相同條件下,連續(xù)進(jìn)樣6次,測(cè)定其峰面積,考察方法的精密度。

    1.2.5 重復(fù)性

    按“1.2.2”項(xiàng)下GM供試品溶液的配制方法,在相同條件下,平行制備6份樣品,測(cè)定其峰面積,考察方法的重復(fù)性。

    1.2.6 穩(wěn)定性

    取濃度為20μg/mL的GM對(duì)照品溶液和20μg/mL的供試品溶液,在室溫條件下保存,分別于0、1、2、4和6h測(cè)定其峰面積,考察溶液的穩(wěn)定性。

    1.2.7 回收率

    分別配制16、20和24μg/mL的GM對(duì)照品溶液,依次稱取處方量的輔料至9個(gè)25mL的容量瓶中,分別加入高、中、低濃度對(duì)照品溶液,每種濃度分別制備3份,按供試品制備方法操作,取續(xù)濾液進(jìn)樣測(cè)量其峰面積,按對(duì)照品溶液峰面積計(jì)算GM的含量并求得其回收率。

    1.3 處方制備

    1.3.1 包合物的制備

    參照文獻(xiàn)[8-10]先稱取原料藥和包合材料用研缽進(jìn)行研磨包合,再稱取相關(guān)輔料,用等量遞加的方式進(jìn)行研磨混勻,以保證本品含量均勻度符合規(guī)定。

    1.3.2 GM普通片及環(huán)糊精包合物片劑的制備

    普通片制備通過過篩方式先將處方量的API與乳糖采用等量遞加法過65目篩混合均勻,再依次加入其余輔料混合均勻,加入黏合劑制成軟材,過24目篩制粒,濕顆粒在50℃干燥40min,過24目篩整粒,加入潤(rùn)滑劑混合均勻,調(diào)節(jié)裝量在200mg左右,調(diào)節(jié)硬度60N左右,壓片。GM包合物片劑制備采用研磨法先將處方量API與HP-β-CD加入研缽,充分研磨攪拌。然后根據(jù)等量遞加法加入其他輔料研磨攪拌均勻,加入黏合劑制成軟材,過24目篩制粒,濕顆粒在50℃干燥 40min,過24目篩整粒。取干顆粒加入潤(rùn)滑劑,混合均勻,調(diào)節(jié)裝量在200mg左右,調(diào)節(jié)硬度60N左右,壓片(原輔料均已提前過80目篩)。

    1.4 處方優(yōu)化

    1.4.1 處方單因素實(shí)驗(yàn)

    分別以不同的稀釋劑比例、黏合劑種類、黏合劑濃度、崩解劑比例和潤(rùn)滑劑比例進(jìn)行單因素實(shí)驗(yàn),通過測(cè)定其累積溶出度使用f2因子比較不同處方間的差異(50≤f2≤100時(shí),認(rèn)為兩條曲線相似或等同)。

    1.4.2 響應(yīng)面優(yōu)化設(shè)計(jì)

    通過單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果,以溶出度為響應(yīng)值,稀釋劑比例(A)、黏合劑濃度(B)和崩解劑比例(C)為因變量進(jìn)行3因素3水平的BBD-RSM實(shí)驗(yàn)優(yōu)化(表1)。通過Design Expert 8.0.6.1軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行結(jié)果分析,模型驗(yàn)證得出GM環(huán)糊精包合物的最優(yōu)條件。

    表1 BBD選擇的變量編碼及其水平Tab. 1 Level and code of variables chosen for box-behnken design

    1.5 GM包合物驗(yàn)證

    1.5.1 包合物的表征

    用溴化鉀壓片法,對(duì)GM、HP-β-CD、GM/HP-β-CD物理混合物和GM/HP-β-CD包合物,分別在400~4000cm-1的波數(shù)范圍進(jìn)行紅外吸收光譜測(cè)定。

    1.5.2 溶解度的測(cè)定

    稱取過量的GM,GM/HP-β-CD物理混合物,GM/HP-β-CD包合物樣品分別置于15mL試管中,加10mL水配成過飽和溶液,置于水浴恒溫?fù)u床振搖[(25±0.5)℃,120r/min] 48h,用0.45μm的微孔濾膜迅速過濾,將濾液經(jīng)流動(dòng)相稀釋適當(dāng)倍數(shù)后于228nm處由HPLC測(cè)定,代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程,經(jīng)計(jì)算得到GM,GM/HP-β-CD物理混合物,GM/HP-β-CD包合物樣品在水中的溶解度。

    1.6 片劑的質(zhì)量檢查

    按照中國藥典四部[11]的要求依次對(duì)片劑的片重差異、脆碎度、溶出度及含量均勻度進(jìn)行檢查。

    1.7 片劑的體外釋放

    采用重蒸水、pH7.8的磷酸鹽緩沖液和0.02%的三羥基氨基甲烷為溶出介質(zhì),量取溶出介質(zhì)900mL置于溶出杯內(nèi),待溶出介質(zhì)溫度恒定在37.0℃后,取6片供試品分別投入6個(gè)溶出杯內(nèi),設(shè)置轉(zhuǎn)速75r/min,分別于5、15、30、60和90min時(shí)間點(diǎn)取樣適量并補(bǔ)充相同體積的同溫釋放介質(zhì),用0.45μm濾膜進(jìn)行過濾,取續(xù)濾液進(jìn)高效液相色譜儀進(jìn)行含量分析,計(jì)算累積溶出度。

    1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    響應(yīng)曲面模型的回歸方程式和顯著性統(tǒng)計(jì)用Design Expert 8.0.6.1 軟件進(jìn)行計(jì)算和分析。單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果采用直觀分析和方差分析,考察稀釋劑比例、黏合劑種類、黏合劑濃度、崩解劑比例和潤(rùn)滑劑比例對(duì)其的影響。

    2 結(jié)果與分析

    2.1 HPLC法測(cè)定GC含量的方法學(xué)驗(yàn)證

    標(biāo)準(zhǔn)曲線的回歸方程為y=65248x+589.7(R2=0.9999,n=8),線性范圍0.1~80μg/mL;精密度實(shí)驗(yàn)RSD為0.86%(n=6),重復(fù)性實(shí)驗(yàn)RSD為1.02%(n=6);穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)對(duì)照品與供試品RSD分別為0.96%和1.21%;低、中和高3種劑量平均回收率分別為98.85%、100.63%和99.74%,RSD分別為1.19%、0.48%和0.85%(n=3)。結(jié)果表明,建立的HPLC含量測(cè)定方法符合試驗(yàn)測(cè)定要求。

    2.2 單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析

    2.2.1 稀釋劑比例的影響

    使用初選處方輔料的稀釋劑-乳糖和MCC,控制裝量為200mg,按照2:1、5:1和8:1的比例配制處方,根據(jù)片劑的累積溶出度為考察指標(biāo)進(jìn)行篩選,結(jié)果見圖1a。

    結(jié)果表明,乳糖和MCC的比例對(duì)片劑的體外釋放有顯著影響,f2(2:1、5:1)和f2(2:1、8:1)分別為35.44和43.57。乳糖為水溶性輔料,MCC為水不溶性輔料,乳糖比例越大理論上溶出越快,但由于親水性乳糖比例過大會(huì)導(dǎo)致片劑結(jié)合過于致密,反而會(huì)影響藥物前期和中期的釋放。

    2.2.2 黏合劑種類的影響

    使用初選處方輔料的黏合劑-淀粉漿、HPMC、PVP,考察其種類對(duì)片劑累積溶出度的影響,結(jié)果見圖1b。

    結(jié)果表明,黏合劑種類對(duì)片劑的體外釋放有顯著影響,f2(淀粉漿,PVP)和f2(PVP、HPMC)分別為25.15和32.11。淀粉漿作為一種傳統(tǒng)使用的黏合劑,由于其糊化會(huì)導(dǎo)致藥物包裹在其中,造成后期藥物不易完全釋放,因此在目前藥物開發(fā)中使用的越來越少;HPMC由于在冷水中不易分散,而在熱水中溶解性又較差,因此配制過程先要在熱水中分散,隨后冷卻后再溶解,過程較為繁瑣且在此處方中效果不及PVP。綜合考慮,固化黏合劑為PVP。

    2.2.3 黏合劑濃度的影響

    通過篩選黏合劑種類,確定使用PVP為黏合劑,現(xiàn)進(jìn)一步對(duì)其濃度進(jìn)行篩選,現(xiàn)擬定5%、10%、15% 共3種濃度為比較對(duì)象,根據(jù)片劑的累積溶出度為考察指標(biāo)進(jìn)行篩選,結(jié)果見圖1c。

    結(jié)果表明,黏合劑濃度對(duì)片劑的體外釋放有顯著影響,f2(5%、15%)和f2(10%f15%)分別為34.94和34.42。使用15%PVP其溶出度較其他兩種都低,且采用PVP 15%黏合劑制軟材,黏合劑溶解較慢,后期釋放較慢。而5%及10%的PVP總體差別不大,因此需進(jìn)一步優(yōu)化得出最佳處方。

    2.2.4 崩解劑比例的影響

    使用初選處方輔料的崩解劑-CMS-Na,考察其占處方總比例大小對(duì)片劑質(zhì)量的影響。現(xiàn)擬定3種比例2.5%、5%和7.5%為比較對(duì)象,將片劑的累積溶出度作為考察指標(biāo)進(jìn)行篩選,結(jié)果見圖1d。

    結(jié)果表明,在擬定3種比例7.5%、5%、2.5%中,使用2.5%的崩解劑其溶出速率較其他兩種都慢一點(diǎn),f2(2.5%,5%)和f2(2.5%、7.5%)分別為39.60和37.50。隨著崩解劑比例提高至5%,片劑的溶出體現(xiàn)出明顯改善的趨勢(shì),但比例繼續(xù)增大至7.5%,溶出的變化不是很明顯,因此需進(jìn)一步優(yōu)化得出最佳處方。

    2.2.5 潤(rùn)滑劑微粉硅膠的影響

    使用初選處方輔料的潤(rùn)滑劑-微粉硅膠,考察其添加對(duì)片劑質(zhì)量的影響。根據(jù)片劑的累積溶出度為考察指標(biāo)進(jìn)行篩選,結(jié)果見下圖1e。

    結(jié)果表明,微粉硅膠的比例對(duì)體外釋放無顯著影響,f2(0.5%、1%)和f2(1%、1.5%)分別為78.29和75.98。但考慮到添加微粉硅膠可以改善流動(dòng)性且溶出度高,所壓片劑硬度適宜,崩解時(shí)限也相對(duì)較快等特點(diǎn);綜合考慮固化微粉硅膠比例為1%。

    2.3 響應(yīng)面優(yōu)化實(shí)驗(yàn)

    2.3.1 BBD-RSM 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)結(jié)果

    圖1 不同影響因素的釋放曲線Fig.1 Dissolution curves of different in fluencing factors

    根據(jù)單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:稀釋劑比例(A)、黏合劑濃度(B)和崩解劑比例(C)是影響藥物釋放的主要因素,以其作為自變量,溶出度為響應(yīng)值進(jìn)行3因素3水平BBD-RSM實(shí)驗(yàn)優(yōu)化(表1)。保持各處方API 2mg,黏合劑采用PVP,潤(rùn)滑劑占處方1%的量,用 Design-Expert 8.0.6進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),共17組處方組成,制備包合物片劑并測(cè)定各處方在15min的溶出度,結(jié)果見表2。

    表2 BBD試驗(yàn)結(jié)果的實(shí)測(cè)值Tab. 2 Box-Behnken design matrix along with test values

    2.3.2 響應(yīng)面結(jié)果分析

    經(jīng)過模型擬合確定最優(yōu)模型為二次多項(xiàng)式,模型具有顯著性,失擬項(xiàng)無顯著性,具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過實(shí)驗(yàn)得到的模型回歸方程為:Y=79.96+5.40A-4.60B+3.65C-3.55AB+2.00AC-3.80BC-5.51A2-3.06B2-2.60C2(R2=0.9483;模型:F=14.27,P=0.0010,有意義;失擬項(xiàng):P=0.1636,無意義)。影響藥物溶出的主次因素是:稀釋劑比例(A)>黏合劑濃度(B)>崩解劑比例(C),除了因素A、B和C外,A2、B2以及交互項(xiàng)AB和BC都是影響溶出度的顯著因素。包合物片劑溶出度的等高圖及響應(yīng)面3D圖譜如圖2所示。從圖中可以看到,稀釋劑乳糖和微晶纖維素的比例對(duì)片劑溶出度的影響最大,隨著乳糖比例的提高,溶出度先急速增大,后又慢慢減小。其次,黏合劑濃度和崩解劑比例對(duì)溶出度也有較為顯著的影響,隨著黏合劑濃度提高,溶出度先緩慢增大然后顯著減??;隨著崩解劑比例增大,溶出度先升高后趨于平緩。通過直觀圖得出的結(jié)果與模型方程得到的結(jié)果一致,這也反映了模型方程的可靠。

    2.3.3 優(yōu)化條件的驗(yàn)證試驗(yàn)

    采用 Design-Expert V8.0.6.1軟件對(duì)方程中Y求解,得到HP-β-CD格列美脲片的理論最佳條件為:稀釋劑-乳糖和MCC的比例為7.37:1,黏合劑-PVP的濃度為6%,崩解劑-CMS-NA的比例為6.45%。為了簡(jiǎn)化實(shí)際操作的難度,HP-β-CD格列美脲片最佳條件修正為稀釋劑-乳糖和MCC 的比例為7.5:1,黏合劑-PVP的濃度為6%,崩解劑-CMS-NA的比例為6.5%。此條件下進(jìn)行3組平行實(shí)驗(yàn),所得溶出度的平均值為88.13%(n=3),而回歸方程所得的溶出度理論預(yù)測(cè)值為88.69%,兩者相對(duì)誤差為0.64%,說明運(yùn)用響應(yīng)面法優(yōu)化得到的模型參數(shù)準(zhǔn)確可靠。

    2.4 包合物的驗(yàn)證結(jié)果

    2.4.1 紅外吸收光譜

    由圖3所示,GM(a)在3369~3288cm-1為N-H拉伸振動(dòng)的吸收峰(如3366和3291cm-1處的峰),在1708~1673cm-1處為格列美脲分子內(nèi)的羰基伸縮振動(dòng)吸收峰(如1706和1673cm-1處的峰),在1345~1153cm-1處為分子內(nèi)磺酰胺基團(tuán)的不對(duì)稱伸縮振動(dòng)吸收峰(如1340和1153cm-1處的峰);HP-β-CD(b)在3500~3300cm-1處為O-H拉伸振動(dòng)峰(如3429cm-1處的峰),在3000~2800cm-1處為CH-CH2的伸縮振動(dòng)峰(如2934cm-1處的峰);而HP-β-CD/GM物理混合物(c)的峰為a和b峰的簡(jiǎn)單疊加,GM和HP-β-CD的特征吸收峰均沒有變化;HP-β-CD/GM包合物(d)的峰同a、b和c相比沒有太大變化,說明骨架結(jié)果并沒有發(fā)生變化,但在3369~3288cm-1處的峰明顯加寬,且HP-β-CD在3429cm-1處的峰在(d)藍(lán)移到了3348cm-1處,這是由于包合作用使GM的特征峰被HP-β-CD的峰減弱,同時(shí)HP-β-CD峰的環(huán)境改變導(dǎo)致振動(dòng)頻率降低。在a上1708~1673cm-1和1345~1153cm-1處的峰在d上只可觀察到1345~1153cm-1處的峰,1708~1673cm-1處的峰在d上消失,這是因?yàn)樾纬砂衔锖?,由于GM分子較大使得HP-β-CD只能部分包合還有一部分基團(tuán)未被包合物包合進(jìn)去,進(jìn)一步說明確實(shí)形成了穩(wěn)定的包合物。

    2.4.2 水溶性測(cè)定

    按溶解度的測(cè)定項(xiàng)下方法操作,經(jīng)帶入標(biāo)準(zhǔn)曲線后得出實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表3所示。由表3可知,GM原料藥的溶解度僅為1.36μg/mL,GM/HP-β-CD物理混合物的溶解度提高了20多倍,而GM/HP-β-CD包合物在水中的溶解度提高了50多倍。事實(shí)證明,GM被水溶性極好的HP-β-CD包合后,水溶性得到了極大的改善。

    圖2 影響因素對(duì)藥物溶出度影響的等高線圖與3D圖譜Fig.2 contour map and 3D map of in fluencing factors on dissolution of drugs

    2.5 片劑的質(zhì)量檢查結(jié)果

    2.5.1 片重差異的檢查

    取供試品20片,精密稱定總重量,求得平均片重后,再分別精密稱定每片的重量,每片重量與平均片重比較,計(jì)算重量差異,結(jié)果見表4。

    2.5.2 脆碎度的檢查

    取供試品32片洗耳球吹去粉末后稱得總重,100轉(zhuǎn)后洗耳球吹去粉末后再稱得總重,計(jì)算減失重量,結(jié)果見表4。

    2.5.3 含量均勻度的檢查

    取供試品1片置于50mL的容量瓶中,加1~2mL重蒸水,超聲使藥片崩解,加80%乙腈適量,使溶解后,定容搖勻,即得。用0.45μm的濾膜過濾后,取續(xù)濾液作為供試品溶液,進(jìn)高效液相色譜儀分析其含量,結(jié)果見表4所示。

    2.5.4 溶出度的檢查

    取本品依照中國藥典(2015版)采用漿法測(cè)定GM片劑溶出,轉(zhuǎn)速為75r/min,900mL pH7.8磷酸鹽緩沖液(phosphate buffer, PBS)為溶出介質(zhì),15min取溶液過0.45μm的濾膜后取續(xù)濾液用HPLC分析,考察溶出度,結(jié)果見表4。

    圖3 GM(a)、HP-β-CD(b)、HP-β-CD/GM物理混合物(c)和HP-β-CD/GM包合物(d)紅外光譜圖Fig.3 Infrared spectra of glimepiride (a), HP-β-CD (b), HP-β-CD/glimepiride physical mixture (c), HP-β-CD/glimepiride inclusion complex (d)

    表3 樣品的水溶性測(cè)定結(jié)果(n=3)Tab. 3 Determination of water solubility of samples (n=3)

    由表4可知,制備的GM普通片及環(huán)糊精包合物片劑在含量均勻度、片重差異、脆碎度和溶出度方面均滿足2015版藥典要求。

    2.6 體外釋放曲線的繪制

    采用重蒸水、pH7.8的磷酸鹽緩沖液和0.02%的三羥基氨基甲烷為溶出介質(zhì),分別取格列美脲片和優(yōu)化后的HP-β-CD格列美脲片,按片劑的體外釋放項(xiàng)下方法進(jìn)行含量測(cè)定,計(jì)算累積釋放度,結(jié)果見圖4。

    由圖4分析可知,在PBS和三羥基氨基甲烷的釋放介質(zhì)中,兩種格列美脲片釋放結(jié)果差異較小,90min時(shí)兩者均已達(dá)到85%以上,相對(duì)較為穩(wěn)定;而在水中兩者的釋放結(jié)果相差較大,90min時(shí)格列美脲片才達(dá)到60%,而HP-β-CD格列美脲片的釋放已達(dá)93.28%,明顯優(yōu)于格列美脲片。作為難溶性藥物,體外與體內(nèi)釋放具有一定的相關(guān)性,提升其體外釋放意義重大;在0.02%的三羥基氨基甲烷溶液中,兩者區(qū)分力最小,而在水中區(qū)分力最大,因此可以選擇重蒸水作為篩選最優(yōu)處方的釋放介質(zhì)。

    3 討論

    HP-β-CD為水溶性材料,過大的溶解度導(dǎo)致使用飽和溶解度法不能很好地進(jìn)行制備,而本文通過研磨法制備包合物具有操作簡(jiǎn)便、成本低廉和易于工業(yè)化生產(chǎn)等特點(diǎn)。通過響應(yīng)面法對(duì)HP-β-CD格列美脲片處方進(jìn)行優(yōu)化,得到的優(yōu)化模型預(yù)測(cè)性較好,其圖形直觀,且相比正交設(shè)計(jì)在實(shí)驗(yàn)條件尋優(yōu)過程中,可以連續(xù)地對(duì)實(shí)驗(yàn)的各個(gè)水平進(jìn)行分析?;谶@些優(yōu)勢(shì),響應(yīng)面法將在今后的處方設(shè)計(jì)與優(yōu)化過程中發(fā)揮越來越重要的作用。

    表4 格列美脲片的質(zhì)量檢查結(jié)果Tab. 4 Quality controlled results of glimepiride table(n=3)

    圖4 處方在3種介質(zhì)中的溶出曲線Fig.4 Dissolution curves of the prescription in three media

    測(cè)定結(jié)果表明,HP-β-CD與GM形成的包合物成功地改善了溶解性,從而有望改善其生物利用度。在體外釋放試驗(yàn)中,普通片和包合片劑在水溶液中的區(qū)分力較大而在其余兩種介質(zhì)中區(qū)分力較小,這是因?yàn)镚M在0.02%的三羥基氨基甲烷溶液中的溶解度大,其溶解速率較快;而在pH7.8的磷酸鹽緩沖液中,GM的溶解度仍是在水中的近30倍,加上兩種片劑均提高了其溶解度,因此普通片與包合片劑并無大的區(qū)別;同理,在中性及酸性環(huán)境中,由于溶解度小,GM很依賴于制劑技術(shù)的改善。此前,由于檢測(cè)條件的限制,規(guī)格較小的藥物都采用小杯法進(jìn)行溶出度的檢測(cè),但難溶性藥物采用常規(guī)溶出介質(zhì)很難達(dá)到漏槽條件,因此格列美脲片不得不采用三羥基氨基甲烷溶液這種專有介質(zhì),但這是以犧牲區(qū)分力為代價(jià)的。隨著制劑技術(shù)的進(jìn)步與HPLC的普及,微量的準(zhǔn)確檢測(cè)變得可能,除中國藥典外,各國藥典標(biāo)準(zhǔn)均無小杯法,是否停止采用小杯法以便同國際接軌,值得商榷。本文的研究結(jié)果將為GM制劑的開發(fā)奠定良好的理論基礎(chǔ)。

    猜你喜歡
    格列美包合物溶出度
    鴉膽子油β-環(huán)糊精包合物的制備
    中成藥(2018年8期)2018-08-29 01:28:08
    天麥消渴片與格列美脲片致藥源性肝損害1例
    中成藥(2018年6期)2018-07-11 03:01:40
    魚腥草揮發(fā)油HPCD包合物腸用溫敏凝膠的制備
    中成藥(2018年5期)2018-06-06 03:11:49
    水飛薊素固體分散體的制備及5種成分的溶出度
    中成藥(2018年1期)2018-02-02 07:19:55
    莪術(shù)油聚合環(huán)糊精包合物制備工藝的優(yōu)化
    中成藥(2017年12期)2018-01-19 02:06:56
    梔子金花丸中3種成分溶出度的比較
    中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:50:08
    羅布麻葉分散片的制備及溶出度測(cè)定
    中成藥(2017年10期)2017-11-16 00:50:03
    魚腥草揮發(fā)油羥丙基-β環(huán)糊精包合物的制備
    中成藥(2017年5期)2017-06-13 13:01:12
    新人參二醇滴丸制備及體外溶出度研究
    格列美脲聯(lián)用二甲雙胍治療2型糖尿病臨床療效觀察
    成人精品一区二区免费| 亚洲av.av天堂| or卡值多少钱| 99久久精品国产国产毛片| 精品日产1卡2卡| 99久久精品一区二区三区| 中文亚洲av片在线观看爽| 国产真实伦视频高清在线观看 | 又爽又黄无遮挡网站| 可以在线观看毛片的网站| 日韩中文字幕欧美一区二区| 久久久久久久久久黄片| 亚洲精华国产精华精| 极品教师在线视频| 国产精品不卡视频一区二区| av在线观看视频网站免费| 国产黄a三级三级三级人| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲天堂国产精品一区在线| 日本成人三级电影网站| 国产精品综合久久久久久久免费| 欧美精品国产亚洲| 超碰av人人做人人爽久久| 春色校园在线视频观看| 久久久精品大字幕| 国产乱人视频| 国产一区二区在线av高清观看| 久久久色成人| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 日韩国内少妇激情av| 午夜福利在线在线| 日本免费a在线| 99热这里只有是精品在线观看| 色综合婷婷激情| 亚洲专区中文字幕在线| 黄色视频,在线免费观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器| 真人做人爱边吃奶动态| 亚洲精品在线观看二区| 免费观看人在逋| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产一区二区三区在线臀色熟女| 日本黄色片子视频| 国产免费男女视频| 男人舔女人下体高潮全视频| 最后的刺客免费高清国语| 欧美极品一区二区三区四区| 免费av不卡在线播放| 3wmmmm亚洲av在线观看| 国产真实伦视频高清在线观看 | 在现免费观看毛片| 国产成人aa在线观看| videossex国产| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲最大成人手机在线| 午夜激情福利司机影院| 色视频www国产| 春色校园在线视频观看| 精品午夜福利视频在线观看一区| 久久人妻av系列| 婷婷亚洲欧美| 又黄又爽又免费观看的视频| 国产高清有码在线观看视频| 日本 欧美在线| 久久久久九九精品影院| 亚洲人与动物交配视频| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 窝窝影院91人妻| 看黄色毛片网站| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 国产精品一区二区性色av| 男女啪啪激烈高潮av片| 日韩中字成人| 韩国av一区二区三区四区| 老司机午夜福利在线观看视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 变态另类成人亚洲欧美熟女| 成人一区二区视频在线观看| 内射极品少妇av片p| 在线播放国产精品三级| 亚洲av中文字字幕乱码综合| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 窝窝影院91人妻| 搡老熟女国产l中国老女人| 欧美激情久久久久久爽电影| 欧美三级亚洲精品| 一进一出抽搐gif免费好疼| 久久精品久久久久久噜噜老黄 | 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 亚洲人与动物交配视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 国产亚洲精品综合一区在线观看| 亚洲成人免费电影在线观看| 久久国产乱子免费精品| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 真人做人爱边吃奶动态| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 精品久久久久久久久久免费视频| 欧美日本视频| 在线观看舔阴道视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 国产精品野战在线观看| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看| 亚洲欧美日韩东京热| 一级黄色大片毛片| 日韩精品青青久久久久久| 国产免费av片在线观看野外av| 国产真实伦视频高清在线观看 | 噜噜噜噜噜久久久久久91| 99九九线精品视频在线观看视频| 日本一二三区视频观看| 天天躁日日操中文字幕| 我要看日韩黄色一级片| 88av欧美| 日本 av在线| 日韩欧美精品v在线| 九九在线视频观看精品| 亚洲国产精品合色在线| 18+在线观看网站| 精品一区二区三区av网在线观看| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 在线看三级毛片| 欧美xxxx黑人xx丫x性爽| 亚洲av一区综合| 国产男人的电影天堂91| 色综合亚洲欧美另类图片| 日本与韩国留学比较| 人妻夜夜爽99麻豆av| 欧美不卡视频在线免费观看| 国产色婷婷99| 欧美国产日韩亚洲一区| 性欧美人与动物交配| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 97热精品久久久久久| 久久久久久久精品吃奶| 国产精品爽爽va在线观看网站| 波多野结衣高清作品| 美女大奶头视频| 免费看a级黄色片| 日韩欧美 国产精品| 日本-黄色视频高清免费观看| 日本成人三级电影网站| 亚洲专区国产一区二区| 国产白丝娇喘喷水9色精品| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 91狼人影院| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 动漫黄色视频在线观看| 日本-黄色视频高清免费观看| 3wmmmm亚洲av在线观看| 亚洲无线在线观看| 午夜福利视频1000在线观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 午夜免费男女啪啪视频观看 | 国产精品综合久久久久久久免费| 国产成年人精品一区二区| 99久久无色码亚洲精品果冻| 蜜桃亚洲精品一区二区三区| 色5月婷婷丁香| 男女啪啪激烈高潮av片| 麻豆国产97在线/欧美| 禁无遮挡网站| 日韩亚洲欧美综合| 高清在线国产一区| av福利片在线观看| 国产精品av视频在线免费观看| 久久久久久久精品吃奶| 成人亚洲精品av一区二区| 亚洲欧美日韩东京热| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 69av精品久久久久久| 日韩高清综合在线| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲av二区三区四区| 国产伦精品一区二区三区视频9| 欧美成人性av电影在线观看| 亚洲图色成人| 国产午夜福利久久久久久| 哪里可以看免费的av片| 51国产日韩欧美| 91在线观看av| 精品人妻视频免费看| 亚洲av熟女| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 国产免费一级a男人的天堂| 男女边吃奶边做爰视频| 国产精品一区www在线观看 | 日韩精品青青久久久久久| 一进一出好大好爽视频| 最近中文字幕高清免费大全6 | 中国美白少妇内射xxxbb| 日本免费一区二区三区高清不卡| 国产私拍福利视频在线观看| 一个人免费在线观看电影| 51国产日韩欧美| 欧美潮喷喷水| 一区二区三区激情视频| 九九久久精品国产亚洲av麻豆| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产精品久久久久久久久免| 在线国产一区二区在线| 亚洲av中文av极速乱 | netflix在线观看网站| 村上凉子中文字幕在线| 欧美一区二区亚洲| 久久99热6这里只有精品| 午夜日韩欧美国产| 成人av一区二区三区在线看| 九色成人免费人妻av| 欧美色视频一区免费| 精品久久久噜噜| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 亚洲欧美日韩无卡精品| 偷拍熟女少妇极品色| 欧美3d第一页| 91狼人影院| av在线蜜桃| 国产精品一区二区三区四区久久| 国产精品一区www在线观看 | 他把我摸到了高潮在线观看| 欧美在线一区亚洲| 国产单亲对白刺激| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产精品福利在线免费观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 很黄的视频免费| 国产成人一区二区在线| 91av网一区二区| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 如何舔出高潮| 免费无遮挡裸体视频| 久久久成人免费电影| 日韩高清综合在线| 亚洲人成网站高清观看| 三级国产精品欧美在线观看| 亚洲内射少妇av| 一级黄片播放器| 在线观看舔阴道视频| 美女免费视频网站| 搡老妇女老女人老熟妇| 99久国产av精品| 亚洲国产精品合色在线| 日本 av在线| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 男女那种视频在线观看| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 日本精品一区二区三区蜜桃| 久9热在线精品视频| 看片在线看免费视频| 日本五十路高清| 天美传媒精品一区二区| 色av中文字幕| .国产精品久久| 国产精品人妻久久久影院| 欧美在线一区亚洲| 欧美极品一区二区三区四区| 亚洲午夜理论影院| 欧美日本亚洲视频在线播放| 两个人视频免费观看高清| 国产单亲对白刺激| 国内精品一区二区在线观看| 久久这里只有精品中国| 嫁个100分男人电影在线观看| 日本一本二区三区精品| 亚洲成人久久性| 成人特级av手机在线观看| 夜夜夜夜夜久久久久| 黄色一级大片看看| 久久久久久伊人网av| 毛片女人毛片| 在线国产一区二区在线| 日本色播在线视频| 久久久久国内视频| 亚洲在线自拍视频| 亚洲一区二区三区色噜噜| 88av欧美| 亚洲国产色片| 欧美日韩国产亚洲二区| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲va在线va天堂va国产| 国产精品电影一区二区三区| 亚洲精品一区av在线观看| 岛国在线免费视频观看| 亚洲图色成人| av在线蜜桃| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲人成网站在线播| 中文亚洲av片在线观看爽| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区| 色视频www国产| 国产精品98久久久久久宅男小说| 国产精品免费一区二区三区在线| 国产精品一区www在线观看 | 美女xxoo啪啪120秒动态图| 亚洲国产精品久久男人天堂| 精品一区二区三区人妻视频| 18禁在线播放成人免费| 久久久久久久久久久丰满 | 国产91精品成人一区二区三区| a在线观看视频网站| 成人欧美大片| 99久国产av精品| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 丝袜美腿在线中文| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 亚洲精品日韩av片在线观看| 精品欧美国产一区二区三| 又黄又爽又免费观看的视频| 久久久久久久久久黄片| 国产日本99.免费观看| 国产亚洲精品av在线| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲精品国产成人久久av| 久久草成人影院| 国产精品久久久久久久电影| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 99久国产av精品| 不卡一级毛片| 日韩欧美免费精品| aaaaa片日本免费| 国产伦一二天堂av在线观看| 美女免费视频网站| 嫁个100分男人电影在线观看| 国产精品人妻久久久久久| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 一边摸一边抽搐一进一小说| 99精品在免费线老司机午夜| 搡老岳熟女国产| 一本一本综合久久| 搞女人的毛片| 日日撸夜夜添| 亚洲人与动物交配视频| 国产毛片a区久久久久| 波多野结衣高清作品| 免费看av在线观看网站| 又紧又爽又黄一区二区| 床上黄色一级片| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲第一区二区三区不卡| 免费看美女性在线毛片视频| 中文在线观看免费www的网站| 男人舔奶头视频| videossex国产| 联通29元200g的流量卡| 欧美+亚洲+日韩+国产| 久久久国产成人免费| 不卡一级毛片| 人妻少妇偷人精品九色| 悠悠久久av| 1024手机看黄色片| 国产女主播在线喷水免费视频网站 | 99热网站在线观看| 国产色爽女视频免费观看| 国产91精品成人一区二区三区| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 美女黄网站色视频| 欧美一级a爱片免费观看看| 亚洲自偷自拍三级| 成人综合一区亚洲| 亚洲avbb在线观看| 久久午夜亚洲精品久久| 色5月婷婷丁香| 少妇丰满av| 男插女下体视频免费在线播放| 天堂av国产一区二区熟女人妻| 婷婷色综合大香蕉| 美女cb高潮喷水在线观看| 在线国产一区二区在线| 国产主播在线观看一区二区| 麻豆国产av国片精品| 久久久久国产精品人妻aⅴ院| 亚州av有码| 免费看日本二区| 精品不卡国产一区二区三区| 国产精品爽爽va在线观看网站| 国产在视频线在精品| 免费看a级黄色片| 午夜免费激情av| 欧美日韩国产亚洲二区| 色噜噜av男人的天堂激情| 国产人妻一区二区三区在| 伊人久久精品亚洲午夜| 狠狠狠狠99中文字幕| 黄色一级大片看看| 在线观看午夜福利视频| 国产精品一区二区性色av| 麻豆成人午夜福利视频| 欧美又色又爽又黄视频| 成人二区视频| avwww免费| 亚洲第一电影网av| 亚洲国产欧洲综合997久久,| 中文字幕高清在线视频| 欧美性感艳星| 成人国产综合亚洲| www.www免费av| 亚洲成人免费电影在线观看| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲专区中文字幕在线| 啦啦啦啦在线视频资源| 日韩精品有码人妻一区| 九色国产91popny在线| 深夜精品福利| 亚洲中文日韩欧美视频| 一级毛片久久久久久久久女| 亚洲av五月六月丁香网| 午夜福利视频1000在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| 女人被狂操c到高潮| 欧美日韩精品成人综合77777| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产高清激情床上av| 午夜久久久久精精品| 亚洲自偷自拍三级| 国产av麻豆久久久久久久| a级毛片免费高清观看在线播放| 亚洲精华国产精华液的使用体验 | 高清日韩中文字幕在线| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲国产欧美人成| 亚洲性久久影院| 一区二区三区四区激情视频 | 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 亚洲成人免费电影在线观看| 国产美女午夜福利| 搡老岳熟女国产| 亚洲不卡免费看| 在线免费观看的www视频| 99热这里只有精品一区| 亚洲精品一区av在线观看| 亚洲国产色片| 国产精品98久久久久久宅男小说| 亚洲性夜色夜夜综合| 欧美一级a爱片免费观看看| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| videossex国产| 尾随美女入室| 亚洲av美国av| 真人一进一出gif抽搐免费| 色综合婷婷激情| 精品一区二区免费观看| 性色avwww在线观看| 国产精品电影一区二区三区| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 亚洲一区高清亚洲精品| 日韩欧美 国产精品| 午夜精品在线福利| 亚洲经典国产精华液单| 一夜夜www| 波多野结衣巨乳人妻| 国产男人的电影天堂91| av黄色大香蕉| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆| 极品教师在线视频| 国产一区二区三区av在线 | 18禁黄网站禁片免费观看直播| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 一区二区三区四区激情视频 | 午夜爱爱视频在线播放| 亚洲中文字幕日韩| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 搡老熟女国产l中国老女人| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 久久久精品大字幕| 亚州av有码| 天堂影院成人在线观看| 国产不卡一卡二| 99热这里只有是精品在线观看| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 久久久国产成人免费| 国内精品美女久久久久久| 美女cb高潮喷水在线观看| h日本视频在线播放| 免费人成视频x8x8入口观看| av在线亚洲专区| 国产成人福利小说| 午夜精品一区二区三区免费看| 久久精品国产清高在天天线| 蜜桃久久精品国产亚洲av| www日本黄色视频网| 色视频www国产| 最好的美女福利视频网| 欧美色欧美亚洲另类二区| 亚洲av中文av极速乱 | 国产一区二区三区视频了| 欧美成人一区二区免费高清观看| 99久久九九国产精品国产免费| 嫩草影院新地址| 日韩国内少妇激情av| 制服丝袜大香蕉在线| 久久久久久久久久成人| 舔av片在线| 免费av观看视频| 久久精品综合一区二区三区| 淫妇啪啪啪对白视频| 在线免费观看的www视频| 国产综合懂色| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产精品久久电影中文字幕| 美女大奶头视频| 成人二区视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 欧美极品一区二区三区四区| 日日撸夜夜添| 国产 一区 欧美 日韩| 国产91精品成人一区二区三区| 色尼玛亚洲综合影院| 日本 av在线| 99热这里只有精品一区| 亚洲av.av天堂| 人人妻人人看人人澡| 日韩av在线大香蕉| 日韩欧美 国产精品| 如何舔出高潮| 国产av不卡久久| 亚洲欧美日韩东京热| 久久午夜亚洲精品久久| 久久国产乱子免费精品| 精品久久久噜噜| 精品免费久久久久久久清纯| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 干丝袜人妻中文字幕| 国产精品免费一区二区三区在线| 色5月婷婷丁香| 亚洲欧美清纯卡通| 日韩欧美精品v在线| 国产精品一区二区免费欧美| 深爱激情五月婷婷| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 两人在一起打扑克的视频| 国产私拍福利视频在线观看| 色5月婷婷丁香| 国产精华一区二区三区| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲在线自拍视频| 国产高清有码在线观看视频| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 成人亚洲精品av一区二区| 国产成人福利小说| 国产乱人伦免费视频| 无人区码免费观看不卡| 一进一出好大好爽视频| 亚洲无线观看免费| 给我免费播放毛片高清在线观看| 久久国产乱子免费精品| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 日本a在线网址| 12—13女人毛片做爰片一| 亚洲人成网站在线播| 久久久久久久午夜电影| 欧美最新免费一区二区三区| 中文字幕精品亚洲无线码一区| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 男人的好看免费观看在线视频| 亚洲自拍偷在线| 黄色欧美视频在线观看| 欧美在线一区亚洲| 日韩精品青青久久久久久| 精品久久久久久久久久久久久| av在线天堂中文字幕| 国产午夜福利久久久久久| 特大巨黑吊av在线直播| 哪里可以看免费的av片| 国产精品国产高清国产av| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 久久久久免费精品人妻一区二区| 亚洲av免费高清在线观看| 五月伊人婷婷丁香| 波多野结衣巨乳人妻| 国产成人影院久久av| 亚洲国产精品sss在线观看| 精品国内亚洲2022精品成人| 欧美成人a在线观看| 亚洲精品一区av在线观看| 国产又黄又爽又无遮挡在线| 日本爱情动作片www.在线观看 | 日韩欧美三级三区| 日韩一区二区视频免费看| 日本a在线网址| 国产一区二区三区视频了| 精品99又大又爽又粗少妇毛片 | 白带黄色成豆腐渣| 午夜爱爱视频在线播放| 国产一区二区三区视频了| bbb黄色大片| 精品人妻视频免费看| 午夜福利成人在线免费观看| 国产免费av片在线观看野外av| 日韩大尺度精品在线看网址| 亚洲最大成人av| 黄色配什么色好看| 国模一区二区三区四区视频| 亚洲成人久久性| 日本黄色片子视频| 男女下面进入的视频免费午夜| 国产在线精品亚洲第一网站| 69av精品久久久久久| 午夜福利在线在线| 午夜精品一区二区三区免费看| 久久亚洲真实| 国产精品福利在线免费观看| 99热精品在线国产| 成人无遮挡网站| 午夜福利在线在线| 亚洲图色成人| 有码 亚洲区| 特级一级黄色大片| 国产精品久久视频播放|