萬古霉素在超重、肥胖患兒中的給藥方案及藥物監(jiān)測的Meta分析

呂萌 馬姝麗

(鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，河南省兒童醫(yī)院，鄭州兒童醫(yī)院，藥學(xué)部，鄭州 450000)

近年來，超重和肥胖發(fā)生率在全世界不斷攀升。2017年《中國兒童肥胖報告》指出，目前我國主要大城市0到7歲兒童肥胖率約為4.3%，7歲以上學(xué)齡兒童肥胖率約為7.3%[1]。超重、肥胖已經(jīng)是危害兒童健康的一大問題。超重、肥胖還影響藥物的體內(nèi)藥動學(xué)過程，例如藥物的分布[2-3]，引起血藥濃度不達(dá)標(biāo)，導(dǎo)致治療失敗。

萬古霉素(vancomycin)屬于糖肽類抗生素，可通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而發(fā)揮抗菌作用，用于治療嚴(yán)重的革蘭陽性菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌和腸球菌等所致嚴(yán)重感染。然而萬古霉素說明書中并未提及此類患兒的給藥方案。如何確定萬古霉素在超重、肥胖患兒中的給藥方案，使其血藥濃度更加準(zhǔn)確迅速達(dá)到有效濃度，是困擾臨床診療的難題。本文通過文獻(xiàn)檢索和Meta分析，系統(tǒng)評價萬古霉素在超重、肥胖患兒中的給藥方案、血藥濃度達(dá)標(biāo)率及藥動學(xué)特征，為臨床萬古霉素個體化治療提供依據(jù)。

1 材料、對象與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索英文數(shù)據(jù)庫PubMed、Embase、Cochrane library、ClinicalTrials.gov。數(shù)據(jù)庫PubMed及Embase檢索策略見表1；Cochrane library以“vancomycin”為自由詞搜索；Clinicaltrials.gov以“vancomycin”為自由詞檢索；檢索中文數(shù)據(jù)庫為中國知網(wǎng)(China National Knowledge Internet，CNKI)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)，檢索詞為“萬古霉素”、“兒科”、“兒童”、“小兒”、“嬰兒”、“新生兒”。檢索時間均為建庫至2017年12月31日。并通過追溯相關(guān)綜述或研究的參考文獻(xiàn)以尋找有效的研究。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 入選標(biāo)準(zhǔn)

文獻(xiàn)有明確的分組，明確的給藥劑量，研究對象≤18歲。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

非中文、英文文獻(xiàn)個例報道，數(shù)據(jù)為重復(fù)文獻(xiàn)，動物或者體外實驗。

1.3 質(zhì)量評價

由兩名研究者獨立評價文獻(xiàn)質(zhì)量。意見不一致時，通過討論或咨詢第三位研究者解決。觀察性研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評分(表2)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

對納入的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)性評價，用相對危險度(risk ration, RR)表示二分類變量差異，用均值差(mean deviation, MD)表示連續(xù)型變量差異。必要的時候則用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Revman 5. 3軟件進(jìn)行薈萃分析。

表1 PubMed及Embase數(shù)據(jù)庫檢索策略Tab. 1 The search strategies of PubMed and Embase databases

表2 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價Tab. 2 Quality evaluation of included studies

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)一般情況

最終納入系統(tǒng)評價的文獻(xiàn)共7篇[4-10]，具體篩選過程如圖1所示。其中5篇研究為回顧性研究，2篇研究為前瞻性研究。樣本量為42～187人，5篇研究[4-5,7-8,10]納入的對象是2～18歲患兒，2篇研究[5,8]納入對象是2月～18歲患兒。3篇研究對象[5-6,10]主要是腫瘤患者；3篇研究[4,7-8]對象主要是感染患者；1篇研究[9]對象主要是感染和腫瘤患者，但是具體在超重、肥胖患兒中比例不詳。對于超重、肥胖患兒的定義，7篇研究[4-10]以美國疾病預(yù)防控制中心(centers for disease control and prevention, CDC)的身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)和兒童生長曲線為標(biāo)準(zhǔn)，其中1篇研究[10]僅指出超重、肥胖以BMI生長曲線定義，但未對BMI生長曲線的具體百分位數(shù)值進(jìn)行說明。納入系統(tǒng)評價的文獻(xiàn)基本信息如表3～4所示。

2.2 結(jié)果分析

2.2.1 給藥方案

7篇研究的給藥間隔為6、8、12h及一日兩次的給藥方案(表4)。所有研究均未采用負(fù)荷劑量給藥。維持劑量均基于實際體重(total body weight, TBW)，在10～20mg/(kg·dose)范圍之內(nèi)。Miller等[4]研究表明，對于超重、肥胖及正常體重患兒，給藥劑量無顯著性差異的情況下[超重、肥胖組：(16.6±3.9)mg/(kg·dose)；正常體重組：(17.2±4.1)mg/(kg·dose),P>0.05]，給藥間隔為8h更容易使患兒血藥濃度達(dá)到5～15mg/L；血藥濃度達(dá)到10～20mg/L需進(jìn)一步縮短給藥間隔。Moffett等[5]研究表明，在正常體重組患兒給藥劑量更高的情況下[肥胖組：(14.1±1.5)mg/(kg·dose)；正常體重組：(14.9±0.9)mg/(kg·dose),P=0.03]，以q8h給藥(87.5%)，肥胖組患兒與正常體重組患兒血藥濃度相比沒有顯著性差異[肥胖組：(6.9±4.3)mg/L；正常體重組：(4.8±3.1)mg/L,P>0.05]。Nassar等[6]研究表明，在腫瘤患者中(81.3%)，給藥劑量為20mg/(kg·dose)，一天兩次給藥時，超重、肥胖組患兒血藥濃度與體重正常組患兒血藥濃度相比無顯著性差異[超重、肥胖組：(3.06±1.86)mg/L；正常體重組：(3.53±2.53)mg/L,P>0.05]，血藥濃度達(dá)標(biāo)率分別為0和3.2%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Eiland等[8]研究表明，給藥總量沒有顯著性差異情況下[超重、肥胖患兒組：(44.40±14.14)mg(kg·dose)；正常體重組：(48.86±10.50)mg/(kg·dose),P=0.08]，q6h及q8h給藥方案使所有患兒血藥濃度達(dá)標(biāo)率顯著高于q12h給藥方案。

2.2.2 穩(wěn)態(tài)谷濃度

圖1 文獻(xiàn)檢索、篩選流程及結(jié)果Fig.1 Process of selecting studies and the results

6篇研究報道了穩(wěn)態(tài)血藥谷濃度(表5)，由于不同研究給藥劑量差異較大，未進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，進(jìn)行描述性分析。Miller等[4]研究發(fā)現(xiàn)，超重、肥胖患兒的的穩(wěn)態(tài)谷濃度較正常體重患兒顯著性升高[超重、肥胖組：(9.6±8.9)mg/L；正常體重組：(7.4±5.7)mg/L，P=0.03]。Herbe等[7]研究表明，超重、肥胖患兒谷濃度中位數(shù)較正常體重患兒顯著性增高[肥胖組：15.2mg/L；超重組：13.5mg/L；正常組：10.5mg/L，P<0.001]。Madigan等[11]研究表明，同樣的給藥方案[q6h, 10mg/(kg·dose)或15mg/(kg·dose)]，超重、肥胖患兒血藥濃度較正常體重患兒顯著性增高(P<0.05)。Mahmoud等[10]研究出現(xiàn)了相反的結(jié)果，同樣的給藥方案(q6h, 15mg/(kg·dose))，肥胖患兒血藥濃度較正常體重患兒顯著性降低[肥胖組：(4.34±2.9)mg/L；正常組：(6.14±1.87)mg/L，P<0.05]。另外2篇研究[5-6]差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

分析穩(wěn)態(tài)谷濃度>20mg/L的人群分布。Hebl等[7]研究表明，超重、肥胖組患兒血藥濃>20mg/L發(fā)生率明顯高于正常體重組(P=0.011)。Madigan等[11]將患兒按照體重劃分(>50kg, 25～50kg, ≤25kg)，結(jié)果表明體重>50kg組中，患兒血藥濃度>20mg/L發(fā)生率顯著性升高。

2.2.3 血藥濃度達(dá)標(biāo)率

5篇研究報告了血藥濃度達(dá)標(biāo)率(表5)，達(dá)標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)均定義為穩(wěn)態(tài)谷濃度為10～20mg/L。根據(jù)文獻(xiàn)對超重、肥胖的定義進(jìn)行亞組分析。BMI>85th作為超重、肥胖的標(biāo)準(zhǔn)，患兒年齡在2～18歲之間的共3篇研究[4,7-8]，各研究間同質(zhì)性好(P=0.93,I2=0)，采用固定效應(yīng)模型，進(jìn)行Meta分析。結(jié)果表明，超重、肥胖組患兒血藥濃度達(dá)標(biāo)率高于正常體重組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.32, 95%CI: 1.01～1.72,P=0.04)。Nassar等[6]納入年齡在2月～2歲的患兒，超重、肥胖的定義為≥98th身長體重曲線，超重、肥胖組患兒血藥濃度達(dá)標(biāo)率與正常體重組患兒血藥濃度達(dá)標(biāo)率沒有統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。Moffett等[5]研究了BMI>95th患兒血藥濃度達(dá)標(biāo)率與正常體重組(25th0.05)。Madigan等[11]將患兒按照體重劃分(>50kg, 25～50kg, ≤25kg)，結(jié)果表明血藥濃度達(dá)標(biāo)率在>50kg組中最高，≤25kg組最低。

2.2.4 腎毒性

1篇研究[4]報告了超重、肥胖組患兒與正常體重組患兒腎毒性的發(fā)生率。腎毒性的定義是血清肌酐(serum creatinine, SCr)變化超過了0.5mg/dL或者相比于基線增加了30%。結(jié)果表明，超重、肥胖組患兒與正常體重組患兒腎毒性發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.093)。

2.2.5 藥動學(xué)參數(shù)

納入的藥動學(xué)參數(shù)主要為半衰期(half life,T1/2)、清除率(clearance, CL)及表觀分布容積(volume of distribution,Vd)。3篇研究[6,9-10]均采用了一室模型計算獲得超重、肥胖組患兒和正常體重患兒的藥動學(xué)參數(shù)(表6)。但由于納入的標(biāo)準(zhǔn)不一致，故進(jìn)行描述分析。Nassar等[6]研究表明，與正常體重組患兒相比，超重、肥胖組患兒藥動學(xué)參數(shù)無顯著性差異。Le等[9]研究表明，超重、肥胖患兒T1/2、CL相比于正常體重組患兒均顯著增加，Vd無顯著性差異。Mahmoud等[10]研究表明，肥胖組患兒CL較正常體重組患兒顯著性增加，T1/2、Vd相比于正常體重組患兒無顯著性差異。

3 討論

目前兒童給藥方案可以分為兩類：1)基于體重給藥，例如基于調(diào)整體重、理想體重、實際體重、體表面積等給藥方案；2)基于清除率的給藥方案[12]。目前，美國感染病學(xué)會(infectious diseases society of America, IDSA)推薦無論是否為肥胖患者，萬古霉素均基于實際體重給藥[13]。本研究顯示，目前萬古霉素在超重、肥胖兒童中的給藥方案比較統(tǒng)一，均基于實際體重給藥。給藥間隔為6h或8h更容易使血藥濃度達(dá)到10～20mg/L，縮短給藥間隔可以進(jìn)一步升高患兒萬古霉素血藥濃度，這與萬古霉素的藥物代謝動力學(xué)特點相一致。

圖2 超重、肥胖組患兒與正常體重組患兒血藥濃度達(dá)標(biāo)率Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot showing target concentration rate of vancomycin in overweight and obese versus normal weight pediatric patients

中國藥理學(xué)會推薦成人患者應(yīng)用萬古霉素治療時，谷濃度常規(guī)推薦10～15mg/L，若患者為重癥感染等，可將谷濃度適當(dāng)提升至15～20mg/L[14]。納入6篇研究關(guān)于穩(wěn)態(tài)血藥濃度研究結(jié)果不一致。3篇研究[4,7,11]結(jié)果表明超重、肥胖患兒穩(wěn)態(tài)谷濃度高于正常體重患兒，2篇研究[5-6]結(jié)果無統(tǒng)計學(xué)差異，1篇研究[10]結(jié)果表明正常體重患兒穩(wěn)態(tài)谷濃度高于超重、肥胖患兒。分析原因可能由于納入研究對象差異導(dǎo)致，Miller[4]、Heble[7]、Madigan等[11]研究納入對象主要為非腫瘤患兒，Moffett[5]、Nassar[6]、Mahmoud等[10]研究對象主要為腫瘤患兒。此外，Moffett等[5]研究中50%數(shù)量的穩(wěn)態(tài)谷濃度未能檢測出來(<5mg/L)，可能是未能檢出統(tǒng)計學(xué)差異的原因。

表3 納入研究的基本信息Tab. 3 Basic informationof selected studies

表4 納入研究給藥方案Tab. 4 Dosing regimes of selected studies

表5 納入研究穩(wěn)態(tài)谷濃度和血藥濃度達(dá)標(biāo)率Tab. 5Steady-state trough concentration andtarget concentration rate of selected studies

表6 納入研究藥動學(xué)參數(shù)Tab. 6 Vancomycin pharmacokinetic parameters of selected studies

Meta分析結(jié)果表明，超重、肥胖患兒的血藥濃度達(dá)標(biāo)率較普通體重患兒血藥濃度達(dá)標(biāo)率顯著性增高。且超重、肥胖患兒萬古霉素谷濃度>20mg/L發(fā)生率較正常體重患兒顯著增高[7,11]。而更高的萬古霉素谷濃度與腎毒性發(fā)生率有關(guān)[15]。因此，在超重、肥胖患兒使用萬古霉素時，更應(yīng)該進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測指導(dǎo)用藥。此外，萬古霉素穩(wěn)態(tài)谷濃度作為藥動學(xué)指標(biāo)受兒童生長發(fā)育影響較大，研究表明以24h藥時曲線下面積/最小抑菌濃度(area-under-the-curve of the serum concentrations vs. time over 24 hours/minimum inhibitory concentration,AUC/MIC)作為藥效學(xué)指標(biāo)更加精確[16-17]，臨床應(yīng)嚴(yán)格將AUC/MIC作為超重、肥胖兒童的藥效學(xué)評價指標(biāo)。萬古霉素CL在超重、肥胖患兒顯著性增加，T1/2有增加的趨勢，說明在以體質(zhì)量為基礎(chǔ)的給藥方案時，要縮短給藥間隔，這與給藥方案的研究結(jié)果一致，給藥間隔為6或8h給藥更容易達(dá)到目標(biāo)血藥濃度。

本文的局限性主要為納入的原始研究質(zhì)量較低，納入研究的數(shù)量較少，樣本量較少。其次，納入研究的人群種族各異、基礎(chǔ)疾病復(fù)雜及肝腎功能存在一定差異。這些因素導(dǎo)致了研究之間存在一定的異質(zhì)性。為了更加準(zhǔn)確的了解超重、肥胖患兒萬古霉素的給藥劑量、藥動學(xué)特點，尚需要進(jìn)一步設(shè)計質(zhì)量高、規(guī)模大的前瞻性臨床研究。

4 結(jié)論

目前超重、肥胖患兒的萬古霉素給藥方案尚需進(jìn)一步研究?；趯嶋H體重的給藥方案，給藥間隔為6或8h，更容易達(dá)到血藥濃度10～20mg/L。萬古霉素在超重、肥胖患兒體內(nèi)過程存在較大的個體差異，需要進(jìn)行治療藥物監(jiān)測指導(dǎo)給藥。開展中國超重、肥胖患兒的萬古霉素的給藥方案及藥動學(xué)參數(shù)臨床研究亟待進(jìn)行。