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    放射導(dǎo)向定位對乳腺觸診陰性病變的診斷價(jià)值研究:Meta分析

    2019-01-24 05:27:38吳娟徐新建朱芮季文斌
    關(guān)鍵詞:切除率異質(zhì)性病灶

    吳娟,徐新建,朱芮,季文斌

    (溫州醫(yī)科大學(xué)附屬臺州醫(yī)院 放射科,浙江 臺州 317000)

    部分乳腺癌患者(約30%)在診斷時(shí)病灶難以觸及[1],適合行保乳手術(shù)。對于不可觸及(觸診陰性)的乳腺病變(non-palpable breast lesions,NPBLs),病灶的精確定位是實(shí)現(xiàn)病灶完全切除及減少健康組織切除體積的決定因素[2]。目前,導(dǎo)絲定位法(wire-guided localization,WGL)是NPBLs定位的經(jīng)典方法,對早期乳腺癌的診斷正確率達(dá)100%[3],被稱之為診斷NPBLs的金標(biāo)準(zhǔn)[4]。盡管如此,WGL仍然存在一些缺陷,例如技術(shù)難度較大、導(dǎo)絲移位甚至脫出、導(dǎo)絲打折甚至斷裂、部分患者明顯疼痛不適以及不利于手術(shù)安排等[5-7]。

    近年來放射導(dǎo)向的隱匿性病灶定位技術(shù)(radioguided occult lesion localization,ROLL)被逐漸應(yīng)用于NPBLs的定位[8]。它是在立體定向乳房X線照射或超聲的指導(dǎo)下,將甲核素(锝-99m標(biāo)記的膠體)直接注射到病灶中心,然后術(shù)中在手持式γ探頭的指引下手術(shù)切除病灶。與WGL相比,ROLL技術(shù)操作簡單,不存在導(dǎo)絲移位、脫出、斷裂等潛在風(fēng)險(xiǎn),患者疼痛輕微且更有利于手術(shù)安排[9]。盡管ROLL作為一項(xiàng)很有潛力的新興技術(shù)值得期待,但其有效性及安全性尚待進(jìn)一步研究驗(yàn)證。本系統(tǒng)評價(jià)通過比較ROLL與WGL在NPBLs定位中的結(jié)局指標(biāo)差異,評估ROLL在NPBLs定位中的應(yīng)用價(jià)值。

    1 資料和方法

    1.1 文獻(xiàn)檢索 檢索數(shù)據(jù)庫包括PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)及維普數(shù)據(jù)庫,檢索時(shí)間均從建庫至2017年4月1日。英文檢索詞包括:“non-palpable breast lesions”;或“non-palpable breast cancers”;或“radioguided breast surgery”;或“radioguided occult lesion localization”;及“wire guided localization”。中文檢索詞包括:“不可觸及乳腺病變”;或“觸診陰性乳腺病變”;或“不可觸及乳腺癌”;或“觸診陰性乳腺癌”;或“放射導(dǎo)向隱匿性病灶定位”;及“導(dǎo)絲定位”。另外,對相關(guān)文章的參考文獻(xiàn)也進(jìn)行人工檢索,文獻(xiàn)語種限定為英文及中文,檢索結(jié)果以NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)管理。

    1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①研究類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)或非RCT研究;②研究人群為合并觸診陰性乳腺病變的女性患者;③以ROLL為試驗(yàn)組,WGL為對照組;④公開發(fā)表的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn):①缺乏對照的橫斷面研究;②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)或會(huì)議論文、摘要、綜述等;③納入病例缺乏基本數(shù)據(jù)信息。

    1.3 資料提取 由2名研究者分別對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取,如果2名研究者提取的資料有所不同,則雙方協(xié)商達(dá)成一致,必要時(shí)由第3名研究者決定。提取的資料包括:研究者、發(fā)表年份、研究設(shè)計(jì)類型、國家或地區(qū)、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)、干預(yù)措施、樣本量、年齡、病理類型、影像導(dǎo)引方法及主要結(jié)局指標(biāo)(包括定位并發(fā)癥率、病灶成功切除率、切緣陽性率、術(shù)中再次切除率、再次手術(shù)率、術(shù)后并發(fā)癥率、切除標(biāo)本體積及手術(shù)時(shí)間)。

    1.4 質(zhì)量評價(jià) 2名研究者依照改良Jadad評分量表[10]標(biāo)準(zhǔn)對納入的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。改良Jadad評分項(xiàng)目包括:①研究方法是否為隨機(jī)對照;②隨機(jī)方法是否正確;③是否采用盲法;④盲法設(shè)計(jì)是否恰當(dāng);⑤隨機(jī)方案是否隱藏;⑥有無失訪或退出,如有失訪或退出時(shí),原因是否描述清楚。改良Jadad評分1~3分視為低質(zhì)量,4~7分視為高質(zhì)量。用紐卡斯-渥太華量表[11](Newcastle-Ottawa scale,NOS)對納入的非RCT進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)。NOS量表通過3大塊共8個(gè)條目的方法評價(jià)非隨機(jī)對照研究,具體包括研究人群選擇、可比性、暴露評價(jià)或結(jié)果評價(jià)。滿分為9分,<5分為低質(zhì)量文獻(xiàn),≥5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)[11]。

    1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用Revman 5.3軟件及Stata/SE11.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。采用I2檢驗(yàn)(I2>50%提示異質(zhì)性較大)及χ2檢驗(yàn)(P<0.1提示明顯異質(zhì)性)對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。若研究結(jié)果間同質(zhì)性較好,則使用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并,反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。采用OR(95%CI)評價(jià)試驗(yàn)組與對照組定位并發(fā)癥率、病灶成功切除率、切緣陽性率、術(shù)中再次切除率、再次手術(shù)率、術(shù)后并發(fā)癥率的差異,試驗(yàn)組與對照組切除標(biāo)本體積及手術(shù)時(shí)間用 ±s及其95%CI進(jìn)行評價(jià),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若試驗(yàn)組和對照組均出現(xiàn)“零事件”或“全事件”,則對每個(gè)格子加上0.5進(jìn)行校正后采用Stata/SE11.0軟件計(jì)算OR[12]。根據(jù)納入研究類型(RCT和非RCT)進(jìn)行亞組分析;對納入的每篇文獻(xiàn)依次剔除進(jìn)行敏感性分析;采用Egger法檢驗(yàn)發(fā)表偏倚[13]。

    2 結(jié)果

    2.1 檢索結(jié)果和納入文獻(xiàn)的基本特征

    2.1.1 檢索結(jié)果:共檢索出2 025篇文獻(xiàn),NoteExpress去重415篇,根據(jù)文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn),通過閱讀題目和摘要進(jìn)行初篩及仔細(xì)閱讀全文細(xì)篩,篩選出符合入選條件的文獻(xiàn)18篇[5-6,8-9,14-27],共納入2 370例患者,試驗(yàn)組(ROLL)1 297例,對照組(WGL)1 073例。文獻(xiàn)檢索流程見圖1。

    圖1 納入文獻(xiàn)的篩選流程

    2.1.2 文獻(xiàn)基本特征:所有文獻(xiàn)均為接受同行評議的公開發(fā)表文獻(xiàn);本研究中共計(jì)納入了18篇文獻(xiàn)[5-6,8-9,14-27],其中9篇[5-6,9,14-15,17,19-20,22]為RCT研究(1篇[17]為多中心RCT研究),9篇[8,16,18,21,23-27]為非RCT研究。所納入研究的各項(xiàng)基線指標(biāo)均具有較好的可比性(見表1-2),相關(guān)結(jié)局指標(biāo)的比較情況詳見表3。

    2.2 文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 納入的9篇RCT研究均采用隨機(jī)分配,其中6篇[5-6,14-15,19,22]描述了具體的隨機(jī)分配方法;4篇[5,14-15,22]文獻(xiàn)提及分配隱藏及具體的隱藏方案;所有研究均未提到盲法,顯而易見的,對于干預(yù)性研究,采用雙盲的方法是不現(xiàn)實(shí)的;9篇RCT研究均報(bào)告了失訪和退出情況;6篇[5-6,14-15,19,22]Jadad評分≥4分,3篇[9,17,20]Jadad評分<4分。納入的9篇非RCT均為回顧性隊(duì)列研究,NOS評分均≥5分。

    2.3 Meta分析結(jié)果

    2.3.1 定位并發(fā)癥率:11項(xiàng)研究[5-6,9,17,19-22,24,26-27]中提及定位并發(fā)癥這一指標(biāo),其中4項(xiàng)研究[21,24,26-27]試驗(yàn)組和對照組均出現(xiàn)“零事件”,采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3進(jìn)行計(jì)算。異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%,P=0.734),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組定位并發(fā)癥率與WGL組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.61,95%CI=0.24~1.52,P=0.288)(見圖2A)。納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚(Egger:bias=-1.46,95%CI=-7.92~5.01,P=0.587)。

    2.3.2 病灶成功切除率:18項(xiàng)研究[5-6,8-9,14-27]中提及病灶成功切除這一指標(biāo),其中12項(xiàng)研究[6,8,14,18-26]試驗(yàn)組和對照組均出現(xiàn)“全事件”,采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3進(jìn)行計(jì)算。異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%,P=0.997),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組病灶成功切除率與WGL組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.13,95%CI=0.54~2.38,P=0.744)(見圖2B);納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚(Egger:bias=1.39,95%CI=-2.96~5.75,P=0.425);亞組分析顯示亞組間存在明顯異質(zhì)性(P=0.09,I2=65.6%)(見表4)。

    2.3.3 切緣陽性率:16項(xiàng)研究[5-6,14-27]中提及切緣陽性這一指標(biāo),其中2項(xiàng)研究[14,24]試驗(yàn)組和對照組均出現(xiàn)“零事件”,采用Stata/SE11.0代替Rev-Man 5.3進(jìn)行計(jì)算。異質(zhì)性檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=41.7%,P=0.041),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組切緣陽性率明顯低于WGL組(OR=0.54,95%CI=0.42~0.70,P<0.001)(見圖2C)。納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚(Egger:bias=-1.35,95%CI=-3.42~0.73,P=0.183);亞組分析顯示亞組間存在明顯異質(zhì)性(P=0.02,I2=82.1%)(見表6);逐一剔除每篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析,結(jié)果異質(zhì)性仍然存在。筆者考慮異質(zhì)性來源可能與16篇文獻(xiàn)對于切緣陽性的定義各異有關(guān)。

    2.3.4 術(shù)中再切除率:10項(xiàng)研究[5-6,9,14-16,21,23,26-27]中提及術(shù)中再切除這一指標(biāo),其中1項(xiàng)研究[14]試驗(yàn)組和對照組均出現(xiàn)“零事件”,采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3進(jìn)行計(jì)算。異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=33.1%,P=0.143),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組術(shù)中再切除率明顯低于WGL組(OR=0.56,95%CI=0.40~0.79,P=0.001)(見圖2D)。納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚(Egger:bias=0.97,95%CI=-2.55~4.50,P=0.534);亞組分析顯示亞組間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.33,I2=0%)(見表4)。

    表1 納入文獻(xiàn)資料

    續(xù)表1

    2.3.5 再次手術(shù)率:11項(xiàng)研究[5-6,14,19,21-27]中提及再次手術(shù)這一指標(biāo),其中2項(xiàng)研究[14,24]試驗(yàn)組和對照組均出現(xiàn)“零事件”,采用Stata/SE11.0代替RevMan 5.3進(jìn)行計(jì)算。異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0.8%,P=0.433),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組再次手術(shù)率明顯低于WGL組(OR=0.66,95%CI=0.48~0.90,P=0.009)(見圖2E)。納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚(Egger:bias=-1.56,95%CI=-3.55~0.43,P=0.107);亞組分析顯示亞組間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.59,I2=0%)(見表4)。

    2.3.6 術(shù)后并發(fā)癥率:9項(xiàng)研究[5-6,15,17,20-22,25-26]中提及術(shù)后并發(fā)癥這一指標(biāo),采用Rev-Man 5.3進(jìn)行計(jì)算。異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=1%,P=0.43),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組術(shù)后并發(fā)癥率與WGL組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.82,95%CI=0.50~1.34,P=0.44)(見圖2F);納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚(Egger:bias=-0.823,95%CI=-2.08~0.43,P=0.164);亞組分析顯示亞組間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.58,I2=0%)(見表4)。

    表2 納入文獻(xiàn)基線特征資料

    表3 納入文獻(xiàn)主要結(jié)局指標(biāo)

    2.3.7 切除標(biāo)本體積:4項(xiàng)研究[15,19,24-25]中提及切除標(biāo)本體積這一指標(biāo),采用RevMan 5.3進(jìn)行計(jì)算。異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=0%,P=0.68),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組切除標(biāo)本體積與WGL組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.76,95%CI=-6.00~4.47,P=0.78)(見圖3A);納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚(Egger:bias=-0.734,95%CI=-7.22~5.75,P=0.674);亞組分析顯示亞組間不存在明顯異質(zhì)性(P=0.44,I2=0%)(見表4)。

    表4 ROLL與WGL基于研究類型的亞組分析結(jié)果

    2.3.8 手術(shù)時(shí)間:6項(xiàng)研究[6,14-15,17,19,25]中提及手術(shù)時(shí)間這一指標(biāo),采用RevMan 5.3進(jìn)行計(jì)算。異質(zhì)性檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(I2=27%,P=0.23),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示ROLL組手術(shù)時(shí)間與WGL組相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.05,95%CI=-1.07~0.98,P=0.93)(見圖3B);納入研究不存在明顯的發(fā)表偏倚(Egger:bias=-1.84,95%CI=-6.12~2.45,P=0.300);亞組分析顯示亞組間存在明顯異質(zhì)性(P=0.09,I2=66.1%),見表4。

    3 討論

    近年來,隨著女性自我保健意識的提高,全國乳腺癌大規(guī)模普查的開展和影像檢查手段的進(jìn)步,NPBLs的檢出率明顯增加[28-29]。多數(shù)NPBLs患者適合保乳手術(shù),然而NPBLs多較微小,術(shù)中觸診難以直接觸及,在未精確定位的情況下進(jìn)行切除不但會(huì)因?yàn)樾g(shù)中病灶定位而延長手術(shù)時(shí)間,還可能因切除范圍過大而損傷較多的正常組織,甚至漏切,因此,乳腺定位技術(shù)對于指導(dǎo)病灶的精確切除具有重要作用。

    本系統(tǒng)評價(jià)共納入文獻(xiàn)18篇,共納入2 370例患者,其中ROLL組1 297例,WGL組1 073例。結(jié)果顯示ROLL組切緣陽性率、術(shù)中再切除率及再次手術(shù)率均明顯低于WGL組;而2組間定位并發(fā)癥率、病灶成功切除率、術(shù)后并發(fā)癥率、切除標(biāo)本體積及手術(shù)時(shí)間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    病理切片檢查切緣陽性是決定NBPLs預(yù)后的重要因素[30],本研究結(jié)果顯示雖然2組病灶成功切除率無明顯差異,但是ROLL組切緣陽性率明顯低于WGL組,提示采用ROLL定位技術(shù)后,病灶切除更徹底;此外,ROLL具有更低的術(shù)中再切除率及再次手術(shù)率,這與ROLL定位后切緣陽性率低密切相關(guān),由于ROLL定位后病灶切除更徹底,因此需要再次干預(yù)的概率更??;另外,2組間切除標(biāo)本體積并無顯著差異,說明ROLL與WGL相比,在實(shí)現(xiàn)更徹底的病灶根除的同時(shí)并沒有顯著增加正常乳腺組織的切除量,這對于術(shù)后乳房美容效果改善方面無疑具有重要的臨床意義。

    圖2 ROLL與WGL的森林圖和異質(zhì)性分析

    ROLL由于不保留導(dǎo)絲在病灶內(nèi),克服了患者轉(zhuǎn)運(yùn)過程中可能存在的導(dǎo)絲移位、脫落等風(fēng)險(xiǎn),也減少了血腫發(fā)生或感染機(jī)會(huì),且手術(shù)銜接更加方便;另外,研究表明ROLL的疼痛發(fā)生率亦明顯低于WGL[26,31]。我們發(fā)現(xiàn)ROLL在定位并發(fā)癥發(fā)生率及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率方面也顯示出低于WGL的趨勢,盡管差異尚無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但這也表明ROLL是較WGL更加安全的定位手段。

    圖3 ROLL與WGL的Meta分析結(jié)果

    本研究的優(yōu)勢:①我們檢索國內(nèi)外6個(gè)主要的數(shù)據(jù)庫,對相關(guān)文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)也進(jìn)行人工檢索,確保文獻(xiàn)的查全率;②對于試驗(yàn)組和對照組均出現(xiàn)“零事件”或“全事件”,鑒于“零事件”或“全事件”均有其實(shí)際臨床意義,不能簡單排除,我們對每個(gè)格子加上0.5進(jìn)行校正后采用Stata/SE11.0軟件計(jì)算OR;③2組間多數(shù)結(jié)局指標(biāo)(定位并發(fā)癥率、成功切除率、術(shù)中再次切除率、再次手術(shù)率、術(shù)后并發(fā)癥率、切除標(biāo)本體積及手術(shù)時(shí)間)均無明顯異質(zhì)性,僅切緣陽性率這一結(jié)局指標(biāo)存在明顯異質(zhì)性,我們采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,并進(jìn)行敏感性分析探索異質(zhì)性原因。

    本研究的局限性:①納入的18篇文獻(xiàn)中,9篇為非RCT,這可能會(huì)導(dǎo)致潛在的偏倚風(fēng)險(xiǎn);盡管如此,我們?nèi)匀粚⑦@9篇文獻(xiàn)納入,因?yàn)檫@些回顧性研究亦是能夠反映真實(shí)世界的數(shù)據(jù);為了減少潛在偏倚風(fēng)險(xiǎn),我們基于研究類型進(jìn)行了亞組分析;②部分未公開發(fā)表的灰色文獻(xiàn)未能納入研究,可能導(dǎo)致結(jié)果產(chǎn)生偏倚;③納入研究的患者病理結(jié)果不均一,部分為良性病變,部分為原位癌或侵襲性癌,這可能引入了潛在的偏倚風(fēng)險(xiǎn);④研究的主要結(jié)局指標(biāo)均為短期數(shù)據(jù),缺乏遠(yuǎn)期臨床結(jié)局指標(biāo)。因此,期待方法合理、嚴(yán)格設(shè)計(jì)的大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT,提供更準(zhǔn)確、客觀的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    綜合分析認(rèn)為,本次Meta分析結(jié)果提示ROLL的切緣陽性率、術(shù)中再切除率及再次手術(shù)率均明顯低于WGL,且2組間定位并發(fā)癥率、病灶成功切除率、術(shù)后并發(fā)癥率、切除標(biāo)本體積及手術(shù)時(shí)間無明顯差異。因此,在NPBLs的定位技術(shù)中,ROLL可能是更好的選擇。

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