線粒體功能障礙的原因及其對腫瘤作用的研究進展*

李 琪 陳 斌 綜述 秦澤蓮 審校

(北京大學第三醫(yī)院成形外科，北京 100083)

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·文獻綜述·

線粒體功能障礙的原因及其對腫瘤作用的研究進展*

李 琪 陳 斌 綜述 秦澤蓮**審校

(北京大學第三醫(yī)院成形外科，北京 100083)

線粒體是機體能量產生的主要細胞器，在有氧呼吸、物質代謝、氧化應激、凋亡、Ca2+穩(wěn)態(tài)等方面發(fā)揮重要的功能。越來越多研究表明線粒體功能障礙與腫瘤密切相關，線粒體代謝異常、活性氧增多、線粒體基因突變、Ca2+超載、凋亡異常影響多種腫瘤發(fā)生、生長、侵襲、轉移。本文就線粒體功能障礙發(fā)生機制及其與腫瘤的關系進行文獻總結。

線粒體； 基因； 功能障礙； 腫瘤

線粒體是細胞進行有氧呼吸的主要場所，在有氧條件下，通過一系列生化反應和電子傳遞，將糖和脂肪酸氧化過程中釋放的自由能轉變?yōu)锳TP中的化學能。線粒體除為細胞提供能量外，還在氨基酸和脂質代謝、細胞氧化應激、細胞信號轉導和細胞凋亡中發(fā)揮重要功能[1]。越來越多的研究表明線粒體功能異常與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關，對其進一步探索和研究對于今后實現(xiàn)腫瘤疾病的精準醫(yī)療和微創(chuàng)治療具有十分重要的意義。

1 線粒體的結構與功能

線粒體一般為球形或長桿形，由內外兩層膜組成，可分為外膜、膜間隙、內膜和基質4個結構。線粒體數(shù)量因細胞類型的不同而異，含量與細胞功能狀態(tài)有關，代謝活躍的細胞往往含有較多的線粒體。線粒體的功能主要包括調節(jié)氧化磷酸化生成ATP、物質代謝、活性氧(reactive oxygen species, ROS)生成、細胞增殖和凋亡、Ca2+穩(wěn)態(tài)等。線粒體氧化磷酸化是細胞內ATP的主要產生方式[2]，主要由線粒體內膜上的氧化呼吸鏈和ATP合酶耦聯(lián)合作完成。線粒體參與多種重要營養(yǎng)物質的代謝，如三羧酸循環(huán)、脂肪酸氧化、膽固醇和血紅蛋白的合成等，而三羧酸循環(huán)是糖類、脂類和氨基酸這三大營養(yǎng)素的最終代謝通路，也是這三大營養(yǎng)素相互轉化的聯(lián)系樞紐。ROS在細胞氧化應激、細胞凋亡、基因表達等細胞生命活動中均有重要調控作用[3]。細胞中有多種酶系能將O2轉變?yōu)镽OS，而線粒體呼吸鏈酶系是細胞內ROS產生的主要來源[4]。線粒體在呼吸鏈損傷時，ROS生成增加，在線粒體內和細胞質內積聚造成氧化損傷，引起細胞功能異常。細胞凋亡是多細胞生物體更新正常細胞和清除異常細胞的重要手段,線粒體是多種凋亡通路的交匯點，參與細胞凋亡的發(fā)生、發(fā)展和調控過程[5]。此外，線粒體作為細胞內除了內質網外的另一大鈣儲存庫，能敏感地感受到細胞內Ca2+濃度的增高而攝取鈣，對細胞內Ca2+穩(wěn)態(tài)的維持有重要作用?？梢姡€粒體對于機體正常功能的行使具有重要的意義。

2 線粒體功能障礙產生的原因

線粒體功能障礙目前尚沒有一個明確的定義。任何上述功能的損傷都可以看作線粒體功能障礙。引起線粒體功能障礙的主要因素包括氧自由基、一氧化氮、Ca2+超載、基因表達異常等。

2.1 氧自由基

線粒體是細胞內ROS的主要來源，也是最易受ROS攻擊的部位。細胞內氧供應不足時，用以接收電子的氧不足，電子在線粒體呼吸鏈的傳遞阻力增大，導致電子泄漏增多而產生大量ROS[6, 7]。線粒體受ROS損傷后，主要通過以下途徑影響線粒體功能：①膜脂質過氧化影響膜的流動性，導致線粒體的功能受損和膜內酶的活性下降，ATP合成減少。②積聚的ROS攻擊裸露的線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)，導致mtDNA突變，干擾線粒體的正常呼吸酶的表達，影響線粒體電子傳遞鏈，導致ROS進一步升高，形成惡性循環(huán)。③ROS是線粒體通透性轉換孔(mitochondrial permeability transition pore，mPTP)開放的強誘導劑[8]。mPTP的開放會破壞線粒體的選擇性通透功能，導致線粒體內膜兩側的質子勢能差減小和線粒體膜電位下降，氧化磷酸化失耦聯(lián)而使ATP合成受阻。另一方面，mPTP開放使膜兩側小于1.5 kDa的分子自由通透，由于線粒體基質的滲透濃度大于細胞漿，導致線粒體腫脹而使線粒體正常形態(tài)破壞。

2.2 一氧化氮

缺氧條件下，誘導性一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)活性增強，一氧化氮(nitric oxide，NO)產生增加。NO能與超氧陰離子反應生成強氧化物過氧亞硝酸，后者不但可以介導脂質過氧化產生細胞毒性作用，還可結合于線粒體內膜上，抑制復合體Ⅲ和復合體Ⅳ的活性，干擾氧化呼吸鏈的電子傳遞，是造成線粒體損傷的一個重要原因[9]。Zelickson等[10]認為慢性酒精性肝病患者肝中存在著缺氧的微環(huán)境，能通過增加NO對線粒體功能的損傷而促進疾病的進展。Sim等[11]報道紫杉醇能通過抑制神經型一氧化氮合酶的活性減輕神經根損傷引起的神經細胞線粒體功能障礙，提示NO參與了神經細胞線粒體功能障礙的發(fā)生。

2.3 Ca2+超載

Ca2+是調控細胞正常生命活動的一種重要元素。當細胞遭受損傷因素使細胞內Ca2+異常升高時，細胞內鈣依賴性磷脂酶激活，分解膜磷脂使線粒體膜損傷，線粒體膜通透性增加，線粒體內游離Ca2+濃度增加。線粒體Ca2+超載能通過促進脂質過氧化和氧化磷酸化解偶聯(lián)增加線粒體內ROS的生成。升高的ROS會使膜脂質過氧化損傷線粒體內膜通透性，且Ca2+的升高直接促進mPTP的開放，均會使線粒體內Ca2+進一步增加，從而形成惡性循環(huán)，加劇線粒體的損傷和功能障礙[12]。線粒體內Ca2+超載可引起線粒體呼吸鏈氧化磷酸化解偶聯(lián)，阻礙ATP生成；線粒體膜損傷造成的線粒體通透性增加還可導致線粒體腫脹，嵴斷裂，線粒體內空泡化，損害線粒體正常功能。

2.4 基因表達異常

線粒體是一種半自主細胞器，由核DNA(nDNA)和線粒體DNA(mtDNA)兩套遺傳系統(tǒng)共同調控。編碼調控線粒體的基因表達異常是造成線粒體功能障礙的一個重要原因。線粒體復合體Ⅰ位于電子傳遞鏈的首位，是ROS產生的重要位點，其功能障礙能顯著改變細胞能量代謝和氧化還原穩(wěn)態(tài)。例如NDUFS4基因編碼的亞基參與復合體Ⅰ組裝和維持其結構穩(wěn)定，Leong等[13]發(fā)現(xiàn)NDUFS4基因缺陷能導致復合體Ⅰ結構的缺陷，NADH/NAD+比例失調，脂肪酸β-氧化受到抑制。

引起線粒體功能障礙的因素往往互為因果，相互促進，其中ROS是聯(lián)系引起線粒體損傷各個因素的重要樞紐。代謝異常、基因突變、Ca2+超載等引起的線粒體功能障礙都會導致ROS的增高，而ROS的增高可增加NO的產生、Ca2+超載以及基因突變的發(fā)生，它們共同調控腫瘤的發(fā)生和演進。

3 線粒體功能障礙與腫瘤

3.1 線粒體代謝異常與腫瘤發(fā)生、侵襲與轉移

三羧酸循環(huán)(tricarboxylic acid cycle, TCA)是糖類、脂類和氨基酸這三大營養(yǎng)素的最終代謝通路，是聯(lián)系線粒體代謝的中心樞紐。三羧酸循環(huán)包括8種酶，這些酶的異常與多種腫瘤發(fā)生關系密切，如胃癌[14]、肺癌[15]、胰腺癌[16]、乳腺癌[17]、骨肉瘤[18]、黑色素瘤[19]等。檸檬酸酶(citrate synthase， CS)是TCA循環(huán)的首個限速酶，不可逆催化乙酰輔酶A和草酰乙酸生成檸檬酸促進三羧酸循環(huán)。Lin等[20]通過敲減宮頸癌HeLa細胞CS表達，發(fā)現(xiàn)HeLa細胞出現(xiàn)代謝異常，ATP合成減少，糖酵解增加，線粒體膜電位降低。在小室遷移實驗和侵襲實驗中敲減CS組通過基質膠的細胞數(shù)目比對照組分別高5、10倍，將癌細胞移植到小鼠皮下或尾靜脈注射，8～14 d后敲減組小鼠皮下腫瘤大小、體積明顯大于對照組，并且心臟、肺、肝臟、淋巴結、骨髓出現(xiàn)明顯腫瘤轉移，同時HE染色和免疫組化發(fā)現(xiàn)腫瘤標記物波形蛋白表達明顯增多。異檸檬酸脫氫酶(isocitrate dehydrogenase，IDH)作為TCA關鍵酶之一，近年來研究顯示多種腫瘤如神經膠質瘤、急性早幼粒細胞白血病、膽管細胞癌、軟骨肉瘤等[21]存在IDH突變，導致正常代謝中間產物α酮戊二酸生成減少，羥戊二酸生成增多，后者可以抑制組蛋白和DNA去甲基化[22]，阻礙細胞正常分化，通過表觀遺傳學促進腫瘤生成。Lu等[23]的研究同樣證明了突變的IDH可以引起DNA超甲基化，羥戊二酸生成增加，導致分化異常，并通過動物實驗證明IDH突變促進腫瘤形成。復合體Ⅰ是電子傳遞鏈的第一個位點，NADH脫氫酶Ndi1可以促進NADH轉換為NAD+，促進復合體Ⅰ活動。Santidrian等[24]將過表達Ndi1的乳腺癌細胞注射到小鼠皮下或左心室，6～8周后皮下腫瘤和肺部腫瘤明顯小于對照組，當注射給予NAD+前體干預的乳腺癌細胞后表現(xiàn)出相似結果，而注射敲減復合體Ⅰ相關基因NDUFV1的癌細胞的小鼠皮下和肺部腫瘤顯著增大，證明復合體Ⅰ功能異?？梢杂绊慛AD+/NADH比例引起代謝異常，在乳腺癌的生長和轉移過程中發(fā)揮調控作用。He等[25]通過敲減乳腺癌細胞復合體Ⅰ亞基GRIM-19 或 NDUFS3抑制復合體Ⅰ活動后，ROS生成受到抑制，而癌細胞黏附、侵襲、遷移能力增強。復合體Ⅲ是線粒體內ROS產生的重要位點之一，細胞色素B是復合體Ⅲ的一個重要亞基，Dasgupta等[26]報道細胞色素B基因突變使ROS、氧消耗率以及乳酸生成均明顯升高，導致細胞代謝紊亂，并通過NF-κB信號通路加快細胞周期進程，顯著促進腫瘤的生長。這些研究成果說明了線粒體代謝異常具有促進腫瘤生成、生長、侵襲和轉移的作用。

3.2 ROS與腫瘤生長、侵襲和遷移

當腫瘤生長速度超過血管能量供應能力之后，往往引起局部缺氧微環(huán)境。缺氧減少了非特異性ROS，但線粒體膜間隙ROS增加，并在胞漿抑制脯氨酰羥化酶(prolyl hydroxylases ，PHDs)，激活HIF轉錄因子[27]。乳腺癌細胞升高的ROS促進缺氧誘導因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)表達[28]，促進了癌細胞遷移和侵襲[29]。ROS可以進入細胞核引起DNA突變，也可以攻擊裸露的mtDNA導致線粒體基因組突變。Martinezoutschoorn等[30]研究表明腫瘤相關成纖維細胞小窩蛋白1(caveolin 1)的丟失引起NO表達增加，導致線粒體功能障礙和ROS增多，后者引起鄰近癌細胞基因突變。此外，ROS可以攻擊蛋白磷酸酶，使其失去活性，引起MAPK-ERK/AKT信號通路異常，促進腫瘤增殖。

3.3 線粒體基因異常與腫瘤發(fā)生

多種腫瘤廣泛存在mtDNA突變，而具體到某一種腫瘤可能存在多位點突變[31]。突變的mtDNA抑制氧化磷酸化，引起生物能學改變，與腫瘤發(fā)病密切相關。復合體Ⅰ是線粒體產生ROS和維持NAD+/NADH平衡的重要位點，與復合體Ⅰ相關的mtDNA的突變往往改變代謝和氧化還原反應，促進甲狀腺癌、乳腺癌、結腸癌、膀胱癌等[32]發(fā)生。Lang等[33]通過mtDNA測序發(fā)現(xiàn)腎嗜酸細胞瘤mtDNA突變率遠遠高于其他腎臟腫瘤，提示mtDNA突變可以作為鑒別腎嗜酸性細胞瘤與其他腎臟惡性腫瘤的指標。mtDNA可以與線粒體轉錄因子A(mitochondrial transcription factor A ，TFAM)結合，TFAM突變、核異位可以引起mtDNA損耗，TFAM過表達往往促進腫瘤的增殖。同時，mtDNA編碼的RNA解螺旋酶SUV3與腫瘤發(fā)生有關，敲除SUV3的純合子小鼠往往胚胎期死亡，而雜合子小鼠mtDNA突變增多、拷貝數(shù)減少，腫瘤易感性增加，存活期縮短[34]。

3.4 Ca2+失調與腫瘤發(fā)生和演進

Ca2+超載是導致線粒體功能異常的重要因素，越來越多研究[35～37]表明Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡是腫瘤的一種特征，參與調控腫瘤生成和演進。細胞內Ca2+升高促進呼吸鏈產生更多ROS，升高的ROS可以增加內質網釋放Ca2+，從而進一步促進ROS產生[38]，而ROS作為線粒體功能障礙的誘導因素，密切參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展。在前列腺癌中，鈣通道相關蛋白 TRPV6表達增多，促進Ca2+內流入胞漿，引起Ca2+超載，并進一步促進癌細胞增生，抑制凋亡，同時動物實驗表明與不良預后相關[37]。同時，Ca2+轉運相關蛋白IP3R表達增多與乳腺癌、結腸癌、胃癌演進密切相關[39-41]，引起腫瘤Ca2+穩(wěn)態(tài)失調，導致線粒體Ca2+超載，最終使腫瘤細胞凋亡機制異常。此外，作為癌基因Bcl-2家族的成員之一，Mcl-1通過Mcl-1L、Mcl-1S兩種異構體比例調控線粒體Ca2+穩(wěn)態(tài)和線粒體融合、分裂[42]，改變細胞對凋亡刺激的敏感性。

4 小結

線粒體在機體氧化磷酸化、物質代謝、氧化應激、凋亡、Ca2+調節(jié)發(fā)揮重要作用，而線粒體代謝異常、ROS增多、線粒體基因突變、Ca2+超載、凋亡異常與多種腫瘤發(fā)生、生長、侵襲、轉移等[20，23～26，29，32，37，39～41]關系密切。隨著對線粒體功能障礙與腫瘤作用機制的進一步研究，我們對線粒體基因功能在腫瘤致病機理方面會有更多的認識，腫瘤的靶向治療有望取得更多進展，我們希望將來能夠從線粒體基因功能方面探索靶向治療等新的微創(chuàng)方法。

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(修回日期：2016-10-18)

(責任編輯：李賀瓊)

Mechanisms of Mitochondrial Dysfunction and its Influence on Cancer

LiQi,ChenBin,QinZelian.

DepartmentofPlasticSurgery,PekingUniversityThirdHospital,Beijing100083,China

QinZelian,E-mail:qinzl@bjmu.edu.cn

Mitochondrion; Gene; Dysfunction; Cancer

教育部博士點項目博導專項課題資助基金(項目編號：20130001110095)

A

1009-6604(2016)12-1150-05

10.3969/j.issn.1009-6604.2016.12.023

2016-08-31)

**通訊作者，E-mail:qinzl@bjmu.edu.cn

【Summary】 As a main cellular organelle for bioenergy production, the mitochondrion plays a pivotal role in aerobic respiration, substance metabolism, oxidative stress, apoptosis and calcium homeostasis. Increasingly studies have shown a close relationship between mitochondrial dysfunction and cancer. Mitochondrial metabolic disturbance, reactive oxygen species (ROS) increase, mitochondrial gene mutation, calcium overload and abnormal apoptosis can influence tumorigenesis, growth, invasiveness and metastasis of multiple tumors. We aimed to summarize the mechanisms and influences of mitochondrial dysfunction on cancer.