腎移植術后人細小病毒B19感染

胡娜娜 許書添 董建華 李世軍

病史摘要

現(xiàn)病史32歲男性患者，因“腎移植術后5個月余，發(fā)熱5d，胸悶1d”于2017-05-25入院。

患者2016年12月因慢性腎臟病(CKD)5D期于外院行右側同種異體腎移植手術(DCD供腎)，術后予更昔洛韋100 mg/d靜脈滴注12d，甲潑尼龍16 mg/d、他克莫司14 mg/d、嗎替麥考酚酯1.5 g/d抗排斥治療?；颊吣蛄吭龆啵寮◆?SCr)降至正常，血紅蛋白110 g/L，監(jiān)測他克莫司濃度8.2 ng/ml，調整他克莫司為15 mg/d，并口服黃連素增加血藥濃度。2017年2月出現(xiàn)SCr升至169 μmol/L，血紅蛋白逐漸降至57 g/L，病程中無血尿、黑便、痰中帶血等，反復輸血糾正貧血(圖1)。4月初調整免疫抑制劑為甲潑尼龍16 mg/d、環(huán)孢素A 250 mg/d、嗎替麥考酚酯0.5 g/d，腎功能、貧血無明顯改善。4月26日住院行骨穿示粒細胞系呈反應性改變，紅系增生減低；行移植腎穿刺活檢示移植后臨界性排斥反應，胸部CT示肺部感染，SCr升至225 μmol/L，予哌拉西林他唑巴坦、莫西沙星抗感染，甲潑尼龍500 mg×3d沖擊，輸注紅細胞(11U)糾正貧血等治療，SCr降至179 μmol/L、血紅蛋白升至72 g/L，后出院再次門診輸注6U紅細胞。5月20日出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高41℃，伴畏寒，活動后胸悶，無寒戰(zhàn)，無咳嗽咳痰。24日至國家腎臟疾病臨床醫(yī)學研究中心就診，查C反應蛋白76.2 mg/L ，降鈣素原0.576 μg/L，為進一步診治入院?；颊呷朐呵熬袷秤＃蛄? 000 ml左右，大便正常，體重穩(wěn)定。

圖1 患者腎移植術后病程圖

既往史高血壓病病史6年余，目前口服氨氯地平、美托洛爾緩釋片降壓，。2015年因雙下肢水腫，伴惡心嘔吐，SCr 1 200 μmol/L，予急診連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)，2015年7月行左前臂動靜脈內瘺成形術，開始規(guī)律血液透析治療。吸煙史19年，飲酒史10年，1年前戒煙戒酒。個人婚育史及家族史無特殊。

體格檢查體溫37.3℃，脈搏96次/min，呼吸22次/min，血壓144/83 mmHg，脈氧95%；體質量指數(shù)26.9 kg/m2；神志清楚，精神可，顏面部及頸胸部散在皮疹；心肺查體未及異常；腹軟，無壓痛、反跳痛，肝脾肋下未觸及；右下腹見一長約12 cm的手術瘢痕，可觸及移植腎，大小約10 cm×5 cm，質中，無壓痛，邊界清，未聞及血管雜音；左前臂可見動靜脈內瘺手術疤痕，聽診無雜音，未觸及震顫，雙下肢無水腫。

實驗室檢查

尿液 尿蛋白定量1.76 g/24h(尿量2 200 ml/24h)，尿紅細胞9/μl，尿白細胞5.3/μl，尿糖陰性，中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白(NGAL)403.8 ng/ml，白細胞介素18 613.12 ng/L，NAG酶 24.1 U/(g·Cr)，RB蛋白8 mg/L，溶菌酶 1.49 mg/L，尿a2-MG 2 mg/L、C3 2 mg/L。

血液 血紅蛋白80 g/L，平均紅細胞容積(MCV)89.6 fL，平均紅細胞血紅蛋白量(MCH)29.9 pg，平均血紅蛋白濃度(MCHC)320 g/L，網(wǎng)織紅細胞絕對值2.8×109/L，血白細胞4.1×109/L，中性粒細胞百分數(shù)80.8%，淋巴細胞百分數(shù)8.3%，單核細胞百分數(shù)7%，血小板158×109/L。C反應蛋白175.7 mg/L，降鈣素原1.5 μg/L，白蛋白31 g/L，球蛋白22.4 g/L，尿素氮12.9 mmol/L，SCr 184 μmol/L，尿酸 439 μmol/L，谷丙轉氨酶117 U/L，谷草轉氨酶48 U/L，乳酸脫氫酶913 U/L，總二氧化碳17.2 mmol/L，鉀3.5 mmol/L，鈉140.1 mmol/L，氯108 mmol/L，鈣 2.22 mmol/L，磷 1 mmol/L，腦利鈉肽前體551.7 pmol/L，空腹血糖9.2 mmol/L，餐后2h血糖19.3 mmol/L，糖化血紅蛋白7.2%。鐵 13 μmol/L、總鐵結合力 24 μmol/L、不飽和鐵結合力 11 μmol/L；葉酸 6.1 nmol/L、維生素B12 627 pmol/L。

免疫學檢查 免疫球蛋白：IgG 5.83 g/L、IgA 0.609 g/L、IgE<20 IU/ml、IgM 1.53 g/L、ASO<25 IU/ml、RF<20；外周血淋巴細胞亞型：CD3 447個/μl、CD4 213個/μl、CD8 227個/μl、CD4+/CD8+ 0.94；Coombs試驗陰性；群體反應性抗體(Ⅰ類抗原、Ⅱ類抗原)均陰性。

病原學檢查 真菌G試驗416.9 pg/ml。真菌GM試驗、結核感染T細胞、呼吸道病原體檢測均陰性。巨細胞病毒DNA<500 拷貝數(shù)/ml。

輔助檢查心電圖正常。胸部CT：兩肺間質性炎癥，雙側胸膜增厚；縱隔淋巴結增大；主動脈及冠狀動脈粥樣硬化。移植腎超聲：移植腎大小約114 mm×67 mm×60 mm，各級動脈阻力指數(shù)增高。

診療分析病史特點:(1)青年男性；(2)腎移植術后5月余，術后更昔洛韋預防感染，應用激素、他克莫司、嗎替麥考酚酯抗排斥，且他克莫司濃度長期處于較高范圍；(3)SCr逐漸升高，移植腎活檢示臨界性排斥反應，甲潑尼龍沖擊后腎功能未見明顯改善；(4)血紅蛋白進行性下降，反復輸血、注射紅細胞生成素后，血紅蛋白不能穩(wěn)定，骨髓示紅系增生減低；(5)發(fā)熱、胸悶、感染指標升高，CT示雙肺間質性病變，存在肺部感染。患者存在頑固性貧血考慮以下原因。

溶血性貧血 患者血紅蛋白進行性下降，為正細胞正色素性，需考慮溶血性貧血，但通過免疫抑制方案的調整無明顯效果，仍表現(xiàn)為慢性貧血、移植腎功能不全，結合患者病史特點，入院后體格檢查無黃疸、肝脾腫大，實驗室檢查示網(wǎng)織紅細胞降低，骨髓示紅系增生減低， 且Coombs試驗陰性并不支持，溶血性貧血可排除。

營養(yǎng)不良性貧血 患者在長期血液透析時飲食控制嚴格，需考慮營養(yǎng)不良性貧血，但血常規(guī)示正細胞正色素性貧血，且鐵代謝、葉酸、維生素B12無異常并不支持，可除外缺鐵性貧血及巨幼細胞性貧血。

腎性貧血 患者移植腎功能不全，需考慮到紅細胞生成素減少可導致慢性貧血，但患者的貧血與血肌酐并不對稱，且予以外源性注射紅細胞生成素后無改善并不支持，腎性貧血可排除。

失血性貧血 患者血紅蛋白進行性下降，反復輸血后無好轉，需考慮失血性貧血，但病程中無血尿、黑便、痰中帶血等癥狀，實驗室檢查示便潛血陰性、尿紅細胞計數(shù)基本正常并不支持，可排除失血性貧血。

純紅細胞再生障礙性貧血 患者完善骨穿示紅系增生減少，粒系、巨核系未見異常，結合網(wǎng)織紅細胞絕對值減少，白細胞、血小板正常，提示純紅細胞再生障礙性貧血?；颊吣I移植術后長期服用大劑量免疫抑制劑，無長期使用紅細胞生成素注射劑病史，排除了胸腺瘤、巨細胞病毒、EB 病毒感染等可能，應考慮人細小病毒(HPV)B19感染的可能，遂完善相關檢查，發(fā)現(xiàn)HPV B19 DNA>1×108拷貝數(shù)/ml，明確診斷為HPV B19感染致純紅細胞再生障礙性貧血。

最后診斷右側同種異體腎移植術后,移植腎功能不全,人細小病毒B19感染(純紅細胞再生障礙性貧血),肺部感染，移植后糖尿病。

治療及隨訪患者入院后停用環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯，予甲潑尼龍80 mg/d，復方磺胺甲噁唑片、比阿培南抗感染，及吸氧、降壓、降糖、保肝等治療。患者HPV B19明顯復制，考慮病毒致純紅細胞再生障礙性貧血，予人免疫球蛋白10g×10d靜脈滴注?；颊唧w溫降至正常，感染指標下降，復查CT示肺內病變較前吸收，網(wǎng)織紅細胞升高，血紅蛋白穩(wěn)定，骨穿示紅系增生活躍，HPV B19 DNA降至1.36×104拷貝數(shù)/ml，?？股?，甲潑尼龍減量至40 mg/d，加用咪唑立賓150 mg/d抑制免疫。出院時血紅蛋白81g/L，網(wǎng)織紅細胞258.5×109/L，SCr 162 μmol/L。后續(xù)加用環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯，2017-07-25復查血紅蛋白升至141 g/L(圖2)。

圖2 患者血紅蛋白變化情況

討 論

HPV B19的流行病學特點HPV B19是一種小而無包膜的單鏈線性DNA病毒，屬于細小病毒科，是已知可以感染人類的最小DNA病毒之一。作為紅病毒屬的原型，HPV B19對人紅系細胞有特別嗜性[1]。宿主范圍非常有限是所有紅病毒屬的獨有特征，特別是HPV B19，人類是其唯一已知宿主。HPV B19可與紅細胞膜上的糖苷酯即P血型抗原結合，該抗原在紅細胞、紅細胞前體細胞、胎盤及胎兒組織的紅細胞均有發(fā)現(xiàn)[1]。HPV B19感染在世界范圍內都很常見，可散發(fā)或集中爆發(fā)，其特異性抗體有年齡差異性，5歲以下的幼兒為2～20%，5～18歲的未成年人為15～40%，而成人則為40%～80%[2]。HPV B19感染最常見于兒童階段，半數(shù)的15歲兒童存在提示既往感染的血清學證據(jù)。超過70%的成人B19-IgG抗體陽性，包括腎移植患者[3-5]。HPV B19通過感染者的呼吸道分泌物傳播，與人的親密接觸以及污染物的接觸是病毒傳播的途徑，醫(yī)院內傳播也有發(fā)生。HPV B19可以通過胎盤途徑垂直傳播，也可以通過輸血以及器官、組織傳播[6-7]。在一項對小兒移植腎的研究中發(fā)現(xiàn)，接受血清學細小病毒D+/R-的腎源的受者，可在移植后的移植腎活檢中檢出HPV B19，這表明感染的同種異體移植物可傳播病毒[8]。因缺乏監(jiān)察性研究，目前腎移植后HPV感染率并不明確。一項單中心研究報道，在12%存在明顯貧血的腎移植患者的外周血中發(fā)現(xiàn)HPV B19[9]。研究報告的感染率波動于3%～58.7%，也有研究未發(fā)現(xiàn)病毒感染[10-12]。感染率的顯著差異可能與季節(jié)變化、病例聚集度、診斷標準及敏感特異性、移植操作不同及患者人群不同有關。血液中存在低水平HPV B19 DNA可能無意義，只有高水平時患者才有貧血的相關臨床表現(xiàn)(一項研究中界定為>106拷貝數(shù)/ml)[3,12]。

HPV B19感染的自然病程及臨床表現(xiàn)急性病毒感染后，免疫功能正常者可產(chǎn)生中和抗體，短暫、高水平病毒血癥存在不到一個星期，然后特異性IgM抗體滴度在8～10周后下降，并產(chǎn)生終身特異性IgG抗體。然而，在免疫功能低下的患者中，感染后可能因無法產(chǎn)生中和抗體清除病毒而持續(xù)存在，致慢性HPV B19感染或進行性貧血[13]。

HPV B19感染后可出現(xiàn)感染性紅斑(也稱為第五疾病——具有免疫力的患兒表現(xiàn)為以皮疹為特點的發(fā)熱性疾病)、關節(jié)病(特別常見于原發(fā)性感染的成人)、胎兒水腫(胎兒宮內感染時可導致胎兒死亡)，以及顯著貧血(再生障礙性危象和純紅細胞發(fā)育不良，有時伴有其他細胞系紊亂，如白細胞)[14-15](表1)。實際上，有研究發(fā)現(xiàn)HPV B19感染可累及多種細胞，如巨細胞、肝細胞、心肌細胞、腦細胞等，導致血小板減少、肝炎、心肌炎和腦炎等[16]。

表1 人細小病毒B19感染的臨床表現(xiàn)及診斷

*： DNA雜交方法的靈敏度大約是106拷貝數(shù)/ml， DNA擴增技術(聚合酶鏈反應)的靈敏度為102拷貝數(shù)/ml

HPV B19感染與貧血HPV B19在骨髓和血液的紅細胞前體細胞中復制從而導致其破壞，對紅細胞系產(chǎn)生直接細胞毒性。慢性HPV B19感染常發(fā)生在腎移植和其他免疫功能低下的患者，最常見的臨床表現(xiàn)為純紅細胞再生障礙。在一項包括98例HPV B19感染的腎移植患者大型研究中，99%的患者反復發(fā)生嚴重貧血，白血病及血小板減少的發(fā)生率分別為38%和21%。其他臨床表現(xiàn)還有發(fā)熱、關節(jié)痛和皮疹。在腎移植患者中也報道肝炎、肺炎及神經(jīng)系統(tǒng)疾病等并發(fā)癥[17-18]。在臨床上，遇到嚴重貧血的腎移植患者，尤其是對于輸注血制品及調整(或停止)骨髓抑制藥物(如復方新諾明，纈更昔洛韋和嗎替麥考酚酯)后仍不緩解者，應高度懷疑HPV B19感染，并完善相關檢測。

HPV B19感染的診斷與治療最常用的診斷方法包括血清學、核酸檢測及骨髓檢查[17]。在急性原發(fā)性感染時，患者通常處于病毒血癥狀態(tài)。在患者的血液、骨髓或是其他器官中直接檢測病毒核酸是一種高度敏感且特異性的診斷方法[1,17]。在感染的早期血清測HPV B19-IgM可能是陰性結果，這是由于腎移植受者產(chǎn)生抗體的能力受到了延遲或損害，特別是在服用大劑量免疫抑制劑的情況下。有研究發(fā)現(xiàn)僅75%活動性HPV B19感染的患者，HPV B19-IgM是陽性結果[17]。值得注意的是，在急性疾病解決之后，HPV B19仍會持續(xù)一段時間，病毒可存在于被感染的紅細胞(3個月)內。因此，僅檢測HPV B19 DNA不能充分的反映疾病的活動性。診斷的金標準仍然是骨髓檢查，即通過原位雜交和免疫組化檢測病毒(表1)。HPV B19感染的特征性骨髓象為巨原紅細胞，其胞質呈細顆粒狀，透明核內包涵體有一清晰的中央暈，而且常會出現(xiàn)紅細胞發(fā)育不全的情況[1,17]。

目前尚無批準用于治療HPV B19感染的抗病毒藥物。腎移植后感染的患者其主要治療方法是靜脈滴注免疫球蛋白，但最適劑量和頻率還未確定。多數(shù)文獻報道的治療方案是400 mg/(kg·d)×5d[1,17]，但仍有1/3的患者會復發(fā)[19]。因此，應減少免疫抑制劑的使用，以提高療效和治愈率[1,17]。由于HPV B19的傳染性很高，因此應預防院內傳播，已感染的腎移植患者應放在防護的首位。同時懷孕或備孕人群也應該避免接觸感染HPV B19的患者，以免導致嚴重胎兒并發(fā)癥。

小結：本例患者臨床表現(xiàn)為頑固性貧血，對癥治療無效，骨髓示紅系增生減低，血清核酸學檢查示HPV B19 DNA高滴度復制，最終診斷為HPVB19感染，經(jīng)過靜脈注射丙種球蛋白治療，預后良好。因此，對于腎移植術后或其他免疫功能低下人群，如果出現(xiàn)不明原因的血紅蛋白水平下降，應注意排除 HPV B19 感染，做到及時診斷和治療，避免漏診和誤診。