草酸性腎病的臨床病理特點及預(yù)后分析

梁少姍 李麗娟 梁丹丹 徐 峰 程 震 陳勁松 文吉秋 程東瑞 張昌明 張明超 劉志紅 曾彩虹

草酸性腎病(oxalate nephropathy，OxN)是指腎實質(zhì)內(nèi)草酸鈣結(jié)晶沉積造成腎臟損害，OxN的病因眾多，分為原發(fā)性高草酸尿癥或繼發(fā)性O(shè)xN。但由于對OxN重視不夠，或未能行腎活檢確診，使得對該病的診治不足。目前繼發(fā)性O(shè)xN多為小樣本或個案報道[1-3]，該病缺乏大樣本的研究。本文介紹本中心收治的腎活檢明確的OxN，探明其病因，闡述其臨床病理特點、治療及預(yù)后情況，以提高對該疾病的認(rèn)識。

對象和方法

研究對象2013年1月至2018年4月在東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心住院，經(jīng)腎活檢診斷為OxN的患者。OxN定義為光鏡下腎組織草酸鈣結(jié)晶沉積至少10處/切片，伴急性腎小管間質(zhì)性損傷，可伴有慢性腎小球腎炎、血管性疾病基礎(chǔ)。

研究方法臨床資料：性別、年齡，糖尿病、高血壓，腎結(jié)石家族史。收集OxN的病因，包括原發(fā)性高草酸尿癥，攝入或輸注過多的草酸前體物質(zhì)，腸道疾病，肥胖及胃腸道手術(shù)史等。腎臟損害的臨床表現(xiàn)及輔助檢查[血生化、血紅蛋白，24h尿蛋白定量、尿沉渣紅細(xì)胞計數(shù)，24h尿中草酸含量(高效液相色譜法)，腎小管功能指標(biāo)，泌尿系統(tǒng)超聲有無結(jié)石或結(jié)晶]。腎外系統(tǒng)受累情況。隨訪記錄治療方法，腎功能恢復(fù)正常時間，總隨訪時間，末次血清肌酐(SCr)。

相關(guān)定義：急性腎損傷(AKI)分期參照全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)AKI診斷與分級標(biāo)準(zhǔn)[4]。慢性腎功能不全基礎(chǔ)上出現(xiàn)AKI(ACKD)則不進(jìn)行AKI分期。腎功能恢復(fù)正常：隨訪≥3個月的患者eGFR>60 ml/(min·1.73m2)[5]。運(yùn)用基于SCr的CKD-EPI公式計算eGFR。

病理資料：所有病例均在B超引導(dǎo)下行經(jīng)皮腎穿刺活檢術(shù)，常規(guī)行光鏡、免疫熒光及電鏡染色。光鏡下采用偏振光觀察記錄草酸鈣沉積的數(shù)量，分布部位(皮質(zhì)、髓質(zhì)，腎小管、間質(zhì))，觀察急性腎小管損傷(ATI)、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮/間質(zhì)纖維化(TAIF)的百分比。

統(tǒng)計學(xué)方法統(tǒng)計分析采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。連續(xù)變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差及范圍表示，分類變量以率表示。

結(jié) 果

2013-01-01～2018-04-30共25 721例自體腎活檢，1 649例移植腎活檢，經(jīng)腎活檢確診OxN 52例，其中49例為自體腎，占自體腎活檢0.2%，3例為移植腎，占移植腎活檢0.2%。

一般資料52例患者，男性39例，女性13例，平均年齡49.4±12.3歲(21～74歲)，糖尿病病史11例(21.2%)，高血壓病史17例(32.7%)，均無腎結(jié)石家族史，無因肥胖行胃腸道手術(shù)、炎癥性腸病等病史。

病因52例OxN的病因及相關(guān)因素見表1。2例經(jīng)基因檢測明確為原發(fā)性高草酸尿癥(primary hyperoxaluria，PH)1型。50例繼發(fā)性O(shè)xN中(含1例移植腎)，因治療性用藥導(dǎo)致OxN最為常見，其次是食物攝入，1例為中毒。共16例患者靜脈注射維生素C，其中10例有劑量記錄，總劑量0.5g～14.25g。5例使用甘氨酸，總劑量3 200 mg～28 800 mg。1例靜脈注射木糖醇，劑量為25 g/d×13d。1例使用奧曲肽，劑量不詳。1例草酸二甲酯吸入性中毒患者在有毒環(huán)境中工作6h。共16例患者存在腹瀉癥狀。除1例腹瀉患者外，其余49例患者均合并使用一種或多種其他藥物(抗生素、抗病毒藥物、解熱鎮(zhèn)痛類藥物、質(zhì)子泵抑制劑、中成藥等)。

臨床表現(xiàn)47例患者出現(xiàn)臨床癥狀，最常見為少尿、無尿(50%)，其次為惡心、嘔吐(42.3%)，水腫(30.8%)，腹脹(32.7%)，腰痛(30.8%)，腹痛(9.6%)。5例患者無癥狀，其中3例由于其他原因體檢發(fā)現(xiàn)，2例為腎移植術(shù)后檢查發(fā)現(xiàn)。AKI 1期2例(4.1%)、AKI 2期4例(8.2%)，AKI 3期33例(67.3%)，ACKD 10例(20.4%)。移植腎3例，2例PH1型患者分別于腎移植術(shù)后2.6月及5.2月復(fù)發(fā)，1例腹瀉后發(fā)生移植腎AKI。

實驗室檢查及輔助檢查實驗室檢查見表2。病程中最高SCr為783.2±425.2 μmol/L(范圍152.9～1 770.7 μmol/L)，低白蛋白血癥20例(38.5%)，低鈣血癥19例(36.5%)。21例(40.4%)患者存在貧血。26例患者蛋白尿定量正常，23例少～中等量蛋白尿，3例為大量蛋白尿(>3.5g/24h)(糖尿病腎病、腎小球系膜增生性病變、移植腎繼發(fā)性O(shè)xN各1例)；鏡下血尿12例(23.1%)；9例行尿液草酸定量檢測均增高為90.35±35.14 mg/24h(參考值<45 mg/24h)。非糖尿病患者僅1例尿糖陽性，禁飲13h尿滲量均下降。尿鈣低下9/9例(100%)。2例PH1型患者均存在自體腎多發(fā)鈣化及腎結(jié)石，腎外均伴有骨骼受累。非移植患者6例有腎結(jié)石病史，6例腎臟超聲見結(jié)晶形成，7例伴肝功能受損。

表1 52例草酸性腎病的病因

*手術(shù)分別為包皮環(huán)切術(shù)、子宮切除術(shù)、闌尾切除術(shù)、右腎結(jié)石予超聲碎石術(shù)；維生素C劑量：a0.25 g/d×4d，b0.25 g/d×7d，c其中1例總劑量7g，d1 g/d×2d，e總劑量12g，f1 g/d×2d，g0.25 g/d×9d，h14.25g，i0.25 g/d×6d，j0.5 g/d×1d，k劑量不詳；甘氨酸劑量：①3 200 mg/d×6d，②3 200 mg/d×9d，③3 200 mg/d×2d，④400 mg/d×8d，⑤150 mg/d×1個月

表2 52例草酸性腎病患者的入院時實驗室檢查

[N]：檢測的病例數(shù)

腎臟病理腎臟病理改變均為急性腎小管間質(zhì)性損傷。腎活檢組織中草酸鈣為淡黃色半透明，偏振光下具有折光性晶體，全片下數(shù)量為10～111處，所有病例皮質(zhì)區(qū)腎小管上皮細(xì)胞胞質(zhì)及管腔內(nèi)均見草酸鈣沉積(圖1)。11例可見間質(zhì)中沉積；23例取材見髓質(zhì)區(qū)，其中19例可見腎小管內(nèi)草酸鈣沉積。全部患者均見ATI[百分比平均值46±16(范圍10%～70%)]及間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤[39%±24%(范圍5%～90%)](圖1)，間質(zhì)均見單個核細(xì)胞，此外，17例有酸性粒細(xì)胞浸潤、21例有中性粒細(xì)胞浸潤及21例漿細(xì)胞浸潤，TAIF%平均值8%±11%(范圍0～50%)。

其中3例合并高血壓腎損害，2例合并糖尿病腎病，合并IV型狼瘡性腎炎(II型新月體腎炎)、過敏性紫癜性腎炎、IgA腎病、腎小球系膜增生性病變各1例。

圖1 A：腎小管上皮細(xì)胞刷狀緣脫落，腎小管上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)及管腔內(nèi)見淡黃色幾近透明的結(jié)晶，間質(zhì)灶性炎細(xì)胞浸潤(HE，×200)；B：結(jié)晶偏振光下具有折光性(HE偏振光，×200)

治療及隨訪所有患者低草酸飲食，停用引起高草酸尿癥的所有藥物。27例(51.9%)接受腎臟替代治療，其中26例為連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)，1例為腹膜透析，尿量恢復(fù)后行水化治療，潑尼松治療33例(63.5%)、碳酸氫鈉24例(46.2%)、鈣劑13例(25.0%)、腸道益生菌11例(23.9%)、枸櫞酸氫鉀鈉4例(7.7%)、維生素B6 4例(7.7%)。其中2例原發(fā)性高草酸尿癥的移植患者在抗排斥治療基礎(chǔ)上，均采用水化、口服維生素B6、枸櫞酸氫鉀鈉及碳酸氫鈉治療。

所有患者平均隨訪時間12.1±15.6(0.2-57.2)個月。隨訪觀察≥3個月的41例患者中，39例患者腎功能好轉(zhuǎn)，其中33例隨訪期間腎功能恢復(fù)正常，恢復(fù)時間為56±39(14～165)d(圖2)，隨訪末2例維持性血液透析的患者(糖尿病腎病和SLE各1例)。2例PH1型患者隨訪1月及2.9月，SCr穩(wěn)定在229.8 μmol/L及284.6 μmol/L。

圖2 草酸性腎病患者腎功能恢復(fù)時間(d)

討 論

本研究報道了49例自體腎活檢和3例移植腎活檢經(jīng)腎活檢明確診斷的OxN，是具有完整臨床及病理資料的較大樣本報道。

本研究發(fā)現(xiàn)治療性用藥是導(dǎo)致繼發(fā)性O(shè)xN的最主要的原因。藥物可作為內(nèi)源性的草酸底物，其中維生素C應(yīng)用最多[6]，文獻(xiàn)報道引起OxN的維生素C靜脈注射劑量大[7-8]，而在維持性血液透析、腎移植、慢性腹瀉等基礎(chǔ)狀態(tài)下口服劑量0.5～1 g/d即可引起OxN[7,9]。本研究中的病例維生素C并未超過耐受劑量(2 g/d)，但同時存在導(dǎo)致AKI其他因素、CKD基礎(chǔ)、合并使用其他含草酸前體物質(zhì)的藥物或攝入富含草酸食物，考慮上述因素會加重OxN的發(fā)生和進(jìn)展。另一類藥物是甘氨酸[2]，來源包括護(hù)肝藥中的復(fù)方成分或者由硫普羅寧水解生成，該藥是否引起高草酸尿癥缺乏大樣本研究證實[10]，當(dāng)存在慢性腹瀉、腎結(jié)石等情況下，肝功能不全應(yīng)慎用上述藥物。本研究中1例存在糖尿病腎病基礎(chǔ)及低白蛋白血癥等木糖醇使用禁忌癥，靜脈滴注木糖醇速度快且總劑量高，最終引起的OxN病[11]。此外，奧曲肽可影響腸道脂肪吸收使鈣與脂肪結(jié)合，導(dǎo)致吸收的游離草酸增加。

共4例患者為飲食所致的OxN。菠菜、楊桃、甜菜、紅茶，以及豆制品、果汁等常見的食物草酸含量高[12]，為外源性草酸來源。CKD患者GFR下降易使草酸排泄減少，應(yīng)避免高草酸飲食。低聚果糖對腸道內(nèi)食草酸桿菌可能會造成一定影響。

本研究中1例患者有明確草酸二甲酯吸入史，該物質(zhì)是生產(chǎn)甲醇、乙二醇的原料，通過胃腸道、皮膚、呼吸道進(jìn)入體內(nèi)，水解成草酸，經(jīng)腎臟排泄時沉積于腎臟。

本研究2例腎移植患者明確為pH1型。這是一種常染色體隱性遺傳病，肝臟草酸代謝酶AGT缺乏，內(nèi)源性的草酸生成過多所致[13]。2例患者診斷后即給予針對性治療，移植腎功能均部分逆轉(zhuǎn)[14]。

腹瀉對草酸代謝的影響是多方面的[15]，本研究的多數(shù)病例除腹瀉外存在多種原因疊加。此外，腎移植患者腎臟對草酸的排泄負(fù)荷大，本研究中1例腎移植患者在長期腹瀉、影響腸道菌群的抗生素使用等共同作用下，草酸吸收增加進(jìn)一步加重體內(nèi)草酸負(fù)荷，導(dǎo)致繼發(fā)性O(shè)xN[14]。

OxN的主要表現(xiàn)為AKI或ACKD，以AKI 3期比重最大，50%為無尿型，其臨床癥狀并無特異性。實驗室檢查腎小管功能損傷較為突出。9例行尿草酸測定均明顯增高，文獻(xiàn)報道的不同原因所致OxN的尿草酸排泄量有所區(qū)別，懷疑OxN時可作為輔助檢查[2]。行尿鈣檢查的所有患者均存在低鈣尿癥，與既往研究類似[16]，推測是鈣離子和游離草酸在腎臟局部結(jié)合所致。

腎活檢病理提示草酸鈣主要分布在皮質(zhì)區(qū)腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)，腎間質(zhì)可見炎細(xì)胞浸潤[17]，并逐漸出現(xiàn)纖維化。本研究發(fā)現(xiàn)間質(zhì)有多種類型炎細(xì)胞，推測除草酸鈣沉積以外，藥物的使用可能引起間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤，這也是使用激素抗炎治療的依據(jù)。

治療上，CRRT除了作為AKI的治療手段，同時也有助于減輕草酸負(fù)荷。內(nèi)科治療包括低草酸飲食，水化使尿量達(dá)到2～3 L/m2體表面積及激素治療。枸櫞酸鉀/鈉制劑和碳酸氫鈉能夠堿化尿液從而減少結(jié)晶形成[17]?？诜a(bǔ)充鈣劑可增加腸道內(nèi)草酸與鈣結(jié)合減少腸道草酸的吸收[18]。理論上補(bǔ)充食草酸桿菌能分解草酸，但該治療仍存在爭議[2]。維生素B6對部分原發(fā)性高草酸尿癥患者有效[17]。

本研究隨訪末多數(shù)患者腎功能恢復(fù)正常，關(guān)鍵在于致病因素暴露時間短且均得到有效控制和去除，2例維持性血液透析患者均具有CKD基礎(chǔ)。文獻(xiàn)報道多數(shù)維生素C或飲食所致的OxN病例預(yù)后較好，預(yù)后不佳與暴露時程(如>6個月)或原有CKD基礎(chǔ)有關(guān)[2,7]。腸源性O(shè)xN(如Roux-en-Y胃旁路手術(shù))進(jìn)展至ESRD的比例較高，與病因未能去除及CKD基礎(chǔ)有關(guān)[1,19]。

總之，OxN的病因多樣，原發(fā)性高草酸尿癥少見，繼發(fā)性草酸性腎病常多種因素同時存在，AKI、CKD基礎(chǔ)，腹瀉、腸道手術(shù)，攝入富草酸飲食時，應(yīng)慎用含草酸前體物質(zhì)的藥物，切勿濫用保健品、減肥藥，提高對危險品作業(yè)的防護(hù)意識。OxN的臨床表現(xiàn)為AKI或ACKD，腎活檢見草酸鈣沉積及急性腎小管間質(zhì)損傷，半數(shù)患者需要腎臟替代治療，多數(shù)患者腎功能恢復(fù)正常。