抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及其受體靶向藥物的腎臟毒性

涂遠(yuǎn)茂 綜述 謝紅浪 審校

抗血管生成是腫瘤治療的重要靶點(diǎn)，抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)及其受體(VEGFR)信號(hào)軸的靶向治療是突出代表。隨著抗VEGF/VEGFR靶向治療臨床應(yīng)用推廣，不良事件的報(bào)道也屢見(jiàn)不鮮，給臨床工作帶來(lái)新的挑戰(zhàn)。本文圍繞抗VEGF/VEGFR靶向藥物的腎臟不良反應(yīng)進(jìn)行綜述，以加深臨床工作者對(duì)其腎毒性的認(rèn)識(shí)。

VEGF/VEGFR及靶向拮抗藥物

VEGF有VEGF A～E和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子(PIGF)六種亞型，VEGF-A為主要活性成分。VEGFR有VEGFR 1～3三種亞型，VEGFR-1和VEGFR-2表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞表面，被VEGF激活后通過(guò)二聚體化以及酪氨酸殘基自磷酸化轉(zhuǎn)導(dǎo)信號(hào)，調(diào)控內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化、遷移和代謝。阻止VEGF與受體結(jié)合或抑制VEGFR活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)均可阻斷VEGF/VEGFR軸活化。

目前拮抗VEGF/VEGFR靶向藥物有單克隆抗體(monoclonal antibody,McAb)、VEGF融合肽(VEGF-Trap)及酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)三大類(表1)。McAb有貝伐珠單抗、雷珠單抗以及雷莫盧單抗。VEGFR-Trap是一種誘餌受體，由VEGFR胞外結(jié)構(gòu)域和人IgG1 Fc部分融合而成，能結(jié)合所有VEGF，有阿柏西普和康柏西普。TKI靶向作用于VEGFR及其他參與腫瘤生成的受體胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域，又稱為多激酶抑制劑。不同TKI對(duì)VEGFR的活性不同，以VEGFR為主要靶向的有舒尼替尼、帕唑帕尼和阿西替尼等。除雷珠單抗和康柏西普僅有玻璃體腔內(nèi)注射適應(yīng)征外，其他藥物均有靜脈和(或)口服制劑應(yīng)用于腫瘤患者的治療。

McAb和VEGF-Trap靜脈給藥后代謝清除與內(nèi)源性IgG類似，主要通過(guò)機(jī)體細(xì)胞(包括內(nèi)皮細(xì)胞)中的蛋白水解酶分解代謝，不經(jīng)腎肝清除。TKI與血漿蛋白結(jié)合率高(>90%)，主要通過(guò)糞便排泄，僅少量從尿中排泄?；谝陨显?，腎功能不全/透析患者可正常劑量用藥。眼內(nèi)注射的藥物也有少量可進(jìn)入循環(huán)[1]。

表1 臨床常用抗VEGF/VEGFR靶向藥物及其腎毒性表現(xiàn)

c-Kit：酪氨酸激酶受體；C-Raf：Raf激酶的亞型之一；EGFR：表皮生長(zhǎng)因子受體；FGFR：纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體；HCC：肝細(xì)胞癌；VEGF-A：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A；VEGFR：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體；PDGFR：血小板衍生生長(zhǎng)因子受體；PIGF：胎盤(pán)生長(zhǎng)因子；RCC：腎細(xì)胞癌；RET：一種原癌基因。不良事件均采用不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.0)報(bào)告，根據(jù)嚴(yán)重程度分為5級(jí)，1/2級(jí)為輕度，3/4為重度，5級(jí)為死亡

腎臟VEGF/VEGFR的表達(dá)和作用

腎組織VEGF及VEGFR表達(dá)豐富，在維持腎小球和管周毛細(xì)血管微血管系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用。VEGF-A由足細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生，參與系膜細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、分化和存活，維持濾過(guò)屏障完整。VEGF還可調(diào)節(jié)局部的補(bǔ)體H因子以保護(hù)組織免受補(bǔ)體異常激活所致?lián)p傷[2]。VEGFR在腎小球系膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和管周毛細(xì)血管細(xì)胞上均有表達(dá)，以VEGFR-2和VEGFR-3為主。VEGF缺乏時(shí)足細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞無(wú)法發(fā)育成熟，導(dǎo)致血管生成障礙以及腎小球固有細(xì)胞減少[3-4]。所有抗VEGF/VEGFR靶向藥物均可引起微血管稀疏、外周阻力增加，在腎臟則會(huì)導(dǎo)致腎臟缺血和足細(xì)胞損傷。

VEGF抑制劑的腎臟毒性及其機(jī)制

抗VEGF/VEGFR靶向藥物的腎臟不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為蛋白尿、高血壓、血栓性微血管病(TMA)、腎功能損傷以及電解質(zhì)紊亂。其中蛋白尿與高血壓最常見(jiàn)，TMA最為嚴(yán)重(表1)。不良事件嚴(yán)重程度分級(jí)參照常見(jiàn)不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCEA)4.0[5]。

圖1 腎臟不良反應(yīng)發(fā)生機(jī)制示意圖[1]VEGF：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；NO：一氧化氮；TMA：血栓性微血管??；GN：腎小球腎炎；GFR：腎小球?yàn)V過(guò)率

蛋白尿?qū)е碌鞍啄虻臋C(jī)制尚不明確，目前有幾種假說(shuō)[6]。首先，VEGF-A的正常表達(dá)受抑制，導(dǎo)致腎小球內(nèi)皮細(xì)胞和足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能改變，在貝伐珠單抗導(dǎo)致的損傷中尤為突出；其次，VEGF被拮抗，導(dǎo)致腎臟損傷早期修復(fù)所需的足細(xì)胞分泌的VEGF被抑制，腎小球硬化風(fēng)險(xiǎn)增加；再次，抑制VEGF最終內(nèi)皮細(xì)胞減少、足細(xì)胞裂孔膜消失，導(dǎo)致腎小球基膜選擇通透性喪失，出現(xiàn)大量蛋白尿。蛋白尿也可能是由血壓升高、腎小球內(nèi)高壓所致，因?yàn)榈鞍啄蜿?yáng)性患者比陰性者高血壓發(fā)生率更高(47.1%比16.9%)[7]。但研究顯示足細(xì)胞VEGF表達(dá)減少誘發(fā)的腎小球損傷早于高血壓出現(xiàn)[8]，所以高血壓不是導(dǎo)致蛋白尿的主因。先兆子癇患者體內(nèi)有高水平的可溶性VEGFR-1，推測(cè)患者出現(xiàn)蛋白尿和高血壓與可溶性VEGFR-1中和了循環(huán)VEGF有關(guān)[9]。需要強(qiáng)調(diào)的是顯性蛋白尿會(huì)加重腎損傷，同時(shí)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。因此治療過(guò)程中當(dāng)?shù)鞍啄颉? g/24h時(shí)應(yīng)暫停用藥，腎病范圍蛋白尿(≥3.5 g/24h)則需終止治療，并嚴(yán)密監(jiān)測(cè)蛋白尿變化。建議每次用藥前查尿蛋白(首選24h尿蛋白定量)和腎功能。ACEI/ARB是治療蛋白尿的主要藥物之一。研究顯示亞裔、糖尿病、收縮壓水平、既往1級(jí)蛋白尿(≤1 g/24h或1+)和腎臟切除是出現(xiàn)治療相關(guān)蛋白尿以及3-4級(jí)蛋白尿(≥3.5 g/24h)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[10]。

高血壓VEGF與受體結(jié)合可增強(qiáng)血管通透性，誘導(dǎo)細(xì)胞增殖分化，阻斷細(xì)胞凋亡和衰老。因此，抑制VEGF會(huì)減弱細(xì)胞的更新能力，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致毛細(xì)血管和小動(dòng)脈稀疏；并且干擾細(xì)胞產(chǎn)生血管擴(kuò)張劑(如一氧化氮和前列環(huán)素)，促進(jìn)血管收縮，增加外周阻力；以及激活內(nèi)皮素系統(tǒng)、減少腎臟排鈉，繼而導(dǎo)致血壓升高(圖1)[11]?？筕EGF/VEGFR靶向治療的患者高血壓發(fā)生率較高(表1)。在開(kāi)始靶向藥物治療之前，必須合理控制已有的高血壓；給藥后應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血壓，尤其是療程開(kāi)始時(shí)，因?yàn)橥ǔＴ诮o藥后的前幾天出現(xiàn)血壓升高。大多數(shù)情況下，個(gè)體化的抗高血壓治療均可有效控制高血壓；推薦噻嗪類利尿劑為一線治療，ACEI/ARB為二線。由于抗腫瘤治療時(shí)，患者常存在容量不足風(fēng)險(xiǎn)，因此應(yīng)謹(jǐn)慎使用利尿劑，注意容量平衡。理論上硝酸酯類有使用指征，但臨床實(shí)際應(yīng)用不多。β受體阻滯劑奈必洛爾能增強(qiáng)一氧化氮介導(dǎo)的血管舒張效應(yīng)，可能對(duì)治療有效。

TMA TMA是一組病理特征為微血管血栓形成的病癥，常導(dǎo)致血小板減少、溶血性貧血和紅細(xì)胞碎裂[8]。由抗VEGF/VEGFR靶向藥物導(dǎo)致的TMA典型特征為血壓升高、蛋白尿、血肌酐升高、血小板減少及腎小球血管袢微血栓形成[12]，但典型表現(xiàn)者少見(jiàn)[13]。幾乎所有分子靶向藥物均可能引起TMA，以抗VEGF/VEGFR靶向藥物最常見(jiàn)，兩藥聯(lián)合(如舒尼替尼加貝伐珠單抗)發(fā)生率更高[14]，進(jìn)一步驗(yàn)證抑制VEGF及其信號(hào)通路在疾病發(fā)生中起關(guān)鍵作用。出現(xiàn)藥物相關(guān)的TMA應(yīng)立即停用致病藥物，接受血漿置換、類固醇激素、抗血小板藥物、透析以及免疫抑制劑(如利妥昔單抗或Eculizumab)等治療[15]。

少部分患者用藥后可出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂，TKI以低磷、低鈣血癥多見(jiàn)，單抗類可致低鈉血癥，急性腎損傷也不鮮見(jiàn)。除了藥物直接腎毒性，腫瘤治療過(guò)程中合并存在的脫水狀態(tài)也是重要原因。玻璃體內(nèi)注射雖然藥物局限于眼球內(nèi)，但也可導(dǎo)致高血壓、蛋白尿及急性腎損傷[16-18]。

除因腫瘤進(jìn)展致死的患者外，出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)的患者在停藥及降壓治療后，高血壓和蛋白尿均可緩解，腎功能損傷均無(wú)需透析治療[19]。如需繼續(xù)用藥需謹(jǐn)慎評(píng)估患者繼續(xù)治療的風(fēng)險(xiǎn)-獲益，嚴(yán)密檢測(cè)蛋白尿、血清肌酐及血細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化，一旦TMA復(fù)發(fā)需停止治療[20]。

腎臟病理改變由于VEGF-A對(duì)腎臟作用具有多效性，抗VEGF/VEGFR靶向藥物所致的腎損害病理改變也多種多樣，包括TMA[8]、微小病變(MCD)/局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)、腎小球系膜增生性病變、冷球蛋白血癥性腎小球腎炎等。其中以TMA和MCN/FSGS最為常見(jiàn)。

Izzedine團(tuán)隊(duì)對(duì)抗VEGF靶向治療出現(xiàn)腎臟不良反應(yīng)(蛋白尿、高血壓、腎功能不全)并行腎活檢的腫瘤患者進(jìn)行了系列研究[13,19]。病理改變以TMA最為常見(jiàn)(73/100)，MCD/FSGS次之(21/100)，余表現(xiàn)為IgA腎病、膜性腎病等。TMA多并發(fā)于抗VEGF制劑，而MCD/FSGS主要由TKI導(dǎo)致。TMA病變多局限于腎小球內(nèi)，50%無(wú)腎外臨床表現(xiàn)，僅31%蛋白尿>1 g/24h。檢測(cè)TMA患者補(bǔ)體H因子、補(bǔ)體I因子及膜輔蛋白基因未發(fā)現(xiàn)有意義的突變，血漿ADAMTS13活性和抗ADAMTS13抗體均正常，提示其發(fā)病機(jī)制與補(bǔ)體異常介導(dǎo)的TMA和血栓性血小板減少性紫癜不同。研究者還檢測(cè)了腎小球內(nèi)皮細(xì)胞及足細(xì)胞分子的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)VEGF在MCD/FSGS患者中表達(dá)下降,但在TMA患者表達(dá)缺失，c-mip和Ki-67在MCD/FSGS患者中高豐度表達(dá),而在TMA患者腎組織中為陰性；RelA和Synaptopodin在TMA患者足細(xì)胞中表達(dá)正常，但在MCD/FSGS患者足細(xì)胞中表達(dá)水平極度下降，甚至無(wú)法檢出。這些均表明TMA和MCD/FSGS是由兩種不同機(jī)制所致，TMA主要是內(nèi)皮細(xì)胞損傷而MCD/FSGS是足細(xì)胞損傷。

蛋白尿水平并不能完全反映腎損傷嚴(yán)重程度。抗VEGF/VEGFR靶向藥物導(dǎo)致蛋白尿的患者中，即使僅少量蛋白尿且腎功能正常，也有35%患者經(jīng)腎活檢證實(shí)為TMA[21]。而臨床表現(xiàn)腎病綜合征的患者，腎臟病理改變也可能是TMA[22]。鑒于臨床表現(xiàn)不能準(zhǔn)確反映腎臟損害嚴(yán)重程度和提示病因，建議對(duì)預(yù)期壽命較長(zhǎng)且能耐受者行腎活檢明確病理診斷，以便給予更具針對(duì)性的治療。

腎病患者抗VEGF/VEGFR靶向藥物的使用

靶向藥物上市前研究并未包括腎功能不全患者，故腎病患者相關(guān)研究證據(jù)匱乏。McAb不通過(guò)腎臟代謝，少部分小分子腫瘤靶向藥物需腎臟代謝清除，最多者約占1/4(表1)，所以腎功能不全對(duì)絕大部分藥物代謝無(wú)明顯影響。輕～中度慢性腎臟病(CKD)無(wú)需要調(diào)整劑量；重度CKD缺乏用藥數(shù)據(jù)需謹(jǐn)慎，但不要調(diào)整劑量；僅少數(shù)藥物有維持透析患者使用數(shù)據(jù)，均無(wú)需調(diào)整劑量。

回顧分析520例轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者發(fā)現(xiàn)，接受貝伐單抗、舒尼替尼或索拉非尼治療開(kāi)始時(shí)的腎功能對(duì)療效無(wú)不利影響[23]，說(shuō)明腎功能異常不是抗血管生成治療的禁忌。Khosravan等[24]給予重度CKD(CCr<30 ml/min)或終末期腎病(ESRD)患者單劑50 mg舒尼替尼，發(fā)現(xiàn)其藥代動(dòng)力學(xué)與腎功能正常受試者相似。 接受舒尼替尼治療的CKD患者高血壓的發(fā)生率較高，其他不良反應(yīng)發(fā)生頻率與文獻(xiàn)中報(bào)道的非CKD患者相似[25]。

大部分藥物在CKD患者中不推薦劑量調(diào)整，但是必須頻繁監(jiān)測(cè)腎功能和尿蛋白，僅少數(shù)藥物需調(diào)整劑量。凡德他尼在中重度腎損傷患者(CCr<60 ml/min)體內(nèi)藥物暴露增加，起始劑量應(yīng)減低至200 mg，但目前無(wú)ESRD患者相關(guān)的資料。樂(lè)伐替尼在輕中度腎功能不全無(wú)需調(diào)整劑量，但在嚴(yán)重腎功能不全患者中，推薦劑量為14 mg/d(頓服)。

貝伐單抗在透析患者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與腎功能正?；颊呦嗤也槐煌肝銮宄?，因此可在透析前后任何時(shí)間使用[26-27]。舒尼替尼和索拉非尼在透析患者中的療效和耐受性與腎功能正常者類似[28]。舒尼替尼和其他VEGFR靶向劑都基本不被透析清除，因此可在血液透析之前或之后的任何時(shí)間給藥[29]。帕唑帕尼在透析患者中治療是安全的，耐受性良好，且有效[30]?？傊瑢?duì)于透析患者，大部分藥物不需要調(diào)整劑量，透析不是此類藥物治療的禁忌癥。

小結(jié):腫瘤靶向藥物的腎毒性問(wèn)題日益增多，腎臟科和腫瘤科醫(yī)師均需重視?？筕EGF/VEGFR靶向治療誘發(fā)的相關(guān)毒性效應(yīng)可導(dǎo)致治療停止或用藥劑量減少，影響腫瘤的治療。正確識(shí)別和及時(shí)處理這些毒性反應(yīng)有助于腫瘤患者的治療及改善預(yù)后。