重視抗腫瘤生物制劑的腎毒性

程 震

生物制劑是用生物技術(shù)手段合成的，具有生物活性的藥劑。近年抗腫瘤生物制劑的新藥研發(fā)迅猛，給患者帶來更好的療效和更多的選擇，但也可能對各器官(包括腎臟)造成一定影響。很多腎臟科醫(yī)師對這些藥物的腎損害不熟悉，腫瘤科醫(yī)師對此也頗感棘手。2012年美國腎臟病學(xué)會提出腫瘤腎臟病學(xué)概念，指出隨著人口老齡化、腫瘤治療手段的革新，腫瘤患者日漸增多，其腎臟問題也越來越突出，應(yīng)當(dāng)劃分出這一交叉學(xué)科，鼓勵腎臟科醫(yī)師和腫瘤科醫(yī)師相互學(xué)習(xí)，相互借鑒，更好地診治此類患者，其中抗腫瘤生物制劑的腎毒性被單列為一個會議主題。腎臟科醫(yī)師應(yīng)當(dāng)了解此類病變的預(yù)防、臨床表現(xiàn)及處理方法。

血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)拮抗劑

眾所周知，實體腫瘤的特征是生長迅速，血供豐富。因此通過阻斷血供來治療實體腫瘤是一種可行的療法?？寡苌芍饕陌悬c是VEGF、VEGF受體(VEGFR)及其下游途徑。FDA目前批準(zhǔn)的藥物主要有VEGF拮抗劑如貝伐單抗、舒尼替尼，多靶點酪氨酸激酶抑制劑(TKI，靶向作用于VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3)，以及VEGFR抑制劑如西妥昔單抗，厄洛替尼，吉非替尼(表1)?？寡苌莎煼ㄒ呀?jīng)成為轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的首選療法，后者約占新發(fā)腫瘤的2.5%。在其他一些轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)難治性腫瘤中，抗血管生成藥物也發(fā)揮著重要的作用。

表1 抗腫瘤生物制劑的腎臟毒性

AKI：急性腎損傷;CKD：慢性腎臟病;TMA：血栓性微血管病;AIN:急性間質(zhì)性腎炎;PD-1:程序性細(xì)胞死亡蛋白1;PD-L1:PD-1配體

VEGF拮抗劑可導(dǎo)致高血壓、蛋白尿和血栓性微血管病(TMA)。該藥通過阻斷一氧化氮、調(diào)節(jié)內(nèi)皮素、減少毛細(xì)血管血供等機(jī)制導(dǎo)致高血壓。19%～24%的患者接受這些藥物治療后會出現(xiàn)高血壓，新研發(fā)的此類藥物高血壓發(fā)生率更高。通常在數(shù)天或數(shù)月后出現(xiàn)高血壓，停藥后迅速恢復(fù)。血壓升高者提示VEGF阻斷有效，預(yù)示抗腫瘤療效較好。因此單純高血壓時無需停藥，只需服藥控制好血壓。VEGF也是腎小球濾過屏障的關(guān)鍵分子，正常情況下，腎小球上皮細(xì)胞(足細(xì)胞)表達(dá)VEGF，后者作用于內(nèi)皮細(xì)胞，維護(hù)腎小球濾過屏障。動物實驗表明，阻斷VEGF后可導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，激活凝血途徑，導(dǎo)致腎小球濾過屏障受損，出現(xiàn)蛋白尿和TMA。12 268例接受貝伐單抗治療的患者中，13.3%出現(xiàn)蛋白尿，2.2%患者尿蛋白超過3.5 g/d。腎活檢以TMA最常見，表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞增生，局灶性足突融合，毛細(xì)血管袢雙軌形成和系膜溶解。免疫熒光無明顯免疫復(fù)合物沉積。嚴(yán)重者可見小血管內(nèi)血栓形成。然而，也有報道使用貝伐單抗后出現(xiàn)免疫復(fù)合物介導(dǎo)的腎小球腎炎。我們也診斷過一例貝伐單抗導(dǎo)致TMA合并免疫復(fù)合物沉積的膜增生腎炎患者，停藥3月后尿蛋白部分緩解，水腫消失。老年患者、容量不足、長時間、大劑量用藥、既往有慢性腎病基礎(chǔ)、合并其他腎毒性藥物時，腎損害發(fā)生率更高。使用此類藥物需定期檢查尿常規(guī)、血壓、肝腎功能，出現(xiàn)蛋白尿需減量，出現(xiàn)腎病綜合征或者腎功能不全者需及時停藥。

表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑常導(dǎo)致低鎂血癥和低鉀血癥。EGFR單克隆抗體包括西妥昔單抗和帕尼單抗。小分子EGFR抑制劑包括吉非替尼和厄洛替尼。EGFR調(diào)節(jié)腎臟鎂的重吸收?；颊呤褂眠@些藥物發(fā)生低鎂血癥的概率約為17%。鎂重吸收發(fā)生在遠(yuǎn)曲小管。EGFR在遠(yuǎn)端小管基膜上的表達(dá)，EGFR依賴TRPM6通道介導(dǎo)鎂重吸收?？笶GFR抗體阻斷EGF和其受體的結(jié)合，從而減少TRPM6通道對鎂的重吸收，導(dǎo)致低鎂血癥。與小分子抑制劑相比，抗EGFR單抗誘導(dǎo)的低鎂血癥更為常見。出現(xiàn)低鎂血癥說明EGFR阻斷有效，預(yù)示更好的抗腫瘤療效，但患者需要及時補鎂，否則可出現(xiàn)乏力、肌痛等不適。因此使用這些藥物的患者應(yīng)當(dāng)每2～4周復(fù)查血鎂血鉀濃度。必要時補充鎂和鉀。筆者曾收治一例克羅恩病患者，本身腸道消化吸收功能較差，在使用EGFR單抗后出現(xiàn)嚴(yán)重低鎂血癥，導(dǎo)致明顯的乏力和肌肉抽搐，因此，對腸道吸收功能不佳的患者，更應(yīng)當(dāng)注意及時靜脈補鎂補鉀。

程序性細(xì)胞死亡蛋白1(PD-1)及其配體(PD-L1)抑制劑

在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中,免疫逃逸起著重要作用。免疫細(xì)胞可以識別腫瘤相關(guān)抗原,殺滅腫瘤細(xì)胞，而腫瘤細(xì)胞也不斷變異，表達(dá)或者激活各種免疫抑制分子,形成免疫逃逸，在這一過程中,免疫檢查點起到了關(guān)鍵作用。腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1，可以和T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，抑制T淋巴細(xì)胞的抗腫瘤免疫反應(yīng)。阻斷該靶點可以增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)，減少免疫耐受和免疫逃逸，但也有誘發(fā)藥物過敏的風(fēng)險。已上市的尼伏單抗(nivolumab)和潘利珠單抗(pembrolizumab)屬于PD-1抑制劑，主要用于黑素瘤和非小細(xì)胞肺癌的治療。PD-L1抑制劑阿替珠單抗(atezolizumab)、度伐單抗(durvalumab)和阿維單抗(avelumab)已被批準(zhǔn)用于治療泌尿系統(tǒng)上皮癌。臨床試驗數(shù)據(jù)顯示，0.4%～3%的患者可出現(xiàn)腎臟損傷。近年來，已有多篇此類藥物導(dǎo)致急性間質(zhì)性腎炎的報告。2016年Cortazar等在《國際腎臟病雜志》發(fā)表文章，報告了13例患者使用此類藥物出現(xiàn)急性間質(zhì)性腎炎。多數(shù)患者之前曾長期使用質(zhì)子泵抑制劑或解熱鎮(zhèn)痛藥，但并無腎損，使用PD-1單抗后3月左右(半月至8月)發(fā)現(xiàn)腎臟損害，表現(xiàn)為白細(xì)胞尿、低分子蛋白尿，急性腎損傷，腎活檢提示急性間質(zhì)性腎炎，部分患者可見間質(zhì)肉芽腫，一例患者出現(xiàn)TMA。停藥和激素治療后腎功能可改善。因此，此類藥物可誘發(fā)間質(zhì)性腎炎，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測腎功能，eGFR和腎小管功能，必要時停用PD-1抑制劑和其他可疑過敏的藥物，加用激素治療。