地西他濱在難治或復(fù)發(fā)急性白血病中應(yīng)用的研究進展

曾飄容　劉曉燕　李君君

[摘要]急性白血?。ˋL）的長期無病生存率仍然很低，特別是難治或復(fù)發(fā)患者幾乎沒有確切可用的挽救方案。相關(guān)的臨床前研究表明，DNA甲基化標記的表觀遺傳調(diào)控在AL的發(fā)病機制中起重要作用，地西他濱是目前已知最強的DNA去甲基化藥物之一。在此，就近年來地西他濱單藥及聯(lián)合各種方案治療成人及兒童難治或化療后復(fù)發(fā)及移植后復(fù)發(fā)的AL的臨床研究新進展及結(jié)果進行綜述。

[關(guān)鍵詞]地西他濱;復(fù)發(fā)或難治急性白血病;表觀遺傳調(diào)控

[中圖分類號] R733.71? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-4721（2019）11（c）-0024-04

Research progress of Decitabine in the treatment of refractory-relapsed acute leukemia

ZENG Piao-rong? ?LIU Xiao-yan? ?LI Jun-jun

Department of Hematology， the First Affiliated Hospital of South China University， Hu′nan Province， Hengyang? ?421001， China

[Abstract] Long-term disease-free survival in patients with acute leukemia （AL） remains poor， particularly for refractory-relapsed patients， there was few available salvage options. There was considerable preclinical studies evidence that epigenetic regulation of DNA methylation had an important role in pathogenesis of AL. Decitabine is one of the most powerful DNA methylation drugs. Here， we summarize the recent progress and results of clinical studies on the treatment of refractory-relapsed AL after chemotherapy and recurrence of AL after transplantation with Dexitabine monotherapy and various combination regimens in adults and children were reviewed.

[Key words] Decitabine; Refractory-relapsed acute leukemia; Epigenetic

急性白血?。ˋL）難治或復(fù)發(fā)狀態(tài)預(yù)后均較差，治療失敗的主要原因是化療的耐藥性，DNA高甲基化和組蛋白去乙?；前籽∧退庍^程重要機制。因此，應(yīng)用針對耐藥性機制的藥物是改善復(fù)發(fā)的臨床結(jié)果的方法[1]，這一發(fā)現(xiàn)促使了對這些途徑的藥物療法的設(shè)計。2006年地西他濱（DAC）被美國食品與藥品管理局批準應(yīng)用于治療骨髓增生異常綜合征，2009年在中國獲批上市，2012年被歐盟批準治療>65歲急性髓系白血病（AML）患者，鑒于它的治療效果，近幾年在復(fù)發(fā)或難治的AL的應(yīng)用明顯增加。

1地西他濱在難治或復(fù)發(fā)AML中的應(yīng)用

1.1單藥的應(yīng)用

有大量研究均證明DAC在AL中有活性[2]。近期的一項回顧性報道使用單藥DAC（20 mg/m2）5～10 d治療34例難治復(fù)發(fā)AML病例，總有效率為30.0%，同時研究還提示，對合并并發(fā)癥及其他高風險疾病的患者臨床效果及血液學反應(yīng)均較好，尤其是作為移植前的橋梁治療為患者尋求供體贏得了時間[3]。

1.2聯(lián)合化療的應(yīng)用

DAC是一種有效的甲基化抑制劑，但單藥誘導緩解的患者大多數(shù)仍會復(fù)發(fā)，這表明應(yīng)該尋求多種藥物聯(lián)合作用來加強這種表觀遺傳的療效[4]，Li等[5]進行隨機對照試驗治療32例患者，該方案完全緩解率（CR）為64.7%、總有效率（ORR）為100%，臨床效果顯著高于氟達拉濱、阿糖胞苷、重組人粒細胞刺激因子（FLAG）方案，進一步就該方案治療難治復(fù)發(fā)且ETO基因陽性AML患者的臨床效果進行分析，緩解率分別為80.0%，87.5%。證實了該方案較高緩解率，且副作用較少。

2013年Liesveld等[6]報道一項Ⅰ期研究使用DAC20 mg/（m2·d）×5 d聯(lián)合雷帕霉素（Rapamycin）治療12例難治或復(fù)發(fā)AML，1個周期后大多數(shù)患者達到穩(wěn)定，未見明顯的毒副反應(yīng)，提示該方案的安全性 。2015年Jiang等[7]一項回顧性研究報道23例難治復(fù)發(fā)AML使用DAC 20 mg/m2×5 d+高三尖杉酯堿、阿克拉霉素、阿糖胞苷（HAA）方案與單純HAA方案比較，聯(lián)合方案第一療程總反應(yīng)率為69.6%，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），治療后總緩解率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），但總生存時間（OS）及無病生存時間（DFS）顯著延長。2016年Zhao等[8]報道的一項單中心回顧性研究，在治療前使用DAC，聯(lián)合柔紅霉素、阿糖胞苷（IA）方案治療難治復(fù)發(fā)AML。結(jié)果提示患者47.6%CR及9.5%PR。2017年Halpern等[9]進行一項多中心1/2期臨床研究使用DAC 20 mg/（m2·d）×5 d聯(lián)合米托蒽醌、依托泊苷、阿糖胞苷（MEC）治療52例難治復(fù)發(fā)AML患者，總有效率為33.0%，該方案沒有表現(xiàn)出明顯優(yōu)于其他方案的結(jié)果。2018年Chen等[10]應(yīng)用西達本胺、DAC聯(lián)合阿克拉霉素、高三尖杉酯堿、阿糖胞苷、重組人粒細胞刺激因子（CHAG）方案治療8例患者，5例獲得CR，l例達部分緩解（PR），1例疾病進展（PD）。綜上所述，DAC聯(lián)合不同化療方案可改善難治復(fù)發(fā)AML病情及預(yù)后，尤其是聯(lián)合方案可能會提高抗白血病效果，且耐受性良好，有應(yīng)用前景。

1.3異基因造血干細胞移植后復(fù)發(fā)

AL異基因造血干細胞移植（HCT）后復(fù)發(fā)是移植后導致死亡的主要原因，目前治療方法有限，包括免疫抑制治療、供體淋巴細胞輸注（DLI）、化療、再次移植或其他對癥支持治療，但對大多數(shù)老年或基礎(chǔ)疾病較多的患者仍具有挑戰(zhàn)。近年來，DAC單藥或聯(lián)合其他方式共同治療取得了較好的療效[11]。2016年Wang等[12]報道了1例移植后復(fù)發(fā)AML患者予以DCAG方案聯(lián)合DLI治療后持續(xù)緩解的病例。Zheng等[13]在CAG前使用DAC也得到了類似結(jié)果，但生存時間更長，認為在化療前使用DAC會增加化療藥物敏感性。2018年Andreani等[14]進行一項多中心回顧性研究了29例移植后復(fù)發(fā)AML，7例MDS，有16例既往接受過阿扎替?。ˋza）治療，其中22例患者聯(lián)合DLI治療，總體反應(yīng)率為25.0%，包括6個完全緩解（CR，17.0%）和3個部分緩解（PR，8.0%）。2年總生存率為11.0%（±6.0%），急性和慢性移植物抗宿主病的發(fā)病率分別為19.0%和5.0%。，提示DAC可能作為Aza的替代方案，甚至是Aza失敗后的第二選擇。類似的結(jié)果，2016年有回顧性研究同樣使用該方案治療26例患者，CR 4例，PR 1例，SD 14例[15];DLI本身反應(yīng)率0.0%～25.0%，與DAC聯(lián)合應(yīng)用后反應(yīng)率明顯增加，2012年，Singh等[16]報道了1例經(jīng)異基因移植后復(fù)發(fā)并對新的再誘導方案難以治療的案例，使用DAC+維奈托克（Venetoclax）治療后獲得了分子學緩解。提示DAC對的異位造血干細胞移植后復(fù)發(fā)AML患者可能有臨床效果，能誘導部分患者的緩解。

1.4髓外復(fù)發(fā)

2017年Liu 等[17]，報道了1例AML移植后8個月淋巴結(jié)復(fù)發(fā)的患者，相關(guān)檢查提示為骨髓肉瘤，予以DAC治療后淋巴結(jié)縮小并在復(fù)發(fā)后28個月復(fù)查仍處于持續(xù)緩解狀態(tài)。Benton等[18]分享了1例移植后7個月髓外中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)并伴有GVHD的AML患者，使用DAC治療1個療程后達到CR，且沒有發(fā)生嚴重的移植物抗宿主反應(yīng)，可見DAC對中樞復(fù)發(fā)的患者可能也有效。

2地西他濱在難治或復(fù)發(fā)急性淋巴細胞白血?。ˋLL）中的應(yīng)用

相比AML，DAC在難治復(fù)發(fā)ALL中的應(yīng)用較有限，2014年，進行了一項分為兩部分的Ⅰ期研究，共39例患者接受治療，包括14例患者參與第一部分的治療研究（DAC），16例患者參與研究兩個部分，包括（單獨DAC），其次是（DAC+Hyper-CVAD）和9例僅參與第二部分的患者（DAC+Hyper-CVAD）。證明了無論是聯(lián)合還是單獨使用該范圍內(nèi)劑量的DAC都安全可用、耐受性良好，且在復(fù)發(fā)或難治性ALL中有臨床活性[19]。同年，Burke等[1]進行的一項回顧性研究，應(yīng)用DAC 15 mg/m2×5 d聯(lián)合組蛋白去乙酰酶抑制劑伏力諾他（Vorinostat）×4 d，治療13例難治復(fù)發(fā)ALL，其中12 B-ALL，1例T-ALL，其中有5例是HSCT后復(fù)發(fā)，總有效率46.2%;新出現(xiàn)的數(shù)據(jù)強調(diào)了異常DNA高甲基化與ALL的復(fù)發(fā)或難治的發(fā)生和發(fā)展有重要關(guān)系，DAC可能導致DNA低甲基化并增強免疫系統(tǒng)對T淋巴細胞和淋巴腫瘤的抗原的反應(yīng)性并發(fā)揮作用[12]。

雖然，DAC可被應(yīng)用于治療包括移植后復(fù)發(fā)的AML，但關(guān)于DAC在移植后復(fù)發(fā)的ALL中應(yīng)用大多都是以病例匯報等形式被報道。在2017年，Cui等[20]做了單中心回顧性研究，分析12例在HSCT后復(fù)發(fā)12例ALL，其中T-ALL有3例，B-ALL有9例，有9例接受DAC 20 mg/m2×5 d聯(lián)合DLI治療，有3例用單藥DAC，其中10例達到CR，1例PR，1例NR，1、2年總生存分別為58.0%、25.0%，4例維持CR，Ph陽性的患者存活率高于陰性;2018年，Rahmat等[21]分享了1例T-ALL經(jīng)過HSCT移植后年輕男性使用DAC 20 mg/m2×5 d聯(lián)合Ventoclax（800 mg）治療后，獲得了第二次CR;有研究報道，DAC可通過增加HLA-DR和FoxP3表達來維持移植物抗白血病同時預(yù)防GVHD，因此，被認為是一種治療移植后復(fù)發(fā)的AL的有效藥物，但仍要更大規(guī)模的臨床研究及前瞻性隨訪來證實[22]。

成人早起前體T淋巴細胞白血病（ETP-ALL）是一類特殊類型的AL，預(yù)后極差，相對于非ETP-ALL，ETP-ALL的10年總生存率僅為19.0%，2016年Liu等[17]分享了1例在經(jīng)過包括造血干細胞移植等多線治療ETP-ALL老年男性患者，使用DAC 20 mg/m2×10 d，2個周期后改為20 mg/m2×5 d，6個周期后聯(lián)合DLI共同治療，該患者2個周期后即達到CR，周圍神經(jīng)病變及其他不良反應(yīng)顯著改善;其后Andreani等[14]研究進一步證實DAC在T-ALL中可作用于ETP-ALL這個亞型，在該亞型中，DAC和常規(guī)化療藥物間存在增效作用，有研究證明DAC可上調(diào)包括畸變髓樣抗原在內(nèi)的細胞，并可能通過表觀遺傳學上調(diào)ETP-ALL的LYL-1和Bcl-2來發(fā)揮作用.

3地西他濱在兒童難治復(fù)發(fā)AL中的應(yīng)用

低劑量的DAC對成人抗白血病作用明確，但缺乏兒科經(jīng)驗。2013年P(guān)hillips等[23]報告8例兒童使用DAC單藥治療難治復(fù)發(fā)性AML，4例患者隨后進行移植，其中2例長期處于CR狀態(tài)。2015年南虎松等[24]使用DAC聯(lián)合減量FLAG治療41例難治復(fù)發(fā)的兒童AML，總反應(yīng)率、無復(fù)發(fā)生存率較對照組明顯增高。2016年Zhou等[25]也做了一項類似的回顧性研究報道，在難治復(fù)發(fā)的8例AML兒童，使用DAC方案治療聯(lián)合臍帶血移植后緩解率及生存率較未使用DAC組高?？梢奃AC在兒科難治、復(fù)發(fā)AML中應(yīng)用也有效果，且安全性高，毒副作用較小，值得進一步研究。

根據(jù)目前對低甲基化的理解，在特定劑量下，DAC通過逆轉(zhuǎn)DNA超甲基化并重新激活沉默的腫瘤基因、刺激免疫機制顯示出強大的抗白血病潛能。雖然沒有直接的證據(jù)或明確機制表明DAC在難治復(fù)發(fā)AL應(yīng)用的特異性，但目前的數(shù)據(jù)均鼓勵研究該種藥物不管是單藥還是聯(lián)合其他方案治療難治、復(fù)發(fā)AL，尤其是在移植后復(fù)發(fā)的患者中的應(yīng)用，但今后仍需要多中心、大樣本的臨床研究進一步臨床探索。該藥物是否能作為治療指導標準還有待商榷，及治療前與治療后變量改變，如不同給藥時間，與不同活性藥物的聯(lián)用、非活性環(huán)境下使用等是否會存在統(tǒng)計學意義的差異還有待發(fā)掘。

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（收稿日期：2019-04-11? 本文編輯：崔建中）