帕金森病運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方法及其機(jī)制的研究進(jìn)展

李亞慧，李曉紅

1.大連醫(yī)科大學(xué)，遼寧大連市116001；2.大連醫(yī)科大學(xué)附屬大連市友誼醫(yī)院，遼寧大連市116001

帕金森病(Parkinson's disease,PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，既伴隨運(yùn)動(dòng)癥狀如肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常，又存在非運(yùn)動(dòng)癥狀如焦慮抑郁、睡眠障礙和自主神經(jīng)功能紊亂。其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與中腦黑質(zhì)紋狀體多巴胺能神經(jīng)元變性壞死有關(guān)[1]。

目前帕金森病治療主要包括藥物和手術(shù)方法。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練被認(rèn)為是藥物和外科治療的輔助手段，旨在最大限度地提高功能，改善生活質(zhì)量，并盡量減少或減輕并發(fā)癥[2]。

1 運(yùn)動(dòng)方法及效果

1.1 太極拳

在太極拳訓(xùn)練過(guò)程中，人體重心不斷進(jìn)行多方位的緩慢運(yùn)動(dòng)，通過(guò)控制與支撐面相關(guān)的身體重心獲得身體平衡。太極拳訓(xùn)練也能增加肌肉力量，改善身體的協(xié)調(diào)性。

Gao等[3]研究顯示，太極拳訓(xùn)練可改善平衡功能，6個(gè)月隨訪時(shí)，太極拳組的跌倒和平均跌落時(shí)間明顯降低。李琳俞等[4]的研究顯示，輕中度帕金森病患者進(jìn)行每周3次共16周的太極拳訓(xùn)練，可以有效改善異常步態(tài)和姿勢(shì)控制，是值得推廣的抗帕金森病運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練方法。Yang等[5]的Meta分析顯示，太極拳有利于提高帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能、平衡和機(jī)體的靈活性；但是沒(méi)有足夠的證據(jù)支持太極拳對(duì)于步速、步長(zhǎng)或者步態(tài)的改善，推薦將太極拳作為帕金森病的一項(xiàng)輔助治療措施。

太極拳訓(xùn)練不但能夠改善帕金森病患者運(yùn)動(dòng)癥狀，而且在一定程度上可以改善帕金森病的睡眠障礙、體位性低血壓、眩暈及抑郁等非運(yùn)動(dòng)癥狀。吳婷婷等[6]研究發(fā)現(xiàn)，輕度認(rèn)知障礙帕金森病患者進(jìn)行為期16 周的24 式楊氏太極拳訓(xùn)練，可以改善認(rèn)知功能，提高生活質(zhì)量。

1.2 跑步機(jī)訓(xùn)練

跑步機(jī)訓(xùn)練對(duì)于帕金森病患者而言是一項(xiàng)有效的訓(xùn)練方式，主要可以改善帕金森病患者的步速、步長(zhǎng)和步態(tài)節(jié)律。視覺(jué)提示結(jié)合跑步機(jī)訓(xùn)練對(duì)帕金森病患者凍結(jié)步態(tài)的步幅改善明顯[7]。Mehrholz 等[8]的研究顯示，帕金森病患者使用跑步機(jī)訓(xùn)練可以改善步速和步幅，但步距和節(jié)奏沒(méi)有明顯改善。Tseng等[9]對(duì)帕金森病患者進(jìn)行為期12 周的跑步機(jī)訓(xùn)練，可以改善向前和向后步態(tài)，對(duì)帕金森病早期帕金森步態(tài)障礙改善明顯，可以作為早期帕金森病運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的一個(gè)策略。

1.3 舞蹈

舞蹈是一項(xiàng)運(yùn)動(dòng)與音樂(lè)相結(jié)合的訓(xùn)練模式，對(duì)于新診斷或輕中度的帕金森病患者是有效的運(yùn)動(dòng)形式，作為一種潛在有效的運(yùn)動(dòng)療法已引起人們的注意，用于解決平衡障礙。一項(xiàng)Meta分析顯示[10]，以音樂(lè)節(jié)奏作為聽(tīng)覺(jué)提示信號(hào)的舞蹈和步態(tài)干預(yù)，對(duì)患者的平衡功能、步速、步幅、雙重任務(wù)時(shí)步行速度、6 米步行測(cè)試結(jié)果和日?；顒?dòng)等方面均有明顯效果。舞蹈在提高日常生活方面發(fā)揮著重要作用，尤其是對(duì)身體活動(dòng)和認(rèn)知能力的保護(hù)作用。

通過(guò)參與舞蹈社區(qū)項(xiàng)目可以改變對(duì)帕金森病的觀點(diǎn)和態(tài)度，增加自我效能感和疾病的自我管理，并改善生活質(zhì)量。同時(shí)，通過(guò)舞蹈和音樂(lè)促進(jìn)與他人交流，加強(qiáng)與他人的聯(lián)系，對(duì)于情緒有一定的改善作用[11]。Shanahan 等[12]對(duì)參與多種類型舞蹈的帕金森病患者進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患者的耐力、運(yùn)動(dòng)障礙和平衡均得到顯著改善。

在舞蹈的過(guò)程中，外部刺激可促進(jìn)多種神經(jīng)遞質(zhì)釋放，有助于帕金森病患者訓(xùn)練運(yùn)動(dòng)記憶，改善平衡和認(rèn)知功能，同時(shí)還可減輕抑郁[13]。

1.4 漸進(jìn)抗阻訓(xùn)練

Baym等[14]在一項(xiàng)為期8周的強(qiáng)化漸進(jìn)抗阻訓(xùn)練中，通過(guò)增加肌肉力量和穩(wěn)定下肢來(lái)改善步行狀態(tài)，結(jié)果步速、步行耐力和下肢力量方面有所改善。Hewitt 等[15]對(duì)221 例老年人進(jìn)行漸進(jìn)式抗阻加平衡訓(xùn)練，25 周內(nèi)進(jìn)行50 h 的小組訓(xùn)練，維持6 個(gè)月。結(jié)果顯示，運(yùn)動(dòng)組的跌倒率降低55%，體能也有所改善，全程沒(méi)有嚴(yán)重不良事件發(fā)生。在常規(guī)肌力訓(xùn)練基礎(chǔ)上，逐漸加大阻力至最大負(fù)荷，可達(dá)到提升肌力的目的。

1.5 平衡和姿勢(shì)訓(xùn)練

姿勢(shì)不穩(wěn)定是帕金森病患者運(yùn)動(dòng)獨(dú)立性喪失的標(biāo)志，意味著疾病進(jìn)入晚期。通過(guò)平衡訓(xùn)練可以加強(qiáng)患者的本體覺(jué)，增強(qiáng)下肢和軀干力量，增加靈敏性和協(xié)調(diào)性，提高轉(zhuǎn)移能力等。Corcos 等[16]認(rèn)為力量訓(xùn)練能有效增強(qiáng)帕金森病患者的姿勢(shì)平衡；Conradsson 等[17]則發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的平衡訓(xùn)練可以有效改善帕金森病患者的姿勢(shì)控制能力；Canning 等[18]的研究進(jìn)一步表明聯(lián)合平衡、力量和步態(tài)訓(xùn)練能有效改善姿勢(shì)控制能力。

雖然力量和平衡等訓(xùn)練都是改善姿勢(shì)控制能力和延緩帕金森病病情進(jìn)展的重要手段，但兩者的優(yōu)劣尚無(wú)研究進(jìn)行比較。唐潔等[19]對(duì)帕金森病患者進(jìn)行8 周肢體力量強(qiáng)度、站姿和步態(tài)平衡訓(xùn)練，結(jié)果表明，力量訓(xùn)練對(duì)運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)控制能力的改善優(yōu)于平衡訓(xùn)練。Giardini 等[20]通過(guò)對(duì)帕金森病患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)钠胶庥?xùn)練，可以改善行走能力。

2 作用機(jī)制

2.1 增加多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)水平

帕金森病的主要病理特征為黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的缺失和黑質(zhì)-紋狀體通路的變性。帕金森病患者黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元嚴(yán)重缺乏，黑質(zhì)和紋狀體多巴胺減少，酪氨酸羥化酶(tyrosine hydroxylase,TH)活性下降。其中多巴胺水平降低是引起帕金森病患者運(yùn)動(dòng)障礙的主要原因。TH 是多巴胺合成的限速酶，在帕金森病的發(fā)生過(guò)程中TH 的含量和活性下降。帕金森病動(dòng)物模型和帕金森病患者腦中，TH 的轉(zhuǎn)錄、蛋白表達(dá)和酶活性都出現(xiàn)不同程度的下降[21]。跑輪運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)帕金森病小鼠模型紋狀體中多巴胺能神經(jīng)元有保護(hù)作用，TH 對(duì)運(yùn)動(dòng)的反應(yīng)得到加強(qiáng)[22]。Hood等[23]對(duì)帕金森病模型動(dòng)物進(jìn)行跑步機(jī)訓(xùn)練，可使運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)中TH表達(dá)增加，提高TH活性，促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)生長(zhǎng)，提高帕金森病患者運(yùn)動(dòng)能力。Arnold 等[24]的研究表明，跑步機(jī)訓(xùn)練可促使囊泡釋放，多巴胺增加，突觸數(shù)目增多，多巴胺清除減少，多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體表達(dá)上調(diào)，從而升高多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)水平。

2.2 增加非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)水平

越來(lái)越多的證據(jù)表明，非運(yùn)動(dòng)癥狀的發(fā)生與腦內(nèi)5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)能、去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)能、膽堿(cholinergic,Ach)能系統(tǒng)等非多巴胺能遞質(zhì)系統(tǒng)的損害有關(guān)。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練不但影響多巴胺系統(tǒng)，還對(duì)非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)起到廣泛作用，包括5-HT、NE 和γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid,GABA)。

有氧運(yùn)動(dòng)可以升高腦組織5-HT 和NE 水平，改善睡眠障礙，特別是帕金森病早期。帕金森病模型大鼠游泳訓(xùn)練每周5 d、連續(xù)10周，海馬組織5-HT和NE水平升高[25-26]。

2.3 增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)

BDNF 具有促進(jìn)神經(jīng)元再生，并介導(dǎo)成人活動(dòng)依賴的突觸可塑性及相關(guān)的學(xué)習(xí)和記憶。帕金森病患者腦中，BDNF 水平降低；而BDNF 水平的升高可以改善實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械纳窠?jīng)元功能障礙和變性[27]。BDNF 具有神經(jīng)元保護(hù)作用，促進(jìn)神經(jīng)元的存活和重塑，軸突和樹突生長(zhǎng)，突觸之間發(fā)生生化信號(hào)。研究顯示[28]，訓(xùn)練增加BDNF 表達(dá)，改善神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能，從而改善帕金森病癥狀。帕金森病患者的BDNP產(chǎn)生減少，多巴胺神經(jīng)元數(shù)目減少。有氧訓(xùn)練可以增加BDNF 水平，對(duì)多巴胺能結(jié)構(gòu)具有細(xì)胞保護(hù)作用。Marusiak 等[29]的研究表明，訓(xùn)練使帕金森病的僵硬和肌張力降低，可能與BNDF 增加相關(guān)。亦有研究顯示[30]，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練同時(shí)可增加腦血流量，促進(jìn)肌肉或脂肪組織神經(jīng)末梢釋放BDNF和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等。

2.4 促進(jìn)神經(jīng)突觸的可塑性

體育鍛煉可以減少慢性氧化應(yīng)激，并刺激神經(jīng)遞質(zhì)和營(yíng)養(yǎng)因子的合成，這兩種神經(jīng)化學(xué)現(xiàn)象都有助于神經(jīng)的可塑性。減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡也可以延遲神經(jīng)變性過(guò)程[31]。運(yùn)動(dòng)可以誘導(dǎo)運(yùn)動(dòng)區(qū)結(jié)構(gòu)和功能重塑，導(dǎo)致神經(jīng)可塑性改變，有助于改善帕金森病癥狀。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，帕金森病模型動(dòng)物大腦運(yùn)動(dòng)區(qū)和邊緣系統(tǒng)功能活化，運(yùn)動(dòng)功能恢復(fù)，并發(fā)生基底神經(jīng)節(jié)-丘腦皮質(zhì)回路、輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)、小腦、丘腦和中腦邊緣多巴胺能通路的神經(jīng)功能重塑[32]。Fisher 等[33]研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病小鼠模型進(jìn)行強(qiáng)化跑步機(jī)運(yùn)動(dòng)可增加多巴胺D2受體的數(shù)量，促進(jìn)神經(jīng)重塑。

2.5 促進(jìn)免疫系統(tǒng)激活

運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)免疫系統(tǒng)有一定的好處。已知神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的神經(jīng)毒性在帕金森病發(fā)病中起著重要作用，黑質(zhì)致密部聚集大量激活的膠質(zhì)細(xì)胞，釋放多種炎癥因子如白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α、活性氧和一氧化氮合酶等，加速神經(jīng)元凋亡和退行性變[34]。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)免疫系統(tǒng)的作用可能是通過(guò)對(duì)髓系細(xì)胞的調(diào)控實(shí)現(xiàn)。髓系細(xì)胞包括單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞。研究顯示，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活化是阻止腦組織損傷和神經(jīng)變性的重要環(huán)節(jié)，跑步機(jī)訓(xùn)練通過(guò)這一機(jī)制延緩多巴胺能神經(jīng)元變性缺失，從而緩解帕金森病的癥狀[35]，提示運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用。

2.6 降低氧化應(yīng)激，增強(qiáng)線粒體活性

線粒體自噬是選擇性細(xì)胞自噬的一種，從單細(xì)胞生物到高等動(dòng)物普遍存在，通過(guò)清除胞內(nèi)受損線粒體參與線粒體質(zhì)量調(diào)控。帕金森病患者腦黑質(zhì)中，參與線粒體自噬的PTEN 誘導(dǎo)激酶1(PTEN-induced putative kinase 1, PINK1)和Parkin(Parkinson protein 2,由PARK2 基因編碼)基因發(fā)生普遍突變，大量異常線粒體過(guò)度堆積引發(fā)線粒體功能障礙[36]。PINK1 是線粒體自噬、細(xì)胞凋亡或小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥反應(yīng)等許多信號(hào)通路中的關(guān)鍵參與者，由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)[37]。Chuang等[35]在帕金森病大鼠模型中進(jìn)行4 周跑輪訓(xùn)練，不僅改善帕金森病大鼠多巴胺能神經(jīng)元活力，還恢復(fù)線粒體功能并減輕氧化應(yīng)激，該機(jī)制可能與促進(jìn)線粒體更新有關(guān)。跑輪訓(xùn)練可抑制氧化應(yīng)激，改善線粒體的融合和分裂，增加線粒體數(shù)量，并可能減弱多巴胺能神經(jīng)元變性。

3 小結(jié)

帕金森病目前強(qiáng)調(diào)綜合治療，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練雖然也不能阻止疾病的進(jìn)展，但可以改善患者的大部分運(yùn)動(dòng)功能，提高日常生活能力。

研究表明，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練對(duì)于帕金森病患者有益。太極拳可改善提高帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能、平衡和靈活性，也可改善非運(yùn)動(dòng)癥狀。跑步機(jī)訓(xùn)練可以明顯改善步態(tài)障礙，提高帕金森病患者的平衡功能，結(jié)合視覺(jué)提示還可有效改善帕金森病患者的凍結(jié)步態(tài)。舞蹈可以改善帕金森病患者的平衡功能和抑郁情緒。

通過(guò)不同方式的運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，可以有效改善帕金森病患者的部分運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀，建議早期帕金森病患者應(yīng)盡早進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練。