對(duì)早期宮頸癌腹腔鏡與開腹手術(shù)遠(yuǎn)期療效差異的思考

熊光武 張國(guó)楠

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院婦產(chǎn)科，重慶 401120)

迄今為止，婦科腹腔鏡手術(shù)技術(shù)已有近70年的歷程。隨著時(shí)代進(jìn)步和技術(shù)革新，腹腔鏡手術(shù)等微創(chuàng)甚至無(wú)創(chuàng)治療技術(shù)已經(jīng)成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)發(fā)展的大勢(shì)所趨。自1992年3月Nezhat等[1]報(bào)道首例腹腔鏡早期宮頸癌廣泛子宮切除術(shù)以來(lái)，許多單中心、隊(duì)列研究以及系統(tǒng)性回顧分析結(jié)果表明，與開腹手術(shù)相比，腹腔鏡手術(shù)或機(jī)器人腹腔鏡手術(shù)的出血量少，住院時(shí)間短，并發(fā)癥少，感染風(fēng)險(xiǎn)低，術(shù)后恢復(fù)快，而5年生存率、無(wú)瘤生存率以及復(fù)發(fā)率相當(dāng)[2～5]，因而腹腔鏡手術(shù)越來(lái)越多地被廣大醫(yī)患所接受。2018年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南亦推薦ⅠA2～ⅡA期宮頸癌可以采用開腹、腹腔鏡或機(jī)器人腹腔鏡手術(shù)。

然而，既往的回顧性研究少有隨訪資料，或隨訪時(shí)間短，遠(yuǎn)期腫瘤結(jié)局仍不清楚[2,3]；開腹手術(shù)組ⅠB2期等預(yù)后較差病例較腹腔鏡手術(shù)組相對(duì)更多(11% vs. 4%)，且多為歷史對(duì)照[4,5]。為此，美國(guó)MD Anderson癌癥中心的Ramirez等自2008年開始開展了為期10年的前瞻性、多中心、Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(NCT00614211)，旨在觀察ⅠA1期伴淋巴管腔浸潤(rùn)(lymphovascular space invasion，LVSI)、ⅠA2或ⅠB1期宮頸癌腹腔鏡或機(jī)器人腹腔鏡手術(shù)與開腹手術(shù)后4.5年的無(wú)瘤生存(disease-free survival，DFS)，以及復(fù)發(fā)和總生存(overall survival，OS)。參與該研究的有13個(gè)國(guó)家的33個(gè)中心。2017年6月，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)測(cè)委員會(huì)發(fā)現(xiàn)2組間死亡差異而暫停，根據(jù)進(jìn)一步隨訪信息和數(shù)據(jù)分析，2017年11月最終確認(rèn)，腹腔鏡手術(shù)組死亡率更高，永久終止了該研究。2018年3月和9月，研究人員先后在美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)(SGO)和國(guó)際婦科腫瘤學(xué)會(huì)(IGCS)年會(huì)上報(bào)告了該項(xiàng)研究結(jié)果，其負(fù)面結(jié)果令許多學(xué)者震驚和困惑。11月15日，該試驗(yàn)結(jié)果正式刊登在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[6]，同期還刊登了Melamed等[7]的流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)。

Ramirez等[6]的研究結(jié)果顯示，早期宮頸癌腹腔鏡手術(shù)組(312例)的4.5年DFS(86% vs. 96.5%，非劣效性檢驗(yàn)的P=0.87)和3年DFS(91.2% vs. 97.1%，P=0.002)均低于開腹手術(shù)組(319例)，根據(jù)年齡、BMI、腫瘤分期、LVSI陽(yáng)性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和健康狀況評(píng)分(ECOG)校正后，腹腔鏡手術(shù)組3年DFS(91.5% vs. 97.5%,P<0.001)和3年OS(93.8% vs. 99.0%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)比6.00，95%CI：1.77～20.30)均顯著低于開腹手術(shù)組；腹腔鏡手術(shù)組3年局部復(fù)發(fā)率(5.64% vs. 1.28%，風(fēng)險(xiǎn)比4.26，95%CI：1.44～12.60)和3年死亡率(4.4% vs. 0.6%，風(fēng)險(xiǎn)比6.56，95%CI：1.48～29.00)均顯著高于開腹手術(shù)組。

Melamed等[7]的回顧性流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)國(guó)家癌癥數(shù)據(jù)庫(kù)(NCDB)和由美國(guó)國(guó)立癌癥研究所維護(hù)的監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果(SEER)數(shù)據(jù)庫(kù)等2個(gè)大型數(shù)據(jù)庫(kù)數(shù)據(jù)，涉及2010～2013年ⅠA2和ⅠB1期宮頸癌2461例，其中腹腔鏡手術(shù)1225例(49.8%)。中位隨訪45個(gè)月，腹腔鏡手術(shù)組4年死亡率顯著高于開腹手術(shù)組(9.1% vs. 5.3%，P=0.002)；開展腹腔鏡手術(shù)之前(2000～2006年)，宮頸癌術(shù)后4年相對(duì)存活率保持穩(wěn)定，年變異率為0.3%；開展腹腔鏡手術(shù)之后(2006～2010年)，4年相對(duì)存活率每年下降0.8%(P=0.01)。結(jié)果顯示，腹腔鏡手術(shù)比開腹手術(shù)OS更短。

由于這2項(xiàng)研究結(jié)果顛覆了業(yè)界和全社會(huì)對(duì)腹腔鏡手術(shù)的傳統(tǒng)認(rèn)知，經(jīng)過(guò)認(rèn)真仔細(xì)的閱讀原文和分析，我們認(rèn)為需要對(duì)以下幾個(gè)方面的問(wèn)題加以說(shuō)明。

1 2項(xiàng)研究的瑕疵

任何臨床研究都可能存在瑕疵，但這2項(xiàng)研究的真實(shí)性和嚴(yán)謹(jǐn)性是不容置疑的。當(dāng)然，也不能因此而完全否定腹腔鏡手術(shù)在早期宮頸癌治療中的價(jià)值，應(yīng)審慎地看待腹腔鏡手術(shù)的利與弊。Ramirez等[6]的研究中，非低危宮頸癌患者腹腔鏡手術(shù)組生存率顯著降低雖然不一定是手術(shù)范圍不足所致，但這種可能性顯然是存在的。關(guān)于不同中心質(zhì)量控制的差異問(wèn)題，我們認(rèn)為，差異固然存在，但不至于太大，參與研究的中心和婦瘤專家都是經(jīng)過(guò)精挑細(xì)選的，有經(jīng)驗(yàn)的專家通過(guò)1份手術(shù)視頻足以判斷該手術(shù)是否合乎規(guī)范，更何況每個(gè)中心提供的是2份未編輯過(guò)的手術(shù)視頻加10份圍手術(shù)期臨床資料；雖然每個(gè)中心年入組平均2例，但并不代表該中心宮頸癌實(shí)際病例數(shù)，這與西方國(guó)家總病例數(shù)相對(duì)較少、病人是否愿意參加RCT研究有關(guān)，即使是在國(guó)內(nèi)，若完全按照患者意愿，恐怕入組病例數(shù)會(huì)更少。對(duì)于復(fù)發(fā)相對(duì)集中的問(wèn)題，該研究中復(fù)發(fā)或死亡共34例，散在分布于14個(gè)中心，平均每個(gè)中心9年間死亡2～3例，其中27例(79.4%)集中在腹腔鏡手術(shù)組。該研究最初預(yù)計(jì)樣本例數(shù)為740例，所有病例隨訪期≥4.5年，腹腔鏡手術(shù)的非劣效性檢驗(yàn)效能預(yù)計(jì)為87%。然而，因腹腔鏡手術(shù)組死亡病例數(shù)遠(yuǎn)超預(yù)期而提前終止，所收集病例數(shù)達(dá)到預(yù)期的85.3%，其中59.7%的患者隨訪達(dá)到4.5年以上，腹腔鏡手術(shù)的非劣效性檢驗(yàn)效能達(dá)到84%，足以評(píng)價(jià)腹腔鏡手術(shù)的非劣效性，因而并不存在腹腔鏡手術(shù)非劣效性檢驗(yàn)效能不足的問(wèn)題。既往報(bào)道的早期宮頸癌開腹手術(shù)后5年DFS為93.3%～94.4%，而不是86%，與該研究開腹手術(shù)后4.5年DFS 96.5%是基本一致的。Melamed等[7]的回顧性分析固然無(wú)法體現(xiàn)手術(shù)范圍的差異，甚至還可能存在各期別病例構(gòu)成比、組織學(xué)類型、年齡、LVSI陽(yáng)性、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況等多種可能影響預(yù)后的差異。然而，在開展腹腔鏡手術(shù)之前6年中，早期宮頸癌術(shù)后4年相對(duì)存活率保持相對(duì)穩(wěn)定，呈逐年上升趨勢(shì)，年變異率僅0.3%；在開展腹腔鏡手術(shù)之后的4～5年中，早期宮頸癌術(shù)后4年相對(duì)存活率每年下降0.8%。這說(shuō)明早期宮頸癌術(shù)后存活率下降與腹腔鏡手術(shù)的開展有關(guān)。2010～2013年的數(shù)據(jù)顯示，腹腔鏡手術(shù)組4年死亡率顯著高于開腹手術(shù)組(9.1% vs. 5.3%，P=0.002)，進(jìn)一步證實(shí)腹腔鏡手術(shù)與宮頸癌術(shù)后存活率降低的相關(guān)性。

2 學(xué)習(xí)和培訓(xùn)

早期宮頸癌開腹手術(shù)久經(jīng)改進(jìn)和驗(yàn)證，與腹腔鏡手術(shù)不可同日而語(yǔ)，術(shù)者的精湛技術(shù)能使手術(shù)更加規(guī)范合理，從而使患者受益；反之，則可能帶來(lái)巨大傷害。腹腔鏡手術(shù)作為一項(xiàng)新技術(shù)，需要從簡(jiǎn)單到復(fù)雜、從低級(jí)到高級(jí)、從一般到規(guī)范的長(zhǎng)期培訓(xùn)過(guò)程，有較長(zhǎng)學(xué)習(xí)曲線，需要反復(fù)實(shí)踐和改進(jìn)。未經(jīng)嚴(yán)格婦科腫瘤專業(yè)培訓(xùn)的腹腔鏡手術(shù)者，在腹腔鏡手術(shù)臨床應(yīng)用早期占比較高，其婦科腫瘤學(xué)知識(shí)不足，手術(shù)技術(shù)的規(guī)范性相對(duì)欠缺，其后果可想而知。

3 CO2氣腹和超聲刀的作用

CO2氣腹的作用包括促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和腹腔內(nèi)播散種植2個(gè)方面。以往研究證實(shí)，CO2先抑制后促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)，并伴相關(guān)基因的表達(dá)變化，這是CO2氣腹的生化效應(yīng)。CO2氣腹的不斷灌注和腹腔內(nèi)氣體流動(dòng)，可將脫落的腫瘤細(xì)胞和超聲刀霧化作用產(chǎn)生的漂浮的組織顆粒吹送到腹腔內(nèi)任何臟器表面和各個(gè)角落，還可造成腹壁穿刺口播散種植(煙囪效應(yīng))，這是CO2氣腹的機(jī)械效應(yīng)。Kong等[8]比較128例早期宮頸癌腹腔鏡手術(shù)后復(fù)發(fā)率，其中經(jīng)陰道切斷陰道取出子宮標(biāo)本79例，復(fù)發(fā)率僅5%(4例)；而在腹腔鏡直視下切斷陰道49例，復(fù)發(fā)率為16%(8例)，其中62%(5例)發(fā)生腹腔內(nèi)擴(kuò)散。作者認(rèn)為，CO2氣腹循環(huán)流動(dòng)可致暴露的宮頸癌組織向腹腔內(nèi)播散。也就是說(shuō)，腹腔鏡手術(shù)中CO2氣腹的機(jī)械效應(yīng)需要有腫瘤組織暴露、脫落這個(gè)前提，如果沒(méi)有術(shù)中腫瘤組織暴露、脫落的前提條件，也難以造成腫瘤細(xì)胞的播散轉(zhuǎn)移。

CO2氣腹的生化效應(yīng)和機(jī)械效應(yīng)是腹腔鏡手術(shù)中無(wú)法避免的危險(xiǎn)因素，但難以完全解釋早期宮頸癌腹腔鏡手術(shù)后復(fù)發(fā)部位分布的差異。Ramirez等[6]的研究中，復(fù)發(fā)最常見部位是陰道穹隆和盆腔局部，其中開腹手術(shù)組均為陰道穹隆復(fù)發(fā)(3例)，腹腔鏡手術(shù)組陰道穹隆復(fù)發(fā)例數(shù)(4例)與開腹手術(shù)組相近，盆腔局部復(fù)發(fā)(7例)均見于腹腔鏡手術(shù)組。因此，我們認(rèn)為，該研究中的腫瘤局部復(fù)發(fā)可能并非CO2氣腹的機(jī)械效應(yīng)所致，而腫瘤細(xì)胞局部殘留或脫落種植才是主要原因。

4 手術(shù)范圍相關(guān)問(wèn)題

手術(shù)范圍不足或腫瘤細(xì)胞局部殘留是宮頸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要原因之一。造成腹腔鏡手術(shù)范圍不足的原因有以下幾種可能：①解剖學(xué)標(biāo)志模糊，且因術(shù)中舉宮器位置和方向，以及組織牽拉和張力的變化而變化，術(shù)中亦無(wú)良好的測(cè)量工具，手術(shù)范圍的大小難以準(zhǔn)確界定。②在以往的研究中，宮頸癌術(shù)后平均留置導(dǎo)尿時(shí)間，開腹手術(shù)組14天左右，而腹腔鏡手術(shù)組在21天左右，因此，術(shù)者可能因擔(dān)心術(shù)后膀胱功能障礙或膀胱麻痹而致手術(shù)范圍縮小。③保留膀胱神經(jīng)的宮頸癌手術(shù)(C1型)有嚴(yán)格的指征，對(duì)于不適合保留神經(jīng)或有神經(jīng)周圍侵犯的早期宮頸癌實(shí)施C1型手術(shù)，腫瘤細(xì)胞可能沿神經(jīng)纖維快速轉(zhuǎn)移到15 cm之外，超出術(shù)后放療照射野范圍，這些術(shù)中已經(jīng)或術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞可能因術(shù)后放療也不能殺滅而早期復(fù)發(fā)。④對(duì)于ⅡB期及以上或腫瘤巨大而選擇直接手術(shù)的宮頸癌，一方面手術(shù)可能達(dá)不到腫瘤至切緣的安全距離，即手術(shù)范圍不夠；另一方面可能術(shù)中切割腫瘤組織而致腫瘤破裂和脫落種植，違反無(wú)瘤原則，尤其是超聲刀切割。

5 無(wú)瘤技術(shù)缺陷

無(wú)瘤技術(shù)的缺陷可致腫瘤細(xì)胞脫落、局部種植和播散幾率大大增加，是宮頸癌手術(shù)后局部復(fù)發(fā)的重要原因。腹腔鏡手術(shù)中，無(wú)瘤技術(shù)的缺陷主要表現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：①舉宮器對(duì)陰道頂端和腫瘤組織的擠壓和摩擦不僅可增加腫瘤細(xì)胞脫落、局部種植的風(fēng)險(xiǎn)，還可因擠壓造成LVSI陽(yáng)性患者管腔內(nèi)腫瘤向遠(yuǎn)處播散轉(zhuǎn)移。②開腹手術(shù)中采用閉合式切斷陰道，并用紗布保護(hù)切口周圍，最大限度減少可能發(fā)生的腫瘤細(xì)胞局部脫落種植；而腹腔鏡手術(shù)中，無(wú)論是腹腔鏡直視下在腹腔內(nèi)切斷陰道，還是經(jīng)陰道切斷陰道，該過(guò)程都屬于開放式，脫落的腫瘤細(xì)胞發(fā)生盆腔局部種植難以避免，甚至可能隨著術(shù)中沖洗過(guò)程和氣腹的吹送而蔓延至盆腹腔其他部位，是腹腔鏡手術(shù)后局部復(fù)發(fā)率顯著增加最重要的原因。這種情況在國(guó)際、國(guó)內(nèi)的手術(shù)轉(zhuǎn)播或視頻演示中都屢見不鮮。③腫瘤轉(zhuǎn)移的腹膜后淋巴結(jié)切除時(shí)，鉗夾和貼近切割都可能造成淋巴結(jié)包膜破裂而脫落種植，這些淋巴結(jié)切除后未裝袋取出也可能造成腫瘤細(xì)胞種植、播散。④ⅡB期及以上或腫瘤巨大者，宮旁受侵組織或轉(zhuǎn)移灶術(shù)中發(fā)生破裂或切割。⑤切斷陰道后直接在盆腔內(nèi)展示癌灶大小、宮旁切除寬度和陰道切緣是否足夠，這是否造成局部種植尚需探討。

6 開腹手術(shù)的利弊

相對(duì)于腹腔鏡手術(shù)，開腹手術(shù)治療宮頸癌具有較大優(yōu)勢(shì)：①手術(shù)適應(yīng)證廣，即使是巨塊型宮頸癌也可行開腹手術(shù)；②無(wú)需價(jià)格高昂的腹腔鏡或機(jī)器人腹腔鏡手術(shù)系統(tǒng)及其配套的特殊器械，手術(shù)時(shí)間較短；③閉合式切斷陰道，腫瘤細(xì)胞脫落局部種植率極低，術(shù)后復(fù)發(fā)少，生存率高；④術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥率和中遠(yuǎn)期生活質(zhì)量與腹腔鏡手術(shù)無(wú)差別；⑤能量器械使用少，術(shù)中術(shù)后泌尿系并發(fā)癥發(fā)生率較腹腔鏡手術(shù)少；⑥有觸覺(jué)和真實(shí)視覺(jué)，看得見，摸得著；⑦術(shù)中縫扎止血方便、可靠，無(wú)電熱損傷；⑧切除范圍容易測(cè)量和控制，無(wú)需過(guò)度游離；⑨治療費(fèi)用低廉(國(guó)內(nèi))；⑩學(xué)習(xí)曲線較短。

開腹手術(shù)的劣勢(shì)有：①腹部瘢痕較大；②肥胖者或過(guò)瘦者傷口愈合不良幾率較高；③傷口愈合不良可能延誤術(shù)后放療、化療；④術(shù)后近期恢復(fù)較慢，住院時(shí)間較長(zhǎng)。

7 建議

對(duì)于來(lái)自美國(guó)的這2項(xiàng)研究結(jié)果，我們應(yīng)給予高度重視，并以此為契機(jī)，分析和查找原因，不斷改進(jìn)腹腔鏡手術(shù)操作與技術(shù)，還可開展相關(guān)臨床研究。比如：(1)更換氣腹介質(zhì)為其他惰性氣體，去除CO2的生化效應(yīng)。(2)更改循環(huán)灌流通道，利用氣腹流向使CO2氣腹的機(jī)械效應(yīng)降到最低。(3)加強(qiáng)腫瘤學(xué)知識(shí)學(xué)習(xí)，嚴(yán)格手術(shù)指征。(4)樹立良好的無(wú)瘤觀念，改進(jìn)無(wú)瘤技術(shù)，避免腫瘤組織擠壓、暴露、破裂和播散。應(yīng)做到以下幾方面：①避免直接鉗夾、切割腫瘤組織或轉(zhuǎn)移瘤，防止腫瘤破裂。②切除的淋巴或可能的轉(zhuǎn)移瘤組織應(yīng)立即裝入標(biāo)本袋，然后尋機(jī)全部取出。③切割陰道旁組織時(shí)，應(yīng)盡力避免切開陰道壁。④避免使用簡(jiǎn)易的或開放式舉宮器具，建議選擇大小合適的全封閉式的舉宮杯，利用舉宮杯罩住腫瘤組織加以保護(hù)，可減少或避免對(duì)腫瘤的擠壓和摩擦；腫瘤較大者可考慮術(shù)前新輔助化療或放化療，待腫瘤縮小后再用舉宮杯保護(hù)腫瘤，實(shí)施手術(shù)。⑤利用舉宮杯的保護(hù)不僅可以避免腫瘤暴露，還可以保證切除合適長(zhǎng)度的陰道上段和切緣整齊，即在陰道上段緊貼包裹舉宮杯時(shí)，于陰道穹隆下方2～3 cm處切斷陰道壁后連同罩住宮頸和腫瘤的舉宮杯一起經(jīng)陰道取出。需要注意的是，切割陰道壁時(shí)，切忌向上牽拉、翻轉(zhuǎn)陰道壁，避免腫瘤暴露和脫落；也可事先在陰道穹隆下方1～2 cm或切割線上方0.5 cm處環(huán)形縫扎陰道于舉宮杯表面，然后再行切割。⑥切斷陰道壁之前，經(jīng)陰道清理和去除脫落的腫瘤組織、黏液、壞死或感染物等，不僅可以減少可能的腫瘤種植，還可以降低術(shù)后局部感染的風(fēng)險(xiǎn)。⑦抑或采用陰式輔助的腹腔鏡廣泛子宮切除術(shù)，或者腹腔鏡輔助的經(jīng)陰道廣泛子宮切除術(shù)，兩者的不同在于腹腔鏡下和經(jīng)陰道完成的手術(shù)操作步驟的多少不同，兩者的共同點(diǎn)是經(jīng)陰道橫斷陰道壁，封閉陰道斷端并包埋宮頸及腫瘤組織后繼續(xù)后續(xù)操作，有助于降低腫瘤組織脫落和局部種植的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)早期宮頸癌腹腔鏡手術(shù)的監(jiān)管力度，由經(jīng)過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)的有資質(zhì)的婦科腫瘤醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)可能提高早期宮頸癌患者的受益。同時(shí)，還要重視患者的知情同意權(quán)，選擇手術(shù)方式時(shí)要詳細(xì)地向患者告知研究現(xiàn)狀。

高水平的中國(guó)同行們，應(yīng)積極聯(lián)合起來(lái)，利用我們病例眾多和技術(shù)精湛的優(yōu)勢(shì)，開展我們自己的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，對(duì)早期宮頸癌腹腔鏡手術(shù)效果給出正確評(píng)價(jià)。

總之，開腹手術(shù)仍然是早期宮頸癌治療的經(jīng)典途徑，腹腔鏡宮頸癌手術(shù)因某些難以避免的因素可能給患者帶來(lái)不利影響。我們認(rèn)為，應(yīng)嚴(yán)格掌握手術(shù)指征和做到合乎標(biāo)準(zhǔn)的手術(shù)范圍，提倡由經(jīng)嚴(yán)格培訓(xùn)的婦科腫瘤醫(yī)生實(shí)施宮頸癌腹腔鏡手術(shù)，積極審視宮頸癌腹腔鏡手術(shù)過(guò)程的無(wú)瘤技術(shù)并努力達(dá)成之。