肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤的研究進展

林航 程遠大 張春芳

1 背景

上皮樣血管內(nèi)皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma,EHE）是一種罕見的血管腫瘤，起源于血管內(nèi)皮細胞[1]。 其發(fā)病率不足百萬分之一，占所有血管腫瘤的不到1%[2]。該病可發(fā)生于身體多個部位，以軟組織（四肢）、骨骼、肝臟和肺為主[2]。由于EHE目前較為少見，國內(nèi)外文獻報道均以個案和小樣本病例為主。

1975年，Dail和Liebow首次報道該病[3]。最初，由于病灶侵犯鄰近的血管和小氣道，故稱其為血管內(nèi)細支氣管肺泡瘤（intravascular bronchioloalveolar tumor, IVBAT）[3]。1978年，Corrin等[4]通過免疫組織化學技術(shù)證實了腫瘤細胞是從內(nèi)皮細胞系分化而來。1982年，Weiss和Enzinger將IVBAT更名為EHE[5]，用來描述受累于骨骼和軟組織的血管腫瘤，其惡性程度介于完全良性的血管瘤和高度惡性的血管肉瘤之間[5]。2015年，世界衛(wèi)生組織肺部腫瘤分類明確將EHE歸類為低級別至中等級別惡性血管腫瘤，具有潛在轉(zhuǎn)移能力[6]。

肺上皮樣血管內(nèi)皮瘤（pulmonary epithelioid hemangioendothelioma, P-EHE）屬于間葉性腫瘤[6]。相比肺部其他腫瘤而言，P-EHE比較少見，具有一定的研究意義。目前關(guān)于P-EHE的研究中，約80%為女性患者[7]，發(fā)病年齡為40歲[7]，而胸膜EHE在男性患者中更常見[8,9]。該病通常好發(fā)于中青年患者[10]，但也報道過兒童和老年人的病例。受累年齡范圍較廣，從7歲到83歲不等[11,12]，發(fā)病年齡為36歲[13]。

2 發(fā)病機制

EHE的發(fā)病機制仍未明確。近幾年，關(guān)于EHE的細胞分子遺傳學研究有了突破性的進展。在分子水平上，不同的血管生成刺激因子可以作為內(nèi)皮細胞增殖的啟動子。有報道稱，EHE的發(fā)生需要通過單核細胞趨化蛋白-1刺激內(nèi)皮細胞的血管生成而促進腫瘤的發(fā)展[14]。Tanas等[15,16]在大多數(shù)EHE中注意到t（1；3）（p36；q25）易位，而這種染色體易位在其他任何血管腫瘤中均未發(fā)現(xiàn)，如上皮樣血管瘤、上皮樣血管肉瘤或假性肌源性血管內(nèi)皮瘤等。他們從已知t（1；3）（p36；q25）易位的腫瘤樣本中分離出總RNA，然后構(gòu)建了一個cDNA文庫。通過配對末端全轉(zhuǎn)錄組測序（RNA-seq）對cDNA文庫進行深度測序，并使用FusionSeq對其進行分析。最終，他們發(fā)現(xiàn)了一個mRNA融合轉(zhuǎn)錄物，其包含了位于3p25的WWTR1和位于1p36的CAMTA1[15]。值得注意的是，融合轉(zhuǎn)錄物不在相鄰的正常組織中表達[15]。通過對其進行逆轉(zhuǎn)錄-聚合酶鏈反應(yīng)（reverse transcriptionpolymerase chain reaction, RT-PCR）分析，結(jié)果證實了WWTR1與CAMTA1發(fā)生融合[15]。上述兩個基因WWTR1和CAMTA1，前者編碼轉(zhuǎn)錄輔助激活蛋白，即一種在內(nèi)皮細胞中高度表達的蛋白；后者則編碼轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白，即一種通常只在大腦中表達的蛋白[17]。這兩種基因發(fā)生融合是在WWTR1啟動子的轉(zhuǎn)錄控制下，激活CAMTA1異常表達，從而使WWTR1的氨基末端與CAMTA1的羧基末端相互連接，編碼出一種特定的融合轉(zhuǎn)錄因子[15]。所以，在腫瘤發(fā)生過程中，這兩個基因發(fā)揮著重要的作用。另外，Antonescu等[18]在對EHE進行WWTR1-CAMTA1基因融合篩選過程中，發(fā)現(xiàn)了一組YAP1-TFE3基因融合的亞群。該亞群表現(xiàn)出獨特的形態(tài)學特征，如血管形成良好，成熟的管腔內(nèi)有上皮樣細胞，嗜酸性胞漿豐富，主要出現(xiàn)在年輕患者身上[16,18]。

最近，關(guān)于EHE發(fā)病機制的另一種推測認為慢性巴爾通體氏桿菌感染與這種惡性血管腫瘤的發(fā)生有因果關(guān)系。巴爾通體氏桿菌侵入人體后，會誘導(dǎo)紅細胞和內(nèi)皮細胞長期感染，包括至少三種巴爾通體氏桿菌（B henselae, B Quintana, B bacilliformis）誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子，從而引起血管內(nèi)皮細胞增殖[19]。巴爾通體氏桿菌是目前已知能引起內(nèi)皮細胞增殖的唯一細菌屬[20]。這些細菌病原體能上調(diào)有絲分裂和促炎基因，導(dǎo)致細胞骨架重組以及抑制內(nèi)皮細胞凋亡。這表明這些細菌病原體可能有助于血管瘤的發(fā)展[19]。

3 臨床表現(xiàn)

P-EHE缺乏典型的臨床表現(xiàn)，通常表現(xiàn)為呼吸道癥狀（咳嗽、咳痰、呼吸困難等）伴胸痛，有少數(shù)患者會出現(xiàn)肺泡出血、咯血和貧血等不適[21]，偶爾也會出現(xiàn)杵狀指和體質(zhì)量減輕[22]。若累及胸膜時，常常伴有胸腔積液[9]。而近50%患者沒有任何癥狀，大多數(shù)是在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)[13,23]。這種罕見的血管腫瘤的臨床表現(xiàn)會因腫瘤位置不同而不同。當EHE發(fā)生骨轉(zhuǎn)移時，會有嚴重的病理性骨折的風險，如果發(fā)生在椎骨中，會導(dǎo)致脊柱受壓，從而導(dǎo)致感覺異常、肌力減弱和截癱[24-26]。

4 診斷

4.1 實驗室檢查 實驗室檢查缺乏特異性，血常規(guī)、血生化以及凝血功能基本正常，如果病灶涉及肝臟，血清堿性磷酸酶、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、淀粉酶和脂肪酶可能會異常升高[27]。

4.2 影像學檢查 影像學檢查在術(shù)前診斷中具有一定價值。大多數(shù)P-EHE患者胸部CT表現(xiàn)為肺部多發(fā)結(jié)節(jié)灶[28]，主要分布在雙肺下葉[13]，呈低密度。結(jié)節(jié)通常位于中小型血管和支氣管附近，大小可達2 cm，但大多數(shù)直徑小于1 cm[13]。有時會發(fā)展成孤立的肺結(jié)節(jié)，其大小可達5 cm[22]。同時，也可觀察到肺門、縱隔淋巴結(jié)腫大，小葉間隔增厚和胸腔積液等[29]。而胸部增強CT 檢查可顯示腫瘤全貌和血供之間的關(guān)系[30]。影像學上，鈣化并不常見，但組織學檢查常見壞死結(jié)節(jié)的鈣化和骨化中心[13]。

對于P-EHE患者而言，18F-FDG-PET檢查 在評估肺結(jié)節(jié)葡萄糖代謝狀況以及尋找原發(fā)病灶或其他轉(zhuǎn)移灶方面具有重要價值[31]。Watanabe等[32]報道1例多發(fā)性肺結(jié)節(jié)的患者行18F-FDG-PET檢查 ，靜脈注射18F-FDG 1 h后僅有兩個結(jié)節(jié)攝取增加，其標準化攝取值（standardized uptake value, SUV）分別為4.61和2.10。然后切除上述兩個病灶，病理學檢查證實為P-EHE。而其余未顯示18F-FDG攝取增加的結(jié)節(jié)在術(shù)后隨訪過程中，大小無變化，保持穩(wěn)定。因此，18F-FDG-PET檢查在精確定位病灶的高代謝部位方面具有顯著優(yōu)勢，而SUV則可作為制定P-EHE患者治療方案的指標[32]。另外，其他文獻[33-36]也報道了在EHE中18F-FDG攝取增加的案例，并肯定了18F-FDG-PET作為一種有效的無創(chuàng)成像方法，在評估EHE原發(fā)病灶或其他轉(zhuǎn)移灶方面的潛在作用。

4.3 病理學特征 病理學依據(jù)是目前確診EHE的唯一方法。肉眼可見，結(jié)節(jié)直徑有數(shù)毫米到5 cm不等，切面呈灰白或黃棕色，質(zhì)硬，無包膜[23]。鏡下觀，結(jié)節(jié)分帶明顯，結(jié)節(jié)周邊細胞豐富，而結(jié)節(jié)中央則細胞稀少，同時伴有凝固性壞死、玻璃樣變、淀粉樣變，鈣化甚至骨化[22]。腫瘤細胞為圓形、多角形，似上皮樣形態(tài)，排列成小巢狀、短索狀、腺管狀，呈舌乳頭狀、腎小球樣增生，填充肺泡腔[37]。胞質(zhì)豐富，嗜酸性或嗜雙色性[38]，內(nèi)有Webel-Palad小體、胞質(zhì)內(nèi)空泡以及基質(zhì)軟骨樣、粘液樣或透明樣變性，是EHE的特征性結(jié)構(gòu)，有助于EHE與上皮樣血管肉瘤的鑒別[39]。細胞核呈圓形或卵圓形，核仁小或不明顯，細胞異型性較低，染色質(zhì)分布均勻，核分裂象少見[37]。偶爾可見紡錘狀腫瘤細胞。這些細胞可形成大小不等的血管腔，腔內(nèi)可見紅細胞[37]。當腫瘤細胞出現(xiàn)異型性明顯、病理性核分裂象≥2/10 HPF，且存在壞死灶時，則可診斷為中等級別EHE[39]。

腫瘤組織可侵犯小肺動脈、肺靜脈和淋巴管[23]。在結(jié)節(jié)的外周區(qū)域，腫瘤細胞可通過Kohn孔浸潤到鄰近的肺泡，并以微息肉樣的形式生長到細支氣管內(nèi)。然而，肺泡彈性框架基本上保持不變[22]。

免疫組織化學有助于EHE的診斷。CD34和CD31是公認的內(nèi)皮細胞標志物，據(jù)報道，CD34在所有血管源性腫瘤中表達率超過90%，且在其他軟組織腫瘤中也表達，因此在EHE的診斷中具有較差的特異性[40]。而CD31的表達局限于內(nèi)皮細胞，巨噬細胞和血小板，相比之下，CD31則是相對特異的血管腫瘤標志物[40]。Fli-1蛋白是一種參與細胞增殖和腫瘤發(fā)生的核轉(zhuǎn)錄因子，其主要在內(nèi)皮細胞、T細胞和巨核細胞中表達[41]。據(jù)報道，該蛋白可用于鑒別血管腫瘤的良惡性，并且顯示出比內(nèi)皮標志物CD31和CD34更好的敏感性和特異性[40]。Gill等[40]認為Fli-1和CD31是鑒別診斷的理想指標。同時，值得一提的內(nèi)皮標記物為ERG，這是ETS家族中的轉(zhuǎn)錄因子，可在內(nèi)皮細胞中表達，致癌基因ERG融合發(fā)生在前列腺癌，急性髓性白血病和尤文肉瘤中[42-44]。Miettinen等[45]報道，他們分析的EHE（42/43）、血管肉瘤（96/100）和卡波西肉瘤（26/26）的內(nèi)膜上均有ERG表達。因此，ERG可以作為一種高特異性的良惡性血管腫瘤新標志物。此外，很少有EHE患者對細胞角蛋白表現(xiàn)出弱陽性，因此細胞角蛋白的表達對上皮起源的腫瘤可能沒有特異性[40]。其他抗原，如波形蛋白、CK和EMA，也在P-EHE中部分表達[46]。迄今為止，EHE沒有完全特異性腫瘤標志物，可通過組織學特征將其與其他上皮樣血管瘤區(qū)分開來。

5 治療方法

EHE的治療方法各不相同，主要取決于腫瘤受累部位和程度，轉(zhuǎn)移情況和個體因素。由于P-EHE較為少見，目前尚無統(tǒng)一的治療方案。

5.1 隨訪觀察 針對無任何癥狀的患者，經(jīng)活檢確診為P-EHE后，每3個月-6個月定期隨訪觀察可獲得較好預(yù)后[2,3,22]。Kitaichi等[22]分析了亞洲21例P-EHE患者，其中3例無任何癥狀的P-EHE患者（1例男性和2例女性，均有雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)）均未接受任何治療，在隨訪5年-15年期間內(nèi)結(jié)節(jié)的數(shù)量和大小出現(xiàn)部分自行緩解。

5.2 手術(shù)治療 若病灶小且結(jié)節(jié)數(shù)量有限，手術(shù)是首選的治療方法，尤其對于單側(cè)單發(fā)性或多發(fā)性結(jié)節(jié)的P-EHE患者而言，手術(shù)完全切除可達到最佳的治療效果[21]。同時，Bagan等[21]發(fā)現(xiàn)肺楔形切除術(shù)與解剖性肺葉切除術(shù)具有相同的生存率。但目前由于發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者較少，肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃的預(yù)后價值仍不清楚[21]。然而，對于雙側(cè)多發(fā)性結(jié)節(jié)的患者也有選擇手術(shù)治療的個案報道。Eguchi等[47]報道了1例雙肺多發(fā)性結(jié)節(jié)的P-EHE患者，對其進行雙肺楔形切除術(shù)，共切除雙側(cè)32個肺結(jié)節(jié)，術(shù)后11年隨訪期間恢復(fù)較好，未見腫瘤復(fù)發(fā)。隨著胸部微創(chuàng)技術(shù)的迅速發(fā)展，胸腔鏡手術(shù)對該病的診斷及治療較傳統(tǒng)開胸手術(shù)有巨大的優(yōu)勢，尤其對于早期位置表淺、數(shù)量較少的肺結(jié)節(jié)往往能取到根治性效果[48]。

5.3 全身治療 對于無法手術(shù)根治或出現(xiàn)廣泛轉(zhuǎn)移的患者，選擇合適的輔助治療方案非常關(guān)鍵。若患者的骨骼受累，可選擇放療，若病灶累及深部軟組織或體內(nèi)臟器，可優(yōu)選化療[32]。據(jù)文獻報道，可用于P-EHE的化療藥物有卡鉑、紫杉醇、阿霉素、長春瑞濱、吉西他濱等，其中卡鉑聯(lián)合紫杉醇是目前最常用的化療方案[49]。但單獨化療的整體效果不明顯[22,50]。對于胸膜EHE患者而言，通常無法手術(shù)完全切除。Pinet等[51]報道了1例胸膜EHE患者，經(jīng)卡鉑聯(lián)合依托泊苷治療6個周期后病灶完全緩解。近年來，考慮到化療藥物在P-EHE中普遍無效，抗血管生成藥物是治療轉(zhuǎn)移性P-EHE的一種有效方案。在P-EHE患者中，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）高表達與腫瘤生長和轉(zhuǎn)移有關(guān)[52,53]。貝伐珠單抗（Bevacizumab）是一種針對VEGF的重組人源化單克隆抗體，已成功用于多種類型的惡性腫瘤[54]。目前，貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑、紫杉醇作為一線治療方案，可使患者的病情得到部分緩解[2]。Belmont等[55]發(fā)現(xiàn)，P-EHE患者在經(jīng)歷順鉑聯(lián)合依托泊苷治療失敗后，開始接受卡鉑、紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗治療。經(jīng)5個周期治療后，臨床癥狀改善明顯，病情得到部分緩解，并在13個月的隨訪過程中，情況穩(wěn)定。葉波等[56]報道對1例P-EHE患者采用卡鉑、紫杉醇及貝伐珠單抗聯(lián)合治療，該患者取得部分緩解，并隨訪存活15個月。Gaur等[57]也報道1例轉(zhuǎn)移性EHE患者，其中肺與縱隔受累明顯，在接受姑息性放療后，開始給予貝伐珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇（nab-paclitaxel）治療，在治療3個月和6個月后，CT顯示無新發(fā)轉(zhuǎn)移灶，病情穩(wěn)定。他們認為貝伐珠單抗聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇對轉(zhuǎn)移性P-EHE具有良好的耐受性和穩(wěn)定性[57]。此外，沙利度胺[58,59]、來那度胺[60,61]、阿帕替尼[49]、帕唑帕尼[62,63]、索拉非尼[64,65]等多種藥物都有臨床應(yīng)用的報道，也取得了不同程度的療效，但多是個案報道或小樣本臨床研究，尚需更多的臨床研究證實。

5.4 其他治療 對于病灶局限某一器官且無法手術(shù)的患者而言，器官移植是一種有價值的治療方法。Bonaccorsi-Riani等[66]報道目前肝上皮樣血管內(nèi)皮瘤已成為肝移植的良好適應(yīng)證，接受肝移植治療后5年和10年總生存率（overall survival, OS）分別為83%和74%，5年和10年無病生存率分別為82%和64%。因此，對于可能會出現(xiàn)呼吸衰竭的P-EHE患者，我們建議應(yīng)該提倡肺移植作為P-EHE的替代治療方法[21]。

6 預(yù)后

Lau等[67]回顧分析了206例EHE患者1年OS可達90%，5年OS為73%，而EHE出現(xiàn)進展后，1年OS則為53%，5年OS為24%，其中位生存期為1.3年。EHE中位進展時間為2.0年（范圍0.3年-22.3年）[67]。同時，他們指出男性患者，年齡≥55歲，疾病進展是該病預(yù)后較差的不良因素[67]。Bagan等[21]對80例P-EHE患者進行回顧性分析，根據(jù)臨床癥狀和影像學結(jié)果，將P-EHE患者分為兩類：一類為有肺結(jié)節(jié)，但無癥狀患者中位生存期為180個月，而另一類為有肺結(jié)節(jié)，并出現(xiàn)明顯癥狀的患者（例如：肺泡出血、咯血、胸腔積液、貧血）生存率明顯較低，中位生存期不足1年。因此，他們認為體質(zhì)量減輕、貧血、胸腔積液和肺部相關(guān)癥狀（呼吸困難、咳嗽、胸痛、咯血）是預(yù)后不良的重要因素[21]。另外，據(jù)文獻[2,3,22]報道，若患者出現(xiàn)淋巴結(jié)及遠處轉(zhuǎn)移，腫瘤直徑＞3.0 cm，鏡下見紡錘狀腫瘤細胞，意味著預(yù)后更差。

對于雙肺病灶伴有肺泡出血（間質(zhì)性病變、毛玻璃樣變）和血性胸腔積液的患者而言，呼吸衰竭通常是主要死亡的原因[21]。少數(shù)患者死于腫瘤的肺外轉(zhuǎn)移，以肝、骨轉(zhuǎn)移為主[21]。

7 展望

EHE是一種罕見的惡性血管腫瘤，其惡性程度介于完全良性的血管瘤和高度惡性的血管肉瘤之間。由于P-EHE發(fā)病率低、臨床癥狀及影像學表現(xiàn)缺乏特異性，因此經(jīng)常被誤診或漏診且未接受適當治療，從而導(dǎo)致其預(yù)后不良。因此明確其發(fā)病機制，制定標準的治療方法尤為重要?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)該病的發(fā)生與WWTR1-CAMTA1基因融合，YAP1-TFE3基因融合以及慢性巴爾通體感染有關(guān)，因此，針對特定WWTR1-CAMTA1基因融合，YAP1-TFE3基因融合的靶向治療可能在不久的將來產(chǎn)生巨大的影響。如果證實存在巴爾通體氏桿菌感染，那么根除細菌感染或阻斷巴爾通體誘導(dǎo)血管生成和細胞增殖的信號可能會減緩腫瘤進展并改善患者預(yù)后。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）是上皮生長因子細胞增殖和信號傳導(dǎo)的受體，屬于ErbB受體家族的一種[68]。EGFR與腫瘤細胞增殖、血管生成、腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及細胞凋亡的抑制有關(guān)[68]。研究[69]表明在許多實體腫瘤中存在EGFR的高表達或突變，例如乳腺癌、肺癌、結(jié)直腸癌、食道癌、膠質(zhì)瘤、肛門癌和膠質(zhì)母細胞瘤。因此，P-EHE的血管形成、腫瘤進展可能也與EGFR過表達或突變有關(guān)，但目前缺乏相關(guān)研究。

總之，P-EHE比較少見，P-EHE的基礎(chǔ)和臨床均值得深入的研究和探討，提高對P-EHE的認識，有助于P-EHE正確的診斷及早的治療。