283例系統(tǒng)性治療的肺癌患者靜脈血栓栓塞癥的危險因素分析

劉燕娥 顧陽春 易福梅 曹寶山

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism, VTE）是血液在靜脈內(nèi)異常凝結(jié)，使血管完全或不完全阻塞的一種靜脈回流障礙性疾病，包括深靜脈血栓（deep venous thromboembolism, DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism,PE）兩種類型[1]。VTE的臨床癥狀常常不典型，腫瘤相關(guān)VTE發(fā)生率約1.3%-12.6%[2,3]，VTE相關(guān)死亡率高達12%-30%[2,4]。在美國，合并VTE的肺癌患者平均醫(yī)療費用高達84,187美元，顯著高于無VTE的56,818美元[5]。VTE可導(dǎo)致化療延遲、降低療效、延長住院時間、增加治療費用[6]。因此，近年來腫瘤相關(guān)性VTE日益被人們所重視及認(rèn)識，已形成專家共識[1]，對于早期診斷和預(yù)防VTE、降低患者風(fēng)險、減輕患者及家庭經(jīng)濟和心理負(fù)擔(dān)具有十分重要的意義。

肺癌患者容易發(fā)生VTE，約3%-19%的肺癌患者經(jīng)歷過VTE[7,8]。目前關(guān)于肺癌VTE的研究多側(cè)重于圍手術(shù)期患者，針對系統(tǒng)性治療的肺癌患者VTE的發(fā)生情況及影響因素的研究仍較少。因此，本研究通過回顧性分析2016年1月-2018年12月在北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科住院接受系統(tǒng)性治療的283例肺癌患者，旨在明確全身藥物治療期間肺癌患者VTE的發(fā)生率及高危因素，探尋具有較強影響的預(yù)測因素，為今后肺癌VTE的早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)和早期治療提供了理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 通過電子病歷查詢系統(tǒng)，收集2016年1月-2018年12月在北京大學(xué)第三醫(yī)院腫瘤化療與放射病科住院的且符合如下標(biāo)準(zhǔn)的肺癌患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：病理明確診斷為肺惡性腫瘤，有明確的腫瘤分期，接受系統(tǒng)性藥物治療的患者（包括化療、酪氨酸激酶抑制劑和抗血管生成藥物等）。排除標(biāo)準(zhǔn)：資料不完善者；持續(xù)應(yīng)用抗凝藥物治療的患者。檢索到在此期間住院的肺癌患者共計318例，符合上述標(biāo)準(zhǔn)者共283例。

1.2 資料收集 采集指標(biāo)包括患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、行為狀態(tài)、既往病史（包括慢性阻塞性肺疾病、高血壓、心臟病、糖尿病、血栓、下肢靜脈曲張、6個月內(nèi)接受根治性肺切除手術(shù)等）、煙酒史；腫瘤類型、腫瘤分期、是否化療、治療方案、首次藥物治療前的白細(xì)胞（white blood cell, WBC）、血紅蛋白（hemoglobin,HGB）、血小板（platelet, PLT）、白蛋白、肝腎功能、凝血酶原時間（prothrombin time, PT）、纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fibrin degradation product, FDP）（0 μg/mL-5 μg/mL）、D-二聚體（0 μg/mL-0.3 μg/mL）等。采集經(jīng)外周中心靜脈置管術(shù)（peripheral central venous catheterization, PICC）植入情況，并采集血管超聲或CT血管造影結(jié)果。計算患者身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index, BMI），BMI=體質(zhì)量（kg）/身高（m）2和內(nèi)生肌酐清除率（endogenous creatinine clearance rate, Ccr）=[（140-年齡）×體質(zhì)量（kg）]/[0.818×Scr（μmol/L）]（女性按計算結(jié)果×0.85）。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn) 腫瘤分期依據(jù)美國癌癥聯(lián)合委員會頒布的第7版分期標(biāo)準(zhǔn)[9]進行評估。行為狀態(tài)評分依據(jù)美國東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG）評分系統(tǒng)。

腫瘤活動期是指腫瘤確診后未行抗腫瘤治療或治療后疾病進展的患者；腫瘤穩(wěn)定期是指經(jīng)抗腫瘤治療后疾病處于完全緩解、部分緩解或疾病穩(wěn)定的以及根治性術(shù)后接受輔助化療和隨訪期間的患者。

DVT診斷依據(jù)靜脈超聲圖像或計算機斷層掃描（computed tomography, CT）靜脈血管造影判斷。PE診斷通過CT肺血管造影或肺通氣-灌注掃描證實。肱靜脈、腋靜脈、鎖骨下靜脈及頸內(nèi)靜脈血栓定義為上肢深靜脈血栓。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0統(tǒng)計學(xué)軟件分析。計數(shù)資料采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗；多因素分析采用Logistic回歸分析。全部統(tǒng)計檢驗均為雙側(cè)概率檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般特征 283例患者符合研究要求，中位年齡為63（19-82）歲，＜65歲的患者居多，占56.89%（161/283）；男性居多，占65.00%（184/283）；肺腺癌占52.65%（149/283）；晚期患者居多，IV期患者占63.61%（180/283），接受根治性肺切除手術(shù)者占16.96%（48/283）；ECOG 0分-1分患者居多，占88.69%（251/283）；接受化療者居多，占88.69%（251/283），見表1。

2.2 VTE組肺癌患者的臨床特征 283例肺癌患者中，VTE發(fā)生率為12.01% （34/283），VTE發(fā)生時距離腫瘤確診的中位時間為3.0（0.2-49）個月。34例VTE患者中DVT 24例、PE 7例、DVT合并PE 3例。VTE組患者的中位年齡為60（19-78）歲，男性居多，占76.50%（26/34）；處于腫瘤活動期的患者居多，占61.76%（21/34）；癥狀性DVT患者占75.00%（18/24），上肢靜脈血栓占79.16%（19/24）；癥狀性PE占57.14%（4/7），左肺動脈栓塞占42.86%（3/7）；癥狀性DVT合并PE占66.66%（2/3），見表2。接受PICC的患者共計175例，上肢靜脈血栓的發(fā)生率為9.71%（17/175），顯著高于未行PICC組的1.85%（2/108）（P=0.010）。

表1 283例肺癌患者的臨床特征分析Tab 1 Analysis of clinical features in 283 patients with lung cancer

2.3 VTE組與非VTE組臨床資料的比較 下肢靜脈曲張患者VTE發(fā)生率為50.00%（5/10），顯著高于無下肢靜脈曲張患者的9.89%（27/273）（P=0.001）。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的VTE發(fā)生率為14.05%（26/185），高于帶瘤但無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移患者的14.00%（7/50），且高于無瘤患者的2.08%（1/48）（P=0.024）。腫瘤活動期組的VTE發(fā)生率為16.93%（21/124），顯著高于穩(wěn)定期組的8.18%（3/159）（P=0.025），見表3。接受抗血管生成藥物治療的患者VTE的發(fā)生率高于對照組，但未見明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表4。

2.4 VTE組與非VTE組血液學(xué)指標(biāo)的比較 本研究發(fā)現(xiàn)：白蛋白＜35 g/L組VTE發(fā)生率為22%（11/50），顯著高于≥35 g/L組的9.87%（23/233）（P=0.017）。FDP＞5 μg/mL組VTE發(fā)生率為24.49%（12/49），顯著高于≤5 μg/mL組的9.41%（22/234）（P=0.003）。D-二聚體＞0.3 μg/mL組VTE發(fā)生率為17.93%（26/145），顯著高于≤0.3 μg/mL組的5.80%（8/138）（P=0.006）。腎功能Ccr＜90 mL/min的VTE發(fā)生率為6.66%（12/181），顯著低于≥90 mL/min組的21.57%（22/102）（P=0.001）。而在WBC≥11×109/L組、HGB＜100 g/L組、PLT≥350×109/L組VTE發(fā)生率均呈現(xiàn)出高于對照組的趨勢，但均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），見表5。

2.5 多因素分析 校正是否有腫瘤負(fù)荷、是否處于活動期、有無下肢靜脈曲張病史、是否合并低蛋白血癥（白蛋白＜35 g/L）、腎功能是否異常（Ccr＜90 mL/min）、FDP是否升高（FDP＞5 μg/mL）、D-二聚體是否升高（D-二聚體＞0.3 μg/mL）等因素，Logistic分析（向前法）表明下肢靜脈曲張、低白蛋白血癥、D-二聚體升高是VTE的獨立影響因素（P＜0.05），見表6。

3 討論

肺癌患者中VTE有較高的發(fā)病率和死亡率[10,11]，但關(guān)于肺癌在藥物治療期間VTE的發(fā)生情況及影響因素尚缺乏報道。本研究中肺癌患者的VTE發(fā)生率為12.01%（34/283），與Connolly等[5]和Alexander等[8]報道的13.9%和19%相近，但顯著高于Chew等[7]報道的3.0%-3.4%。產(chǎn)生差異的原因在于本研究人群為接受系統(tǒng)性治療的肺癌患者，且61.83%的患者接受PICC，而Chew等[7]研究人群為新診斷的肺癌患者。此外，化療、靶向治療和PICC等因素均可增加VTE的發(fā)生風(fēng)險[13]。因此，從VTE發(fā)生率上來說并不矛盾。

表2 34例發(fā)生VTE的肺癌患者臨床特征分析Tab 2 Analysis of clinical features in 34 patients with lung cancer and VTE

表3 283例肺癌患者VTE組與非VTE組的臨床特征分析Tab 3 Analysis of clinical data in 283 patients with lung cancer between VTE group and Non-VTE group

表3 283例肺癌患者VTE組與非VTE組的臨床特征分析（續(xù)表）Tab 3 Analysis of clinical data in 283 patients with lung cancer between VTE group and Non-VTE group (Continued)

本研究中帶瘤、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者更容易發(fā)生VTE，與既往研究結(jié)果類似[12,13]。處于腫瘤活動期的患者VTE發(fā)生率為16.93%，顯著高于穩(wěn)定期的患者（8.19%）。其原因可能為：腫瘤組織本身可分泌組織因子、纖維蛋白溶酶原激活劑等促凝物質(zhì)，使機體處于高凝狀態(tài)，而腫瘤細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮，更容易在血管壁形成血栓[14]。本研究發(fā)現(xiàn)腎功能異常患者VTE發(fā)生率低于腎功能正常者，但多因素分析未提示兩者獨立相關(guān)。在非腫瘤患者中慢性腎臟疾病與VTE風(fēng)險獨立相關(guān)[15]。但在腫瘤患者中仍存在爭議，Kooiman等[16]研究發(fā)現(xiàn)合并慢性腎臟疾病的腫瘤患者復(fù)發(fā)性VTE發(fā)生率低于腎功能正常的患者，這與我們的結(jié)論類似，而在Joanna等[17]的研究中，合并慢性腎臟疾病的肺癌患者VTE事件發(fā)生率更高，目前機制尚不明確。此外，本研究中PICC組上肢靜脈血栓發(fā)生率顯著高于非PICC組，可能與中心靜脈導(dǎo)管置入后對上肢靜脈血管內(nèi)皮的機械性損傷、血流緩慢及增加血小板的聚集有關(guān)。

表4 283例肺癌患者VTE組與非VTE組的治療相關(guān)因素分析Tab 4 Analysis of clinical factors associated with therapy in 283 patients with lung cancer between VTE group and non-VTE group

本研究顯示下肢靜脈曲張、低蛋白血癥及D-二聚體是肺癌VTE的獨立危險因素。下肢靜脈曲張患者由于靜脈管壁變薄、內(nèi)膜損傷、血液淤滯易發(fā)生血小板黏附聚集，容易形成血栓，Barsoum等[18]也發(fā)現(xiàn)靜脈曲張是VTE的獨立危險因素。低白蛋白血癥者血漿膠體滲透壓降低，血漿中水分加速流向組織間隙，導(dǎo)致血液粘稠，使血液與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間剪切力增加，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，易形成血栓，且影響凝血因子的合成，尤其是纖溶及抗凝系統(tǒng)，導(dǎo)致血液高凝。本研究中單因素及多因素分析均提示低蛋白血癥與肺癌VTE顯著相關(guān)，而有研究[19]僅在單因素分析中發(fā)現(xiàn)低蛋白血癥與肺癌VTE風(fēng)險增加有關(guān)。考慮產(chǎn)生差異的原因為：該研究為病例對照匹配研究，納入人群較少。此外，本研究中發(fā)現(xiàn)異常水平的FDP和D-二聚體與VTE風(fēng)險增加有關(guān)，且D-二聚體升高是VTE的獨立預(yù)測因素，與既往研究[19]一致。盡管臨床上D-二聚體成為VTE首要的篩查指標(biāo)之一，但由于90%的肺癌患者存在血液高凝狀態(tài)，其特異性僅為50%[20]。目前，已有KRS、PROTECHT、CONKO和COMPASS-CAT VTE的預(yù)測評分模型[21-24]，但上述評分系統(tǒng)缺乏對下肢靜脈曲張、白蛋白水平、D-二聚體的考量，因此，進一步建立和完善肺癌VTE的風(fēng)險預(yù)測模型顯得非常重要。

本研究是一項回顧性研究，因為不是所有的患者都例行血管超聲或CTPA檢查， VTE發(fā)生率存在低估的可能；此外，本研究納入樣本量偏少，存在選擇性偏倚的可能。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)有下肢靜脈曲張病史、低白蛋白血癥、高D-二聚體是肺癌患者發(fā)生VTE的獨立危險因素，提示后續(xù)預(yù)測模型的建立應(yīng)納入有無下肢靜脈曲張病史、白蛋白、D-二聚體等因素，進一步進行前瞻性臨床驗證，從而有助于早期識別、早期預(yù)防及早期治療肺癌VTE，對于改善患者生活質(zhì)量及預(yù)后具有非常重要的意義。

表5 283例肺癌患者VTE組與非VTE組的血液學(xué)指標(biāo)分析Tab 5 Analysis of hematology indexes in 283 patients with lung cancer between VTE group and non-VTE group

表6 283例肺癌患者VTE發(fā)生率的多因素分析Tab 6 Logistics analysis of the incidence of VTE in 283 patients with lung cancer