晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識(shí)（2019版）

中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)血管靶向治療專家委員會(huì)，非小細(xì)胞肺癌專家委員會(huì)，非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療專家組

1 引言

肺癌是目前全球最常見和致死率最高的惡性腫瘤。2018年全球肺癌新發(fā)病例高達(dá)209萬余例，肺癌造成的死亡人數(shù)高達(dá)176萬余例[1]。肺癌是我國男性最常見的癌癥，2018年我國約有77.4萬的新增肺癌病例，約有69萬人死于肺癌[2]。

非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是肺癌中最常見的組織學(xué)類型，在肺癌病例中占比超過80%[3]。由于NSCLC的侵襲性較高，且缺乏有效的早期篩查方案，導(dǎo)致我國68%的肺癌患者確診時(shí)已是晚期[4]。

以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療方案是治療晚期NSCLC的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)方案，但對(duì)應(yīng)的5年生存率依然很低，不足5%[5]。在過去幾十年間，越來越多的證據(jù)顯示新生血管生成在多種實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)、增殖和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[6]?？寡苌伤幬锟勺饔糜谀[瘤微環(huán)境，使現(xiàn)有腫瘤血管退化，同時(shí)抑制腫瘤新生血管生成。臨床數(shù)據(jù)[6]顯示，抗血管生成藥物與其他NSCLC系統(tǒng)治療藥物（包括化療、小分子靶向治療、免疫治療）聯(lián)合使用可發(fā)揮更好的抗腫瘤作用，延緩耐藥，且不良反應(yīng)可管理。

目前已有3個(gè)抗血管生成藥物在我國獲批用于治療晚期NSCLC患者，包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）抑制劑貝伐珠單抗[7]、重組人血管內(nèi)皮抑制素[8]和小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor, TKI）安羅替尼[9]。這三種藥品均已進(jìn)入國家醫(yī)保目錄。因此，隨著我國抗血管生成藥物的不斷發(fā)展以及藥物可及性的不斷提高，抗血管生成藥物作為晚期NSCLC患者不可或缺的治療手段之一，有必要總結(jié)符合我國臨床實(shí)際的共識(shí)內(nèi)容，以指導(dǎo)我國肺癌治療相關(guān)的臨床科室合理使用抗血管生成藥物，進(jìn)一步提高我國肺癌規(guī)范化診療水平。為此，我們組織專家組撰寫了本共識(shí)。

2 方法學(xué)

本共識(shí)撰寫的第一步是由共識(shí)專家組組長(zhǎng)與執(zhí)筆作者基于已發(fā)表的臨床研究證據(jù)，并結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)，整理出共識(shí)初稿。之后由46名指南撰寫專家組成員經(jīng)過5輪專家組會(huì)議對(duì)共識(shí)初稿內(nèi)容進(jìn)行討論和修改，最終確定共識(shí)推薦內(nèi)容。因此，本共識(shí)提出的推薦內(nèi)容是基于現(xiàn)有的中國和國際臨床高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)以及專家組廣泛認(rèn)可的臨床經(jīng)驗(yàn)。

通過PubMed、EMBASE、萬方醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫和中國知網(wǎng)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，檢索截止時(shí)間為2018年9月25日。在PubMed和EMBASE使用的檢索式為：（‘bevacizumab’ OR‘a(chǎn)vastin’） AND ‘non small cell lung cancer’；“（‘recombinant endostatin’ OR ‘endostar’） AND non small cell lung cancer”；“（anlotinib） AND non small cell lung cancer”。在萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)和中國知網(wǎng)使用的檢索式為：“（摘要：安維汀 或 摘要：貝伐單抗 或 摘要：貝伐珠單抗）和（標(biāo)題：肺癌）”；“（摘要：恩度 或 摘要：重組人血管內(nèi)皮抑制素 或 摘要：重組人血管內(nèi)皮抑素 或 摘要：重組血管內(nèi)皮抑制素）和（標(biāo)題：肺癌）”；“（摘要：福可維 或 摘要：安羅替尼）和（標(biāo)題：肺癌）”。檢索的文獻(xiàn)限于系統(tǒng)綜述、薈萃分析和隨機(jī)對(duì)照臨床研究，剔除重復(fù)文獻(xiàn)、述評(píng)、編輯點(diǎn)評(píng)、來信、新聞報(bào)道、敘述性綜述以及后續(xù)未發(fā)表于同行評(píng)審期刊的會(huì)議摘要。最后得到貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素、安羅替尼相關(guān)的英文文獻(xiàn)分別為204篇、19篇、4篇；中文文獻(xiàn)分別為78篇、207篇、1篇。

本共識(shí)推薦內(nèi)容參照“CSCO證據(jù)級(jí)別”[10]（表1）。

表1 證據(jù)級(jí)別Tab 1 Evidence level

3 晚期NSCLC的抗血管生成藥物的發(fā)展現(xiàn)狀

當(dāng)前NSCLC的抗血管生成治療主要包括三大類：①靶向VEGF-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）的大分子單克隆抗體；②靶點(diǎn)包括VEGFR的多靶點(diǎn)小分子TKI；③重組人血管內(nèi)皮抑制素。

靶向VEGF-VEGFR的大分子單克隆抗體

針對(duì)VEGF-VEGFR通路的大分子單克隆抗體類藥物是研究較早，也是應(yīng)用較為成熟的血管靶向藥物。貝伐珠單抗是首個(gè)也是唯一一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于晚期NSCLC一線治療的VEGF單克隆抗體。貝伐珠單抗是人源化抗VEGF的單克隆抗體，可通過中和VEGF從而達(dá)到抑制腫瘤血管生長(zhǎng)的作用[11]。多項(xiàng)大型、前瞻性研究[11-18]證實(shí)，貝伐珠單抗與細(xì)胞毒類藥物、TKI及免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合使用，可顯著延長(zhǎng)患者的無進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival, PFS）和/或總生存時(shí)間（overall survival, OS）。

雷莫蘆單克隆抗體是另一個(gè)已獲批用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的藥物，該藥主要靶向阻斷VEGF與VEGFR2的結(jié)合[19]，從而抑制血管的生成及遷移。美國已批準(zhǔn)該藥聯(lián)合多西他賽用于晚期NSCLC的二線治療。

靶點(diǎn)包括VEGFR的多靶點(diǎn)小分子TKI

小分子TKI可與胞內(nèi)段酪氨酸激酶域競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制其磷酸化過程，阻斷細(xì)胞下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活，從而抑制腫瘤血管生成[20]。除了與血管生成關(guān)系密切的VEGF/VEGFR以外，血小板源性生長(zhǎng)因子/受體（plateletderived growth factor/receptor, PDGF/PDGFR）、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子/受體（fibroblast growth factor/receptor, FGF/FGFR）及c-Kit等均是這類藥物的作用靶點(diǎn)[20]。由于不具有明顯的選擇性，因此這一類藥物的不良反應(yīng)通常較單靶點(diǎn)藥物明顯，從而限制了其在臨床試驗(yàn)中的劑量。目前，除安羅替尼等少數(shù)藥物獲得陽性結(jié)果外[21,22]，大部分VEGFRTKI藥物在臨床研究中顯示單獨(dú)應(yīng)用或與細(xì)胞毒類藥物聯(lián)合應(yīng)用并不能改善晚期NSCLC患者預(yù)后。安羅替尼是國內(nèi)目前唯一一個(gè)獲批用于晚期NSCLC治療的VEGFR-TKI類藥物。

重組人血管內(nèi)皮抑制素

腫瘤血管的生長(zhǎng)過程既受到VEGF/VEGFR等因子的正向調(diào)節(jié)，也受到血管內(nèi)皮抑制素等的負(fù)向調(diào)節(jié)[23]，因此，外源性補(bǔ)充抑制血管生長(zhǎng)的細(xì)胞因子亦可以有效針對(duì)腫瘤血管生成。我國自主生產(chǎn)的重組人血管內(nèi)皮抑制素恩度已獲批應(yīng)用于肺癌臨床。

4 NSCLC抗血管生成藥物臨床應(yīng)用推薦

本共識(shí)旨在為我國的臨床醫(yī)師在臨床使用抗血管生成藥物治療NSCLC患者提供規(guī)范指引，因此只針對(duì)已在我國批準(zhǔn)NSCLC治療適應(yīng)證的3個(gè)藥物，即貝伐珠單抗、重組人血管內(nèi)皮抑制素、安羅替尼展開，推薦意見基于我國的臨床數(shù)據(jù)以及國際重要研究結(jié)果。

一線治療

貝伐珠單抗用于晚期NSCLC一線治療的臨床證據(jù)和推薦意見

貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療方案用于晚期非鱗NSCLC患者中的療效已在多項(xiàng)III期臨床研究中得到確認(rèn)。III期ECOG4599研究共納入878例復(fù)發(fā)性或晚期非鱗NSCLC患者，數(shù)據(jù)顯示，卡鉑+紫杉醇聯(lián)合貝伐珠單抗一線治療比較單純化療方案可明顯延長(zhǎng)患者生存時(shí)間（中位OS 12.3個(gè)月vs10.3個(gè)月，HR=0.79，P=0.003；中位PFS 6.2個(gè)月vs4.5個(gè)月，HR=0.66，P＜0.001），提高客觀緩解率（objective response rate, ORR）（35%vs15%,P＜0.001）[12]。

2009年發(fā)表的一項(xiàng)III期隨機(jī)對(duì)照研究（AVAiL研究[13,14]）進(jìn)一步支持了貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療方案一線治療在歐洲晚期非鱗NSCLC患者中的效果。該研究在1,043例患者中開展，受試者被隨機(jī)分配接受順鉑+吉西他濱化療方案或貝伐珠單抗（兩個(gè)劑量組：7.5 mg/kg、15 mg/kg）聯(lián)合化療方案。數(shù)據(jù)顯示，相比單用化療方案組（中位PFS為6.1個(gè)月），貝伐珠單抗聯(lián)合化療方案組的中位PFS明顯延長(zhǎng)（較低劑量組為6.7個(gè)月，較高劑量組為6.5個(gè)月），P值分別為0.003和0.03，ORR也較單用化療組提高，7.5 mg/kg組、15 mg/kg組和單純化療組的ORR分別為34.1%、30.4%和20.1%。

貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑/順鉑對(duì)晚期NSCLC患者的療效在兩項(xiàng)大型III期研究（Pointbreak研究[24]和AVAPERL研究[25]）中得到確認(rèn)。Pointbreak研究的意向治療人群分析結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞+卡鉑方案一線治療與貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇+卡鉑方案達(dá)到疾病控制而接受后續(xù)維持治療的患者比例相當(dāng)（62%vs64%）[24]。從AVAPERL研究的誘導(dǎo)治療期（貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞+順鉑治療4個(gè)周期）數(shù)據(jù)來看，這一一線治療方案用于IIIb期/IV期非鱗NSCLC患者可達(dá)到較高的疾病控制率（71.9%），ORR達(dá)到22.7%[25]。

貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療方案在亞裔或中國的晚期非鱗NSCLC患者人群中則顯示出較西方患者人群更好的療效結(jié)果。中國的多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照III期BEYOND研究[11]，該研究納入276例局部晚期、轉(zhuǎn)移性或復(fù)發(fā)性晚期非鱗NSCLC患者。結(jié)果顯示，與單純化療組比較，貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療組的中位PFS明顯延長(zhǎng)（9.2個(gè)月vs6.5個(gè)月，HR=0.40，P＜0.001），客觀緩解率明顯提高（54%vs26%），中位OS明顯延長(zhǎng)（24.3個(gè)月vs17.7個(gè)月，HR=0.68，P=0.0154）。AVAiL研究納入了1,043例患者，其中105例為亞裔患者，這一人群使用貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療方案的中位PFS結(jié)果（7.5 mg/kg組8.5個(gè)月，15 mg/kg組8.2個(gè)月）優(yōu)于研究總?cè)巳航Y(jié)果（7.5 mg/kg組6.7個(gè)月，15 mg/kg組6.5個(gè)月）[26]。一項(xiàng)納入了29項(xiàng)研究的薈萃分析[27]結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合的含鉑化療方案無論是否包含紫杉醇，用于非鱗NSCLC一線治療均可獲得良好的療效。

上述臨床試驗(yàn)結(jié)果也得到了臨床實(shí)踐數(shù)據(jù)的支持。全球多中心IV期SAiL研究納入2,212例局部晚期、轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性非鱗NSCLC初治患者，其中有198例是中國患者。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中國患者亞組的中位OS（18.5個(gè)月）和中位至疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression, TTP）（8.8個(gè)月）均優(yōu)于研究總?cè)巳簲?shù)據(jù)（中位OS和TTP分別為14.6個(gè)月和7.8個(gè)月）[28]。最近發(fā)表的一項(xiàng)中國真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究[29]對(duì)149例晚期非鱗NSCLC患者的病歷資料進(jìn)行分析，比較一線使用含或不含貝伐珠單抗方案對(duì)臨床結(jié)局的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與一線不含貝伐珠單抗方案組比較，含貝伐珠單抗一線治療將患者的中位PFS從7.0個(gè)月延長(zhǎng)至9.7個(gè)月，組間差異顯著（P=0.018,4）；在野生型基因患者中，含貝伐珠單抗方案的中位PFS同樣明顯優(yōu)于對(duì)照組（11.3個(gè)月vs5.5個(gè)月，P=0.023,4）。

推薦意見1

在驅(qū)動(dòng)基因突變陰性、PS 0分-1分的晚期NSCLC患者中，推薦貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥方案作為一線治療選擇[1A]。

EGFR-TKI如厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼、阿法替尼是EGFR突變陽性的晚期非鱗NSCLC患者的一線治療藥物[30]，然而由于后續(xù)出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象，EGFR-TKI單藥治療對(duì)應(yīng)的中位PFS仍難以突破11個(gè)月[31]，這也成為目前臨床實(shí)踐中使用EGFR-TKI的瓶頸。兩項(xiàng)日本研究為解決這一問題提供了方向。II期JO25567研究[32,33]納入152例EGFR敏感型突變（19外顯子缺失或L858R突變陽性）的IIIb期/IV期非鱗NSCLC患者，比較厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗或單用厄洛替尼的療效及安全性。2018年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology, ASCO）大會(huì)上發(fā)布的最新結(jié)果發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合治療組的PFS顯著優(yōu)于單用厄洛替尼組（16.4個(gè)月vs9.8個(gè)月；HR=0.52，95%CI：0.35- 0.76；P=0.000,5）；且總體嚴(yán)重不良事件（serious adverse event,SAE）無顯著組間差異，但貝伐珠單抗聯(lián)合治療組的3級(jí)及以上AE發(fā)生率顯著高于厄洛替尼單藥組（90.7%vs53.2%），這主要?dú)w因于≥3級(jí)高血壓事件。但絕大部分的高血壓事件可通過抗高血壓治療得到控制[34]。

2019年4月發(fā)表于《Lancet Oncology》的III期隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（NEJ026研究）旨在進(jìn)一步確認(rèn)JO25567研究的結(jié)果[35]。研究納入228例未經(jīng)治療的EGFR突變陽性的晚期非鱗NSCLC患者，包括無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者。中位12.4個(gè)月隨訪的分析數(shù)據(jù)顯示，厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗組的中位PFS相比單用厄洛替尼組明顯延長(zhǎng)（16.9個(gè)月vs13.3個(gè)月，HR=0.605，P=0.016）。亞組分析發(fā)現(xiàn)，19外顯子缺失患者的PFS為（16.6 個(gè)月vs12.4 個(gè)月；HR=0.69；95%CI：0.41-1.16），L858R突變患者PFS為（17.4個(gè)月vs13.7個(gè)月；HR=0.57；95%CI：0.33-0.97）。安全性方面，≥3級(jí)AE發(fā)生率在貝伐珠單抗聯(lián)合治療組和厄洛替尼單藥組分別為88%與46%，聯(lián)合治療組最常見的AE是皮疹（88%vs87%），其次分別為腹瀉（47%vs41%）、高血壓（46%vs10%）、蛋白尿（32%vs5%）、轉(zhuǎn)氨酶升高（27%vs30%）和出血（除外肺動(dòng)脈高壓；23%vs3%）。研究期間未觀察到治療相關(guān)的死亡事件。

推薦意見2

有EGFR敏感型突變的晚期非鱗NSCLC患者（含無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者）中，一線可選擇使用厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗[2A]。重組人血管內(nèi)皮抑制素用于晚期NSCLC一線治療的推薦意見

我國開展的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照、多中心臨床研究納入了493例初治或經(jīng)治的III期/IV期NSCLC患者，隨機(jī)分配給予長(zhǎng)春瑞濱和順鉑（NP）聯(lián)合重組人血管內(nèi)皮抑制素（YH-16）（試驗(yàn)組）與NP聯(lián)合安慰劑（對(duì)照組）治療。在486例可評(píng)價(jià)療效的患者中，試驗(yàn)組和對(duì)照組的ORR、臨床獲益率（clinical benefit rate, CBR）、中位TTP分別為35.4%vs19.5%（P=0.000,3）、73.3%vs64.0%（P=0.035）、6.3個(gè)月vs3.6個(gè)月（P=0.000）。在初治患者中，兩組患者ORR、CBR、中位TTP分別為40.0%vs23.9%（P=0.003）、76.5%vs65.0%（P=0.023）、6.6個(gè)月vs3.7個(gè)月（P=0.000）；在經(jīng)治患者中，兩個(gè)治療組的ORR、CBR、中位TTP分別為23.9%vs8.5%（P=0.034）、65.2%vs61.7%（P=0.68）、5.7個(gè)月vs3.2個(gè)月（P=0.000,2）。此外，試驗(yàn)組的臨床癥狀緩解率較對(duì)照組略高，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但試驗(yàn)組在治療后QoL評(píng)分有明顯提高（P=0.015,5）。該研究[36]表明，相比單用NP方案，YH-16聯(lián)合NP方案能明顯改善初治以及經(jīng)治的晚期NSCLC患者的治療結(jié)局，且安全性良好。

推薦意見3

對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陰性，PS 0分-1分的晚期NSCLC患者（包括鱗狀NSCLC和非鱗NSCLC），可一線使用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑治療2個(gè)-4個(gè)周期[2B]，在可耐受的情況下，可適當(dāng)延長(zhǎng)重組人血管內(nèi)皮抑制素使用時(shí)間[3類]。

抗血管生成藥物聯(lián)合腫瘤免疫治療將成為未來NSCLC一線治療的新方向

大量臨床研究證據(jù)證實(shí)，以程序性死亡因子-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡因子配體-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）單克隆抗體為代表的腫瘤免疫治療在晚期NSCLC患者中有可靠的治療效果。并且聯(lián)合其他治療藥物，如抗血管生成藥物，可擴(kuò)大腫瘤免疫治療的受益人群[37]。IMpower150研究是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、隨機(jī)、對(duì)照III期臨床研究，納入1,202例受試者，隨機(jī)分配后分別接受Atezolizumab+卡鉑+紫杉醇（ACP方案）、貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP方案）、Atezolizumab+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP方案），治療4個(gè)-6個(gè)療程（21 d為1個(gè)療程）后，接受Atezolizumab或貝伐珠單抗或兩者聯(lián)合進(jìn)行維持治療。已公布的數(shù)據(jù)顯示，在1,040例（86.5%）EGFR/ALK突變陰性患者中，試驗(yàn)組ABCP組（356例）的中位PFS較對(duì)照組BCP組（336例）顯著改善（8.3個(gè)月vs6.8個(gè)月；HR=0.62；95%CI：0.52-0.74；P＜0.001）；在效應(yīng)T細(xì)胞（Teff）高表達(dá)的野生型基因患者中觀察到的結(jié)果與之一致（11.3個(gè)月vs6.8個(gè)月，HR=0.51；95%CI：0.38-0.68；P＜0.001）。此外，在EGFR或ALK突變陽性患者（中位PFS結(jié)果：ABCP組9.7個(gè)月vsBCP組6.1個(gè)月，HR=0.59，95%CI：0.37-0.94）和肝轉(zhuǎn)移患者（中位PFS結(jié)果：ABCP組7.4個(gè)月vsBCP組4.9個(gè)月，HR=0.59，95%CI：0.26-0.66）中同樣觀察到ABCP治療較BCP方案可達(dá)更大PFS獲益，在其他亞組人群，包括PD-L1低表達(dá)/不表達(dá)、Teff低表達(dá)、KRAS突變陽性患者中也同樣觀察到類似結(jié)果。研究中未發(fā)現(xiàn)新的安全性問題[18]。2019年3月更新的IMpower150研究EGFR突變和基線肝轉(zhuǎn)移亞組結(jié)果顯示，在敏感性EGFR突變亞組中，ABCP組較BCP組的OS顯著改善［NE（95%CI：NE-NE）vs17.5個(gè)月（95%CI： 11.7-NE）；HR=0.31（95%CI： 0.11-0.83）］；在基線伴肝轉(zhuǎn)移的亞組患者中，ABCP組較BCP組的OS同樣顯著改善［13.3個(gè)月（11.6-NE）vs9.4個(gè)月（7.9-11.7）；HR=0.52（0.33-0.82）］。但在總體人群及上述亞組中，ACP與BCP組的OS均無顯著差異[38]。IMpower150研究首次證實(shí)ABCP方案治療EGFR突變和基線肝轉(zhuǎn)移患者獲得良好的療效。IMpower130研究旨在評(píng)估ACPvsCP方案一線治療非鱗NSCLC的療效和安全性，結(jié)果顯示，與CP方案比較，ACP方案僅可改善總體人群［18.1個(gè)月（95%CI：15.3-20.8）vs13.9個(gè)月（12.0-18.2）；HR=0.80（95%CI：0.65-0.99）；P=0.039］和ALK或EGFR野生型亞組［18.6個(gè)月（95%CI：16.0-21.2）vs13.9個(gè)月（12.0-18.7）；HR=0.79（95%CI：0.64-0.98）；P=0.033］的OS，進(jìn)一步對(duì)野生型患者進(jìn)行亞組分析顯示，ACPvsCP治療肝轉(zhuǎn)移患者的OS無顯著差異［HR 1.04 （0.63-1.72）］[39]。對(duì)比IMpower150和IMpower130研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CP方案聯(lián)合Atezolizumab方案在EGFR野生型和無肝轉(zhuǎn)移患者中獲益更高，對(duì)于EGFR突變和伴肝轉(zhuǎn)移的患者，此三藥聯(lián)合獲益不大。然而，在三藥基礎(chǔ)上加上貝伐珠單抗的ABCP方案卻對(duì)EGFR突變和伴肝轉(zhuǎn)移的患者獲益更高，說明抗血管生成藥物聯(lián)合腫瘤免疫治療具有增效作用，具有很大的臨床應(yīng)用潛力。因此專家組認(rèn)為對(duì)于IV期或復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者，Atezolizumab聯(lián)合貝伐珠單抗應(yīng)該是未來抗血管聯(lián)合免疫治療的一種重要新策略，特別是敏感性EGFR突變和肝轉(zhuǎn)移患者。

一線治療后的維持治療

在一線治療結(jié)束后，單用貝伐珠單抗維持治療的療效得到了大樣本研究數(shù)據(jù)的支持。2011年，一項(xiàng)研究回顧性分析了美國癌癥網(wǎng)絡(luò)的電子病歷資料，結(jié)果顯示，晚期非鱗NSCLC患者接受一線標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合貝伐珠單抗治療后，繼續(xù)使用貝伐珠單抗單藥維持，患者的中位OS與PFS分別為20.9個(gè)月與10.3個(gè)月，明顯優(yōu)于未接受維持治療患者的10.2個(gè)月與6.5個(gè)月（P均＜0.001）[40]。ARIES研究納入1,967例接受標(biāo)準(zhǔn)一線化療的晚期非鱗NSCLC患者，結(jié)果顯示，一線化療后使用貝伐珠單抗維持治療患者在誘導(dǎo)治療后的中位OS明顯優(yōu)于未接受維持治療患者（15.6個(gè)月vs11.3個(gè)月，P＜0.001）[41]。

2013年發(fā)表的AVAPERL研究在晚期非鱗NSCLC患者分析了一線培美曲塞/順鉑聯(lián)合貝伐珠單抗治療后使用貝伐珠單抗單藥維持或培美曲塞/貝伐珠單抗聯(lián)合方案維持治療的療效，最終證明聯(lián)合方案維持治療組患者的PFS和OS均長(zhǎng)于單藥維持組［7.4個(gè)月vs3.7個(gè)月（HR=0.48；95%CI：0.35-0.66；P＜0.001）］。聯(lián)合方案維持治療組的所有級(jí)別、≥3級(jí)，以及嚴(yán)重不良事件更為常見，但未觀察到新的安全性事件[25]。

PointBreak III期研究觀察到了類似的結(jié)果[24]。該研究納入939例未經(jīng)治療的IIIb期或IV期非鱗NSCLC患者，隨機(jī)分配給予一線貝伐珠單抗+卡鉑+培美曲塞（PemCBev組）或貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（PacCBev組）治療，如一線治療后無進(jìn)展或達(dá)到穩(wěn)定，PemCBev組給予貝伐珠單抗+培美曲塞維持治療，PacCBev組給予貝伐珠單抗維持治療，維持治療持續(xù)至腫瘤進(jìn)展。結(jié)果顯示，PemCBev組的292例受試者和PacCBev組的298例受試者接受了維持治療。PemCBev組維持治療患者的中位OS達(dá)到17.7個(gè)月，PacCBev組達(dá)到15.7個(gè)月。PemCBev組維持治療患者的中位PFS達(dá)到8.6個(gè)月，PacCBev組達(dá)到6.9個(gè)月。研究中未觀察到新的安全性問題。

2019年ASCO期間發(fā)表的COMPASS研究納入既往未接受過治療的IIIb期/IV期、EGFR野生型非鱗NSCLC患者，接受卡鉑+培美曲塞+貝伐珠單抗誘導(dǎo)治療后，根據(jù)維持治療方案隨機(jī)分為貝伐珠單抗單藥維持組和貝伐珠單抗+培美曲塞維持治療組。結(jié)果顯示，與貝伐珠單抗組比較，貝伐珠單抗+培美曲塞組的中位OS呈延長(zhǎng)趨勢(shì)（19.6個(gè)月vs23.3個(gè)月；HR=0.87；95%CI：0.73-1.05，P=0.069），PFS顯著延長(zhǎng)（4.0個(gè)月vs5.7個(gè)月；HR=0.67；95%CI：0.57-0.79，P＜0.001）[42]。

推薦意見4

對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陰性，PS 0分-1分的晚期非鱗NSCLC患者，貝伐珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥一線治療后達(dá)到緩解或疾病穩(wěn)定，推薦使用貝伐珠單抗單藥維持治療，直至患者不可耐受或出現(xiàn)疾病進(jìn)展[1A]。如患者一線使用貝伐珠單抗+鉑類+培美曲塞方案，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療直至患者不可耐受或出現(xiàn)疾病進(jìn)展[2A]。

二線治療

2016年ASCO大會(huì)上發(fā)布了一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照III期臨床研究（IFCT-1103 ULTIMATE）結(jié)果，在166例接受過含鉑化療的晚期非鱗NSCLC患者中比較了貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽和單用多西他賽的療效[43]。隨訪28.9個(gè)月的結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽作為二線或三線治療，相比單用多西他賽可明顯改善中位PFS（5.4個(gè)月vs3.9個(gè)月，HR=0.56，P=0.01）。與單用多西他賽比較，貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽治療組的ORR也明顯提高（22.5%vs5.5%,P=0.006）。

2017年發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究進(jìn)一步支持上述研究結(jié)果[44]。該研究比較了在實(shí)際臨床中接受貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽（n=15）和單用多西他賽（n=55）作為二線及以上治療患者的臨床結(jié)局。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽組患者的ORR（26.7%vs9.1%）和PFS（5.9個(gè)月vs2.1個(gè)月，P=0.081）均相對(duì)單用多西他賽組患者呈改善趨勢(shì)。

推薦意見5

既往化療失敗，且未使用過貝伐珠單抗治療的晚期非鱗NSCLC患者，可選擇貝伐珠單抗聯(lián)合多西他賽用于二線及以上治療[2A]。

三線及以上治療

一項(xiàng)安慰劑對(duì)照、隨機(jī)、雙盲、多中心II期臨床試驗(yàn)（ALTER0302研究）旨在明確安羅替尼用于復(fù)發(fā)性晚期NSCLC三線及以上的治療效果和安全性。研究納入117例至少接受過二線方案治療的復(fù)發(fā)性IIIb期/IV期肺鱗癌或肺腺癌患者，PS 0分-2分，隨機(jī)分配給予安羅替尼或安慰劑治療。結(jié)果顯示，安羅替尼組患者（n=60）的PFS（4.8個(gè)月vs1.2個(gè)月，HR=0.32，P＜0.000,1）與ORR（10.0%vs0%,P=0.028）均顯著優(yōu)于安慰劑組（n=57），但兩組的中位OS無顯著差異（9.3個(gè)月vs6.3個(gè)月；HR=0.78，P=0.231,6）[21]。

后續(xù)開展的III期臨床試驗(yàn)（ALTER0303研究）共437例患者接受隨機(jī)分配并完成了研究治療?？傮w人群數(shù)據(jù)顯示，相比安慰劑組，安羅替尼組（n=294）的中位OS延長(zhǎng)3.3個(gè)月（9.6個(gè)月vs6.3個(gè)月，HR=0.68，P=0.001,8）；中位PFS延長(zhǎng)4.0個(gè)月（5.4個(gè)月vs1.4個(gè)月，HR=0.25，P＜0.000,1）。安羅替尼組的ORR（9.2%vs0.7%,P＜0.000,1）和DCR（81.0%vs37.1%,P＜0.000,1）等次要終點(diǎn)也均顯著優(yōu)于對(duì)照組。安羅替尼在研究中最常見的≥3級(jí)不良反應(yīng)是高血壓和低血鈉癥[22]。

推薦意見6

對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因突變陰性以及EGFR突變陽性的復(fù)發(fā)性晚期NSCLC（包括鱗癌和非鱗癌）患者，推薦安羅替尼作為三線及以上治療。對(duì)于存在EGFR基因突變或ALK突變陽性的患者，應(yīng)在接受相應(yīng)的靶向藥物治療后進(jìn)展且至少接受過2種系統(tǒng)化療后出現(xiàn)進(jìn)展或復(fù)發(fā)后使用安羅替尼[1A]。

特定人群的治療推薦

老年晚期非鱗NSCLC患者

IV期MO19390（SAiL）研究在623例晚期非鱗患者中進(jìn)行的年齡亞組分析顯示，年齡較高（≥65歲）和較低（＜65歲）患者一線接受貝伐珠單抗聯(lián)合任意標(biāo)準(zhǔn)化療方案（含鉑或不含鉑）治療的結(jié)局無明顯差異：中位OS均為14.6個(gè)月，中位TTP分別為8.2個(gè)月與7.6個(gè)月，緩解率分別為49.3%和52.4%，疾病控制率分別為89.3%和88.4%。而且兩組出血、高血壓、蛋白尿不良反應(yīng)發(fā)生率亦無顯著差異[45]。

ARIES研究的年齡亞組分析結(jié)果則顯示，一線接受含貝伐珠單抗方案治療后，≥65歲或者≥75歲患者的中位PFS與＜65歲或者＜75歲的患者類似，分別為6.4個(gè)月vs6.8個(gè)月與6.6個(gè)月vs6.6個(gè)月；但OS則短于較年輕患者，分別為14.2個(gè)月vs12.1個(gè)月與13.5個(gè)月vs11.6個(gè)月。老齡（≥70歲）患者接受含貝伐珠單抗一線治療后動(dòng)脈血栓發(fā)生率為3%，而較年輕患者則為2%，其他不良反應(yīng)發(fā)生率與總體人群相似[46]。

推薦意見7

對(duì)于晚期老年非鱗NSCLC患者，一線治療可選擇含貝伐珠單抗方案[2A]。

ALTER 0303 III期研究中包括了28例老年患者，老年患者亞組結(jié)果顯示，安羅替尼治療患者的OS（14.5個(gè)月vs6.3個(gè)月，HR=0.34，P=0.03）較安慰劑組明顯改善。ALTER 0303研究的亞組分析表明，安羅替尼可作為晚期NSCLC老年患者的三線治療選擇[22]。

推薦意見8

對(duì)于晚期老年NSCLC患者（年齡＞70歲），三線治療可選擇安羅替尼[2A]。

伴腦轉(zhuǎn)移的晚期非鱗NSCLC患者

一項(xiàng)納入17項(xiàng)研究的回顧性探索性分析顯示，腦轉(zhuǎn)移腫瘤患者（包括乳腺癌、NSCLC、腎癌、結(jié)直腸癌）接受貝伐珠單抗治療后的顱內(nèi)出血發(fā)病率為0.8%-3.3%，且與對(duì)照組無顯著差異，這表明貝伐珠單抗并未增加腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)[47]。另一項(xiàng)針對(duì)伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述[48]也發(fā)現(xiàn)，未治或經(jīng)治的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗等抗VEGF靶向藥物治療后，顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)未顯著增加。

一項(xiàng)前瞻性非對(duì)照II期臨床試驗(yàn)（BRAIN研究）在91例無癥狀腦轉(zhuǎn)移非鱗NSCLC患者中分析了貝伐珠單抗治療的效果及安全性。67例患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇一線治療。結(jié)果顯示，貝伐珠單抗方案一線治療患者的中位PFS為6.7個(gè)月（95%CI： 5.7-7.1），中位OS為16.0個(gè)月，ORR為62.7%。一線治療相關(guān)不良反應(yīng)均可控[49]。

推薦意見9

對(duì)伴腦轉(zhuǎn)移的晚期非鱗NSCLC患者，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的療效和安全性良好，可作為一線選擇方案[1A]。

伴惡性胸腔積液的晚期非鱗NSCLC患者

一項(xiàng)中國研究納入72例伴發(fā)惡性胸腔積液的晚期轉(zhuǎn)移性非鱗NSCLC患者，分析局部胸腔灌注貝伐珠單抗聯(lián)合順鉑的治療效果。結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者的胸腔積液控制率顯著高于順鉑單藥治療組（88.33%vs50.00%,P＜0.05）；胸水中的VEGF水平在治療后也明顯降低（P＜0.01），降低幅度明顯大于單用順鉑組（P＜0.01）；此外，在VEGF高表達(dá)患者中，貝伐珠單抗聯(lián)合化療局部灌注治療的治療有效率更高（P＜0.001）。治療過程中患者的耐受性良好[50]。

2017年，一項(xiàng)中國前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、多中心III期臨床研究納入317例伴有中等量以上惡性胸腹腔積液的患者，旨在觀察和證實(shí)腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液的有效性和安全性。結(jié)果顯示，恩度單藥組（A組）、順鉑單藥組（B組）和恩度聯(lián)合順鉑組（C組）的ORR分別為48.51%、46.39%和63.00%（P=0.037,3），兩兩比較，C組較A組、B組高（P=0.018,9）；對(duì)于血性胸腔積液，A組、C組ORR分別為71.42%和88.88%，均顯著優(yōu)于B組的40.00%（P=0.001,3）。A組、B組、C組的中位TTP分別為68.869 d、44.951 d和69.030 d（P=0.012,1），兩兩比較，A組、C組的中位TTP均長(zhǎng)于B組（P=0.024,0,P=0.004,6）。安全性方面，A組不良事件發(fā)生率顯著低于B組（P=0.000,5），B組、C組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.286,6）[51]。

推薦意見10

伴有惡性胸腔積液的晚期非鱗NSCLC患者，可在全身治療的基礎(chǔ)上局部使用貝伐珠單抗或重組人血管內(nèi)皮抑制素[2B]。

不良反應(yīng)管理

從臨床研究的數(shù)據(jù)來看，抗血管生成藥物用于晚期NSCLC患者治療期間的不良反應(yīng)可控，安全性良好。常見的3級(jí)及以上不良事件包括高血壓、蛋白尿、出血和血栓栓塞事件等。值得一提的是，貝伐珠單抗目前已在全球獲批7個(gè)腫瘤適應(yīng)證，已有270萬人群在實(shí)際臨床中使用過這一藥物，臨床對(duì)其安全性的預(yù)控性更高。

NSCLC抗血管生成藥物臨床應(yīng)用注意事項(xiàng)

· 了解用藥風(fēng)險(xiǎn)因素，規(guī)范使用抗血管生成藥物是降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要前提，對(duì)于某些特殊人群需要用到抗血管生成藥物時(shí)建議慎重評(píng)估患者風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)請(qǐng)研究者在專科醫(yī)生參與指導(dǎo)下用藥。

· 以下因素可能增加出血/咯血風(fēng)險(xiǎn)，使用抗血管生成藥物時(shí)應(yīng)慎重：伴有空洞或者中央型鱗狀細(xì)胞NSCLC、長(zhǎng)期或大劑量使用抗風(fēng)濕/抗炎藥物治療或抗凝治療的患者、原發(fā)病灶比較大且該病灶接受過放射治療的患者、既往具有動(dòng)脈硬化癥病史的患者、具有消化性潰瘍的患者等。

· 3個(gè)月內(nèi)發(fā)生過肺出血/咯血（＞1/2茶匙的鮮紅血液）的患者不應(yīng)該使用抗血管生成藥物治療。

· 有動(dòng)脈血栓栓塞史，房顫、血管支架植入術(shù)后或糖尿病的患者，在抗血管治療過程中發(fā)生動(dòng)脈血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增高。在采用抗血管生成藥物對(duì)此類患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)該慎重。

· 有臨床重度心血管病的患者（如有冠心病史或充血性心力衰竭），使用抗血管生成藥物時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎。

· 重大手術(shù)后至少28 d之內(nèi)不應(yīng)該開始抗血管生成藥物治療，或者應(yīng)該等到手術(shù)傷口完全愈合之后再開始?？寡苤委熯^程中發(fā)生了傷口不愈合等并發(fā)癥的患者，應(yīng)該暫?？寡苌伤幬镏委?，直到傷口完全愈合。需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者也應(yīng)該暫?？寡苌伤幬镏委?。

· 貝伐珠單抗可能損害女性生育力。因此，在使用貝伐珠單抗治療前，應(yīng)當(dāng)與有潛在生育力的婦女討論生育力的保護(hù)方法。妊娠期間不應(yīng)該使用貝伐珠單抗。育齡婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)采取適當(dāng)?shù)谋茉写胧?/p>

· 建議婦女在采用貝伐珠單抗進(jìn)行治療時(shí)停止哺乳，并且在最后一次貝伐珠單抗治療后的至少6個(gè)月內(nèi)不要采取母乳喂養(yǎng)。

抗血管生成藥物治療相關(guān)不良事件的臨床管理策略

見表2。

5 抗血管生成藥物在晚期NSCLC患者中的臨床應(yīng)用總結(jié)

見表3。具體實(shí)踐可參考附件：抗血管生成藥物臨床不良反應(yīng)處理手冊(cè)（http：//dx.doi.org/10.3779/j.issn.1009-3 419.2019.07.11）。

6 總結(jié)與展望

從傳統(tǒng)的含鉑雙藥化療到近10年間得以應(yīng)用的分子靶向治療以及近四年來逐漸興起的腫瘤免疫治療，晚期NSCLC的治療理念在不斷地發(fā)生變化，而自美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）于2006年批準(zhǔn)抗血管生成藥物貝伐珠單抗用于晚期NSCLC一線治療以來，從大量的臨床數(shù)據(jù)和實(shí)際臨床應(yīng)用情況來看，這類藥物在晚期NSCLC患者的臨床管理中一直占據(jù)著重要地位。腫瘤新生血管生成與包括NSCLC在內(nèi)的實(shí)體瘤的發(fā)生和進(jìn)展密切相關(guān)，且貫穿腫瘤進(jìn)展的全程，因此抗血管生成藥物可使廣泛的晚期NSCLC患者達(dá)到治療獲益。此外，抗血管生成藥物因其特有的抗血管通透機(jī)制，可在惡性胸腔積液和腦水腫患者中發(fā)揮治療作用。相比歐美人群，東亞患者可從抗血管生成藥物治療中得到更大獲益。隨著3個(gè)抗血管生成藥物在我國陸續(xù)獲批用于晚期NSCLC患者，這類藥物在我國肺癌臨床已實(shí)際應(yīng)用了近十年，積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)。貝伐珠單抗已在全球臨床應(yīng)用十余年，獲批了7個(gè)適應(yīng)證，已有270萬人實(shí)際使用過該藥，該藥在我國的獲批是基于大樣本的中國人群數(shù)據(jù)。重組人血管內(nèi)皮抑制素和安羅替尼則是我國自主研發(fā)的抗血管生成藥物。這3個(gè)藥物在中國晚期NSCLC患者中的療效和安全性均得到了強(qiáng)有力的證據(jù)支持。對(duì)于抗血管生成藥物在晚期NSCLC患者中的應(yīng)用，還有許多問題有待進(jìn)一步的研究探討。首先，探討最佳的聯(lián)合治療新方案是下一步研究的重要方向，從目前的研究結(jié)果來看，抗血管生成藥物聯(lián)合新型靶向藥物以及新興的腫瘤免疫治療都可能成為將來臨床治療晚期NSCLC的重要策略。第二，抗血管生成藥物在晚期NSCLC患者中的最佳給藥模式還有待明確；第三，確定療效生物標(biāo)志物是選擇優(yōu)勢(shì)人群和實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)抗血管生成治療的前提。但對(duì)于抗血管生成藥物在NSCLC中治療有效性的相關(guān)生物標(biāo)志物的探索，目前仍處于初始階段。

表2 不良事件的臨床管理策略Tab 2 Clinical management strategies for adverse events

表3 推薦意見匯總Tab 3 Summary of recommendations

表3 推薦意見匯總（續(xù)表）Tab 3 Summary of recommendations (Continued)

晚期非小細(xì)胞肺癌抗血管生成藥物治療專家組成員（按姓氏漢語拼音排名）