PD-1/PD-L1抑制劑在非小細(xì)胞肺癌中的臨床研究進(jìn)展

吳思璇 胡春宏 吳芳 吳元強(qiáng) 劉平

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率及致死率最高的惡性腫瘤[1]，其中，非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）占80%-85%。NSCLC患者預(yù)后差，I期患者5年生存率為68%-92%，II期為53%-60%，III期為13%-36%，IV期僅為0%-10%[2]，亟待尋求更有效的治療方法。免疫治療包括腫瘤疫苗、單克隆抗體、腫瘤過繼免疫治療及免疫增強(qiáng)劑等。在NSCLC的免疫治療中研究最多的為程序性死亡因子-1（programmed death-1, PD-1）/程序性死亡因子配體-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抑制劑。PD-1是延伸的CD28/CTLA-4家族T細(xì)胞調(diào)節(jié)因子和蛋白質(zhì)的成員，主要表達(dá)在成熟T細(xì)胞上[3]，其配體包括PD-L1和PD-L2，PD-L1主要表達(dá)在腫瘤細(xì)胞上[4]。PD-1和PD-L1的結(jié)合會抑制CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的增殖和活性，使其減少對周圍組織的免疫應(yīng)答并防止自身免疫疾病的發(fā)生[5]，但在腫瘤中，它減少腫瘤局部微環(huán)境中T細(xì)胞的自身免疫殺傷功能，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸和促進(jìn)腫瘤生長[6]。因此，抑制PD-1和PD-L1的結(jié)合可增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖和殺傷功能。已有大量臨床研究證實了PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC治療中的有效性（表1），本文針對PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC中的研究進(jìn)展展開綜述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑用于晚期NSCLC的二線治療

1.1 Nivolumab CheckMate-017[7]III期臨床研究入組了272例以鉑類為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展的肺鱗癌患者，nivolumab組和多西他賽組的中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）分別為3.5個月和2.8個月（HR=0.62,P＜0.001），中位總生存期（overall survival, OS）分別為9.2個月和6.0個月（HR=0.59,P＜0.001），客觀緩解率（objective response rate,ORR）分別為20%和9%（P=0.008）。CheckMate-057[8]III期臨床研究入組了582例以鉑類為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展的非鱗癌患者，nivolumab組和多西他賽組的中位OS 分別為12.2個月和9.4個月（HR=0.73,P=0.002），ORR分別為19%和12%（P=0.02），而兩組中位PFS無顯著差異（2.3個月vs4.2個月）（HR=0.92,P=0.39）。兩項研究長期隨訪結(jié)果顯示，免疫治療組患者的3年OS率為17%[9]。更早進(jìn)行的I期CA209-003研究顯示，nivolumab單藥用于≥二線NSCLC患者的5年OS率為16%，其中鱗癌（16%）與非鱗癌（15%）患者的生存率相似[10]，以上均顯示了免疫治療的“拖尾效應(yīng)”（在部分患者中持續(xù)長久的療效）。

CheckMate-078研究是一項以中國患者為主的III期臨床研究，共入組了451例（占總?cè)藬?shù)的89.5%）EGFR/ALK野生型含鉑雙藥化療后進(jìn)展的中國NSCLC患者，nivolumab組和多西他賽組的ORR分別為16.9%與3.4%（P＜0.000,1），與多西他賽組相比，nivolumab組顯著延長了患者的中位OS（11.9個月vs9.0個月）（HR=0.64,P=0.000,4），不同PD-L1表達(dá)水平及不同組織學(xué)類型均可見OS獲益。

以上研究中，nivolumab對比多西他賽均有OS獲益，延長患者OS約3個月，nivolumab組ORR約為17%-20%，但PFS獲益不一。CheckMate-017/078研究顯示患者預(yù)后與PD-L1的表達(dá)無關(guān)，而CheckMate-057研究提示PD-L1表達(dá)可預(yù)測患者預(yù)后。基于CheckMate-017與CheckMate-057研究，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）分別于2015年3月4日和2015年10月9日批準(zhǔn)了nivolumab用于治療經(jīng)鉑為基礎(chǔ)化療后疾病進(jìn)展的轉(zhuǎn)移性鱗狀與非鱗狀NSCLC?；贑heckMate-078研究，我國國家藥品監(jiān)督管理局于2018年6月15日批準(zhǔn)了nivolumab用于治療EGFR/ALK野生型的含鉑化療后進(jìn)展的NSCLC。Nivolumab成為第一個改寫了NSCLC二線治療格局的免疫治療藥物。

1.2 Pembrolizumab Keynote-010[11]III期臨床研究入組了1,034例一線治療進(jìn)展后的PD-L1≥1%的晚期NSCLC患者。Pembrolizumab 2 mg/kg組、pembrolizumab 10 mg/kg組及多西他賽組的中位OS分別為10.4個月（HR=0.71,P=0.000,8）、12.7個月（HR=0.61,P＜0.000,1）與 8.5個月。研究顯示PD-L1表達(dá)可預(yù)測pembrolizumab的療效，在PD-L1≥50%的患者中，這三組患者的中位OS分別為14.9個月（HR=0.54,P=0.000,2）、17.3個月（HR=0.50,P＜0.000,1）和8.2個月。2018年世界肺癌大會（World Conference on Lung Cancer, WCLC）上公布了在我國進(jìn)行的I期Keynote-032研究的結(jié)果，該研究入組了42例中國晚期NSCLC二線治療以后的患者，患者隨機(jī)接受不同劑量組的pembrolizumab治療，總體人群ORR為14.3%，中位PFS為2.3個月，與國外的研究數(shù)據(jù)相似，PK數(shù)據(jù)也與國外研究的數(shù)據(jù)一致，主要不良反應(yīng)仍然是與免疫相關(guān)的副反應(yīng)，初步顯示了pembrolizumab二線治療NSCLC在中國患者中的安全性及有效性，且與西方人群數(shù)據(jù)一致。

基于Keynote-010研究，2016年10月24日美國FDA批準(zhǔn)pembrolizumab用于治療在以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展的PD-L1≥1%的轉(zhuǎn)移性NSCLC。在我國進(jìn)行的I期Keynote-032研究初步顯示了pembrolizumab二線治療NSCLC在中國患者的安全性及有效性，評估pembrolizumab二線治療中國晚期NSCLC患者療效的III期臨床試驗Keynote-033也在進(jìn)行之中。

1.3 Atezolizumab POPLAR[12]II期臨床研究入組了287例晚期NSCLC患者，對比了atezolizumab與多西他賽二、三線治療的療效和安全性。結(jié)果顯示，atezolizumab組和多西他賽組的中位OS分別為12.6個月和9.7個月（HR=0.73,P=0.04），中位PFS無顯著差異（2.7個月vs3.0個月；HR=0.94）。2018年歐洲肺癌大會（European Lung Cancer Congress, ELCC）報道了POPLAR試驗3年OS結(jié)果，atezolizumab組3年OS率較多西他賽組明顯增高（18.7%vs10.0%）。III期臨床研究OAK[13]入組了1,225例一線治療失敗的IIIb期/IV期NSCLC患者，結(jié)果顯示：atezolizumab組和多西他賽組的中位OS分別為13.8個月和9.6個月（HR=0.73,P=0.000,3），中位PFS無獲益（2.7個月vs3.8個月；HR=0.96）?；谝陨涎芯拷Y(jié)果，2016年10月18日美國FDA批準(zhǔn)了atezolizumab用于治療以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療后進(jìn)展的晚期NSCLC。

1.4 Avelumab 2018年WCLC公布了III期JAVELIN Lung 200臨床研究的結(jié)果[14]。該研究入組了792例含鉑化療后進(jìn)展的晚期NSCLC，分別使用avelumab與多西他賽二線治療，在PD-L1≥1%的患者中，avelumab組與多西他賽組的中位OS分別為11.4個月與10.3個月（HR=0.90,P=0.16），未達(dá)到主要研究終點。

PD-1/PD-L1抑制劑已成為晚期NSCLC二線治療的標(biāo)準(zhǔn)治療。在各項研究中，患者PFS獲益不一致，OS基本均有獲益，其中少部分患者（約20%）可持續(xù)獲益，無論組織學(xué)類型均有獲益，PD-L1表達(dá)對免疫治療療效預(yù)測有一定的指導(dǎo)意義。其中多項研究的亞組分析顯示，免疫治療并不能給驅(qū)動基因陽性患者帶來更大的獲益。

2 PD-1/PD-L1抑制劑用于晚期NSCLC的一線治療

2.1 單藥免疫治療 CheckMate-026[15]III期臨床研究入組423例PD-L1≥5%的初治NSCLC患者，對比nivolumab與多西他賽治療的療效，nivolumab組與多西他賽組的中位PFS無顯著差異（4.2個月vs5.9個月）（HR=1.15； 95%CI：0.91-1.45），中位OS也無顯著差異（14.4個月vs13.2個月）（HR=1.02； 95%CI： 0.80-1.30），ORR分別為26%與33%。研究進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)高腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden, TMB）亞組患者ORR較化療組明顯升高（47%vs28%），且中位PFS明顯延長（9.7個月vs5.8個月）（HR=0.62,95%CI： 0.38-1.00），但中位OS無獲益。

Keynote-024[16]III期臨床研究納入了305例晚期初治PD-L1≥50%的EGFR/ALK野生型的NSCLC患者，對比pembrolizumab與化療治療的療效。結(jié)果顯示，兩組的ORR分別為44.8%vs27.8%，對比化療，pembrolizumab組的中位PFS延長4.3個月（10.3個月vs6.0個月，HR=0.50，P＜0.001），中位OS延長15.8個月（30.0個月vs14.2個月，HR=0.63，P=0.002）。基于該研究，2016年10月24日美國FDA批準(zhǔn)pembrolizumab用于PD-L1≥50%、EGFR及ALK野生型的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者的一線治療。這項“地震”式的研究徹底改寫了晚期NSCLC一線治療的格局。

Pembrolizumab可單藥應(yīng)用于PD-L1≥50%的晚期NSCLC患者，那么是否能擴(kuò)大用于更廣泛的人群？III期Keynote-042研究給出了答案[17]。該研究納入了1,274例晚期初治且無EGFR/ALK突變的PD-L1≥1%的NSCLC患者，結(jié)果顯示無論在PD-L1≥1%、≥20%或≥50%的患者中，pembrolizumab較化療均有OS獲益。但需要注意的是該研究中，PD-L1≥50%的患者約占總?cè)巳旱?0%（遠(yuǎn)高于其他研究），亞組分析的結(jié)果提示PD-L1表達(dá)在1%-49%之間的患者中，pembrolizumab較化療并沒有明顯OS獲益，所以，真正獲益的人群還是PD-L1≥50%的患者。因此該研究最終并未改寫指南。

在單藥一線免疫治療中，呈現(xiàn)出結(jié)果不一的局面。Nivolumab在PD-L1≥5%的NSCLC患者中，OS較標(biāo)準(zhǔn)化療無獲益，而pembrolizumab在PD-L1≥50%的患者中，OS明顯獲益，提示一線免疫單藥治療需高度選擇患者。雖然CheckMate-026研究未達(dá)到主要研究終點，但進(jìn)一步回顧性分析顯示TMB與患者療效密切相關(guān)。TMB對nivolumab與PD-L1對pembrolizumab的ORR及PFS的預(yù)測作用相似，但TMB不能很好地預(yù)測OS，所以，PD-L1作為療效預(yù)測分子標(biāo)志物更為確切。

2.2 免疫聯(lián)合治療

2.2.1 聯(lián)合化療 Keynote-021[18]II期臨床研究納入了123例晚期非鱗癌患者，比較pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑與單純化療一線治療晚期NSCLC的療效和安全性。結(jié)果顯示：聯(lián)合組與化療組的ORR分別為56.7%和30.2%（P=0.001,6），中位PFS分別為24.0個月與9.3個月（HR=0.53,P=0.004,9），聯(lián)合組的中位OS未達(dá)到（NRvs21.1個月，HR=0.56，P=0.015,1）。Keynote-189[19]III期臨床研究入組了616例晚期非鱗癌患者，pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑/順鉑與單純化療組的ORR分別為47.6%與18.9%，中位PFS分別為8.8個月與4.9個月（HR=0.52,P＜0.000,01），聯(lián)合組的中位OS未達(dá)到（NRvs11.3個月，HR=0.49，P＜0.001），卡鉑和順鉑組患者預(yù)后沒有顯著差異。Keynote-407[20]III期臨床研究納入了559例初治晚期鱗癌患者，評估pembrolizumab聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡鉑一線治療的療效，結(jié)果顯示：聯(lián)合組顯著提高了患者的ORR（57.9%vs38.4%），延長了患者的中位OS（15.9個月vs11.3個月）（HR=0.64,P＜0.001），同時也改善了患者的中位PFS（6.4個月vs4.8個月）（HR=0.56,P＜0.001）。

IMpower130是一項III期臨床研究，該研究納入了723例初治晚期非鱗癌患者，評估atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇和卡鉑治療與單純化療治療的療效，聯(lián)合組與單純化療組的中位PFS分別為7.0個月與5.5個月（HR=0.64,P＜0.000,1），中位OS分別為18.6個月與13.9個月（HR=0.79,P＜0.033），ORR分別為49.2%與31.9%，達(dá)到了主要終點PFS與OS。IMpower132是一項評估atezolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑/順鉑治療與單純化療治療晚期非鱗癌療效的III期臨床研究，聯(lián)合組與單純化療組的PFS分別為7.6個月和5.2個月（HR=0.60,P＜0.000,1），OS分別為18.1個月與13.6個月（HR=0.81,P=0.079,7），ORR分別為47%與32%，主要終點PFS達(dá)到，OS未達(dá)到。IMpower131是一項評估atezolizumab聯(lián)合紫杉醇/白蛋白紫杉醇和卡鉑治療與單純化療治療晚期肺鱗癌療效的III期臨床研究，聯(lián)合組與單純化療組的中位PFS分別為6.3個月和5.6個月（HR=0.71,P=0.000,1），沒有觀察到OS顯著差異（HR=0.96,P=0.693,1）。

Pembrolizumab聯(lián)合化療一線治療晚期NSCLC，均有PFS及OS獲益，pembrolizumab組ORR約為48%-58%，無論P(yáng)D-L1水平如何，患者均可從聯(lián)合治療中獲益。而atezolizumab聯(lián)合化療組PFS及OS獲益不一，atezolizumab組ORR約為47%-49%。在atezolizumab聯(lián)合化療治療非鱗癌患者的研究中，Impower130研究使用atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇和卡鉑治療，Impower132研究使用atezolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑/順鉑治療，Impower130研究有OS獲益，約延長患者5個月的OS，Impower132研究OS無臨床意義，提示不同的免疫治療藥物聯(lián)合不同的化療藥物療效可能不同，需要進(jìn)一步探索找尋最佳聯(lián)合治療方式?；贙eynote-021研究，美國FDA于2017年5月10日批準(zhǔn)了pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和卡鉑一線治療EGFR/ALK基因野生型的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC?；贙eynote-189研究，美國FDA于2018年8月20日批準(zhǔn)了pembrolizumab聯(lián)合培美曲塞和鉑類作為EGFR/ALK基因野生型的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療。基于Keynote-407研究，美國FDA于2018年10月30日了批準(zhǔn)pembrolizumab聯(lián)合卡鉑和紫杉醇/白蛋白紫杉醇作為轉(zhuǎn)移性鱗狀NSCLC的一線治療藥物。

2.2.2 聯(lián)合抗血管生成藥物 IMpower150[21]III期臨床研究入組了1,202例初治的晚期非鱗癌患者，評估atezolizumab+化療（紫杉醇與卡鉑）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療的療效和安全性，atezolizumab+化療+貝伐珠單抗組與化療+貝伐珠單抗組的中位PFS分別為8.3個月與6.8個月（HR=0.62,P＜0.001），中位OS分別為19.2個月與14.7個月（HR=0.78,P=0.02），ORR分別為56%與41%。對于不同PD-L1表達(dá)狀態(tài)的非鱗癌患者，atezolizumab+化療+貝伐珠單抗組的PFS和OS均獲益。2018年12月6日，美國FDA批準(zhǔn)atezolizumab+紫杉醇與卡鉑+貝伐珠單抗聯(lián)合用于EGFR/ALK基因野生型的轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的一線治療。

2.2.3 聯(lián)合免疫治療 CheckMate-227[22]III期臨床研究入組了299例晚期NSCLC患者，共分為4組：含鉑雙藥化療組、nivolumab組、nivolumab+ipilimumab組、nivolumab+含鉑雙藥化療組。結(jié)果顯示，nivolumab+ipilimumab組與單純化療組的中位PFS分別為7.2個月與5.5個月（HR=0.58,P＜0.001）。TMB≥10 mut/Mb的患者的ORR、PFS、OS均優(yōu)于化療組，而PFS與PD-L1表達(dá)無關(guān)。結(jié)果表明，nivolumab+ipilimumab可以作為高TMB晚期NSCLC患者的一線治療新選擇，TMB可能作為nivolumab+ipilimumab治療的療效預(yù)測標(biāo)志物。

IMpower150研究首次在EGFR/ALK突變陽性的亞組患者中觀察到PFS獲益（9.7個月vs6.1個月，HR=0.59，95%CI： 0.37-0.94）。Keynote-189研究中OS的HR值為0.49，而IMpower130及IMpower150研究中OS的HR值分別為0.79與0.78，提示不同的免疫治療藥物之間存在療效差異。其中，pembrolizumab顯示出更好的臨床獲益。因此，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）/歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology, ESMO）/腫瘤免疫治療學(xué)會（Society for Immunotherapy of Cancer, SITC）指南均推薦pembrolizumab聯(lián)合化療作為一線治療非鱗狀EGFR/ALK野生型NSCLC的首選。對于PD-L1≥50%的晚期NSCLC，NCCN指南推薦優(yōu)先選擇單藥免疫治療，也可選擇免疫聯(lián)合化療的策略。Keynote-024、Keynote-042及Keynote-189研究顯示，在PD-L1≥50%的NSCLC患者中，免疫聯(lián)合治療較單藥治療帶來更高的腫瘤緩解率，更低的死亡風(fēng)險（HR分別為0.63、0.69與0.42），但毒副反應(yīng)更大，目前仍缺乏頭對頭的前瞻性研究比較兩者的生存獲益，在PD-L1＜50%的人群中，聯(lián)合治療是更合適的治療策略。

3 PD-1/PD-L1抑制劑用于局部晚期NSCLC的輔助治療

放療可以通過多種途徑影響免疫系統(tǒng)，包括釋放新抗原、上調(diào)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)、招募T細(xì)胞至腫瘤灶、抵消腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制信號。臨床前研究顯示PD-1/PD-L1抑制劑與放療具有協(xié)同作用。

PACIFIC[23]III期臨床研究入組了713例III期NSCLC患者，在同步放化療的基礎(chǔ)上，對患者進(jìn)行PD-L1抑制劑durvalumab的輔助治療，與對照組相比，中位PFS延長了11.2個月（16.8個月vs5.6個月）（HR=0.52,P＜0.001）。在2018年的WCLC上，PACIFIC研究更新了OS數(shù)據(jù)，研究結(jié)果顯示，對照組中位OS為28.7個月，研究組中位OS尚未達(dá)到（HR=0.68,P=0.002,51），即durvalumab輔助治療可以明顯延長患者OS，亞組分析中顯示，PD-L1＜1%的患者中，durvalumab輔助治療組與同步放化療組并無明顯差異。同步放化療一直是局部晚期NSCLC患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，“海嘯”般的PACIFIC研究徹底改寫了這類患者的治療格局。2018年2月16日，美國FDA批準(zhǔn)了durvalumab用于無法切除的III期NSCLC患者的輔助治療，這些患者在接受同步放化療后疾病未進(jìn)展。

2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）報道了一項II期臨床研究LUN14-179的結(jié)果，該研究入組了93例同步放化療后無進(jìn)展的III期NSCLC患者，予以pembrolizumab輔助治療1年。結(jié)果顯示：中位疾病轉(zhuǎn)移或死亡時間為30.7個月，中位PFS為15.0個月，中位OS尚未達(dá)到，進(jìn)一步證明了局部晚期NSCLC患者同步放化療聯(lián)合輔助免疫治療的安全性與有效性。

表1 PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC一線、二線及輔助治療中的臨床研究Tab 1 Clinical researches of PD-1/PD-L1 inhibitors in first-line, second-line and adjuvant therapy with NSCLC

表2 PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC新輔助治療中的臨床研究（已有五項研究結(jié)果匯總）Tab 2 Clinical researches of PD-1/PD-L1 inhibitors in neoadjuvant therapy with NSCLC (summary of five research results)

4 PD-1/PD-L1抑制劑用于早期NSCLC的新輔助治療

乳腺癌動物模型中，新輔助免疫治療較輔助免疫治療具有更高的總體存活率[24]，其原因為疾病早期可能擁有更完整的免疫系統(tǒng)功能，將檢查點抑制劑用于早期疾病的治療中可能達(dá)到更好的療效[25]。同時，新輔助免疫治療在其他腫瘤（如惡性黑色素瘤）中已被證實有較好的臨床獲益[26]。在肺癌中，化療新輔助治療療效有限，單純化療新輔助治療出現(xiàn)病理完全緩解（pathological complete response, pCR）非常少見，而一些臨床研究的結(jié)果提示免疫新輔助治療療效較佳（表2）。下面我們將對肺癌新輔助免疫治療展開闡述。

4.1 單藥新輔助免疫治療 CheckMate-159[27]II期臨床研究入組了21例可手術(shù)的早期（I期-IIIa期）NSCLC患者，術(shù)前接受2個周期的nivolumab治療，主要終點為安全性與可行性。結(jié)果顯示： 20例患者完成手術(shù)，新輔助治療安全性良好，并不延遲手術(shù)進(jìn)行。Nivolumab新輔助免疫治療后2例（10%）患者影像學(xué)緩解，

3例（15%）患者達(dá)到pCR（但其中1例患者肺門淋巴結(jié)殘留癌細(xì)胞），9例（45%）患者達(dá)到了重大病理緩解（major pathological response, MPR）（手術(shù)切除的腫瘤原發(fā)灶中≤10%活細(xì)胞）。同時也發(fā)現(xiàn)了病理學(xué)緩解與PD-L1表達(dá)無關(guān)，與治療前TMB水平顯著相關(guān)。LCMC3是一項II期臨床研究，入組了54例可手術(shù)的早期（Ib期-IIIb期）NSCLC患者，術(shù)前行兩周前atezolizumab新輔助免疫治療，術(shù)后行12個月atezolizumab輔助治療，結(jié)果顯示：45例患者完成手術(shù)，術(shù)前影像學(xué)評估3例（7%）患者緩解，術(shù)后評估3例（7%）患者達(dá)到了pCR，10例（22%）患者達(dá)到了MPR，PD-L1陰性亞組無pCR或MPR。以上兩項試驗中MPR緩解率均顯著高于術(shù)前影像學(xué)緩解率，說明目前影像學(xué)在評估免疫新輔助治療療效上存在不足。目前還有很多類似研究正在進(jìn)行（表3），如評估atezolizumab新輔助治療NSCLC患者療效的II期臨床試驗NCT02994576，評估pembrolizumab新輔助治療NSCLC 療效的II期臨床研究NCT03197467及評估durvaluma新輔助治療NSCLC的II期臨床研究NCT03030131等。

4.2 聯(lián)合新輔助免疫治療 NADIM為一項II期臨床研究，該研究入組了46例可手術(shù)的IIIa期NSCLC患者，術(shù)前行3個周期nivolumab聯(lián)合紫杉醇和卡鉑新輔助治療，術(shù)后行12個月的nivolumab輔助治療。2018年WCLC上報道了30例患者的數(shù)據(jù)，術(shù)前21例（70%）患者達(dá)到了影像學(xué)緩解，術(shù)后18例（60%）患者達(dá)到了pCR，24例（80%）患者達(dá)到了MPR，治療安全性良好，并不延遲手術(shù)進(jìn)行。NADIM研究中pCR與MPR值明顯高于CheckMate-159研究中pCR與MPR值，提示免疫聯(lián)合化療新輔助治療可能帶來更好的療效。NCT02716038為一項II期臨床研究，該研究入組了18例Ib期-IIIa期可手術(shù)的NSCLC患者，術(shù)前行4周期的atezolizumab聯(lián)合白蛋白紫杉醇和卡鉑新輔助治療。其中14例患者的數(shù)據(jù)分析顯示，術(shù)前8例（57%）患者影像學(xué)緩解，術(shù)后7例（50%）患者達(dá)到MPR，其中3例（21%）達(dá)到pCR，患者病理學(xué)緩解與PD-L1表達(dá)無關(guān)。NEOSTAR是一項II期臨床研究，對比了nivolumab單藥新輔助與nivolumab+ipilimumab聯(lián)合新輔助治療I期-IIIa期可手術(shù)NSCLC患者的療效。研究入組36例患者，共32例患者完成新輔助治療，7例（22%）達(dá)到了影像學(xué)緩解。在完成手術(shù)的26例患者中，5例（19%）患者達(dá)到了pCR，8例（31%）達(dá)到了MPR，總體耐受性良好，進(jìn)一步分析顯示免疫單藥組與免疫聯(lián)合組患者手術(shù)標(biāo)本存活細(xì)胞比例的中位數(shù)分別為65%與27.5%，提示免疫聯(lián)合組較單藥組療效更佳。目前還有很多類似研究正在進(jìn)行（表3），如評估durvalumab聯(lián)合化療新輔助+durvalumab輔助治療NSCLC療效的II期臨床研究NCT02572843，nivolumab聯(lián)合CTLA-4雙免疫治療NSCLC的III期臨床試驗NCT02998528等。

表3 PD-1/PD-L1抑制劑在NSCLC新輔助治中的臨床研究（正在進(jìn)行）Tab 3 Ongoing clinical researches of PD-1/PD-L1 inhibitors in neoadjuvant therapy with NSCLC

以上研究提示，免疫治療早期使用更容易獲得深度緩解甚至完全緩解?；颊咝g(shù)前影像緩解率顯著低于術(shù)后病理緩解率，表明影像學(xué)評估在判斷新輔助免疫治療療效上仍存在不足。同時帶給我們思考：免疫治療如何與化療藥物或其他免疫治療藥物聯(lián)合？用藥次數(shù)和時機(jī)？新輔助免疫治療后pCR的患者如何在術(shù)前得到明確及是否可避免手術(shù)治療？在新輔助治療中，驅(qū)動基因陽性患者能否突破免疫治療療效不佳的瓶頸？

5 結(jié)語

NSCLC免疫治療的時代已經(jīng)來臨，以PD-1/PD-L1為靶點的免疫檢查點抑制劑無論在晚期NSCLC二線治療及一線治療、局晚期患者輔助治療還是早期患者新輔助治療中都有獲益，延長了患者生存，極大地改變了NSCLC治療的格局[28]。但免疫治療仍存在許多問題：①如何預(yù)測免疫治療的療效？目前PD-L1表達(dá)被認(rèn)為是較為可靠的療效預(yù)測生物標(biāo)志物，TMB、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定性和腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞（CD8+T淋巴細(xì)胞）也有一定的預(yù)測作用，但仍缺乏前瞻性研究證實。也有初步研究表明腸道微生物與免疫治療療效相關(guān)，通過調(diào)整腸道菌群來提高免疫治療療效也成為研究熱點[29]。②傳統(tǒng)的實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor, RECIST）1.1不能準(zhǔn)確地評價免疫治療療效，評價標(biāo)準(zhǔn)雖不斷更新，如免疫相關(guān)緩解標(biāo)準(zhǔn)（immune-related RECIST, ir RECIST），免疫相關(guān)病理緩解（immune-related pathologic response criteria, irPRC），但仍存在局限性[30,31]。③免疫治療不良反應(yīng)發(fā)生率較低，但有部分患者可能發(fā)生嚴(yán)重免疫相關(guān)不良反應(yīng)（如心肌炎、肺炎、肝炎和腎炎等），甚至危及生命，如何預(yù)測、及時發(fā)現(xiàn)和治療？④免疫治療耐藥涉及腫瘤細(xì)胞基因或信號通路表達(dá)異常、免疫逃逸、腫瘤微環(huán)境改變等多方面因素[32,33]，如何處理免疫治療耐藥，也是目前免疫治療的研究重點。⑤免疫治療在驅(qū)動基因陽性患者的應(yīng)用前景？