內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)因素研究進展

葉誠，張輝，周文策，

（1.蘭州大學第一臨床醫(yī)學院，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州大學第一醫(yī)院 普外二科，甘肅 蘭州 730000）

膽結(jié)石是消化系統(tǒng)常見病、多發(fā)病，在我國膽石病發(fā)病率為 3%～11%[1]。在美國，膽結(jié)石發(fā)病率約15%，其中10%～15%的患者同時伴有膽總管結(jié)石[2]。目前，內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（ERCP）是治療膽總管結(jié)石的重要方式，但常存在術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的問題。膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)定義為ERCP取石術(shù)后6個月以上發(fā)現(xiàn)的結(jié)石[3]。目前關(guān)于膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)相關(guān)危險因素的研究較多，然而不同的研究得出的結(jié)論并不一致。本文針對ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)因素作一系統(tǒng)綜述。

1 患者因素

1.1 地域、基因、遺傳因素

膽結(jié)石存在明顯的地域分布差異，以歐美國家為高[1]。已有研究證實ABCB4基因突變是膽結(jié)石復(fù)發(fā)的主要遺傳危險因素[4]。ABCB4基因參與編碼肝膽磷脂轉(zhuǎn)運體多耐藥蛋白3（MDR3），MDR3損傷導(dǎo)致膽道磷脂酰膽堿水平降低，生成致石性膽汁[5]。ABCG5/8等位基因與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)有關(guān)，其變異基因ABCG8-D19H是目前公認的膽結(jié)石形成的遺傳危險因素，可有效預(yù)測膽囊切除后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)[6]。

1.2 性別、年齡、生活習慣因素

一般情況下膽結(jié)石發(fā)病率女性比男性高，然而膽總管結(jié)石的男女比例為1:0.89[2]。且眾多研究[3,7-8]并未發(fā)現(xiàn)性別在影響膽管結(jié)石復(fù)發(fā)中的顯著作用。Keizman等[9]比較老年患者（≥80歲）與年輕患者（≤50歲）EST術(shù)后膽管結(jié)石的復(fù)發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)年齡與結(jié)石復(fù)發(fā)存在相關(guān)性，老年患者膽管結(jié)石復(fù)發(fā)率（20%）較高，這與老年患者同時合并膽管擴張、壺腹周圍十二指腸憩室（PAD）等因素有關(guān)。流行病學研究表明，膽結(jié)石形成與性別、年齡、脂質(zhì)代謝、肥胖、運動等因素有關(guān)[2]。血清膽固醇、體質(zhì)量指數(shù)高于正常與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)有顯著相關(guān)性[10]，因此，控制體質(zhì)量和血清膽固醇對預(yù)防膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)具有重要意義。

1.3 患者合并其它疾病

溶血性貧血和甲狀腺功能減退是膽總管結(jié)石形成和復(fù)發(fā)的危險因素，應(yīng)在術(shù)后隨訪的同時并積極治療原發(fā)病，密切關(guān)注患者的甲狀腺功能[11-12]。

2 解剖異常因素

2.1 膽管擴張與狹窄

膽管擴張在ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)中具有重要作用。Ueno等[13]通過觀察169例膽總管結(jié)石患者ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)情況，發(fā)現(xiàn)合并膽管擴張的患者結(jié)石復(fù)發(fā)風險較高，擴張的膽管運動功能減弱，膽汁易于淤積，促進結(jié)石形成。在對體外沖擊波治療困難膽管結(jié)石患者的隨訪中發(fā)現(xiàn)，膽管直徑擴張是復(fù)發(fā)性結(jié)石形成的危險因素[14]。Jeon等[15]探索老年患者膽管直徑恢復(fù)情況與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)非復(fù)發(fā)組膽管直徑恢復(fù)程度明顯大于復(fù)發(fā)組，膽管直徑恢復(fù)狀況與結(jié)石復(fù)發(fā)呈反比關(guān)系，可見，膽管擴張是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的高危因素。但目前膽管擴張直徑與膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的關(guān)系尚無定論，Kim等[16]發(fā)現(xiàn)膽管直徑≥13 mm的患者更容易復(fù)發(fā)結(jié)石，而Nzenza等[17]認為膽管直徑≥12 mm是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素。

膽管狹窄與膽管結(jié)石復(fù)發(fā)有顯著的相關(guān)性，Jakobs等[18]探索激光碎石術(shù)后膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，平均隨訪1.7年，80例患者中有11例（15.5%）復(fù)發(fā)膽管結(jié)石，膽管狹窄是膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素。膽管狹窄患者膽汁易于淤積、排泄不暢，導(dǎo)致膽管結(jié)石反復(fù)發(fā)作。

2.2 壺腹周圍憩室

十二指腸憩室是十二指腸局部向外膨出形成的袋狀突出，大多數(shù)十二指腸憩室位于十二指腸乳頭2 cm內(nèi)，稱為PAD。PAD是后天獲得性病變，在40歲以下的患者中很少見，但隨著年齡的增長，PAD發(fā)生率增加，PAD在一般人群中的患病率約為20%[19]。PAD可機械壓迫末梢膽管，導(dǎo)致膽總管壓力增加，干擾膽汁的正常流動，從而增加膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的可能性。另外，食物殘渣及消化液易滯留于PAD，對十二指腸乳頭形成反復(fù)炎癥刺激，造成乳頭口狹窄。研究[8,20]顯示PAD的存在與ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)有關(guān)。筆者所在的ERCP中心研究發(fā)現(xiàn)PAD與膽總管結(jié)石的形成密切相關(guān)，尤其在膽囊切除術(shù)后，PAD可能是膽總管結(jié)石發(fā)生和復(fù)發(fā)的重要危險因素[21]。

PAD可能引起膽管擴張，研究[22]表明，膽管直徑與PAD大小有關(guān)，膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)與PAD類型有關(guān)。Kim等[22]將PAD分為3種類型（I型：主乳頭位于憩室內(nèi)；II型：主乳頭位于憩室邊緣、III型：主乳頭位于憩室外），與II、III型PAD相比，I型PAD患者膽管結(jié)石復(fù)發(fā)風險更高。也有報道[16]十二指腸大乳頭位于憩室內(nèi)或憩室邊緣的患者更容易復(fù)發(fā)膽管結(jié)石。

2.3 膽總管成角

正常膽總管近于直線走行，部分患者可因既往膽道手術(shù)史等原因?qū)е履懣偣苁艿綘坷率鼓懣偣軓澢山?。Yoo等[3]認為膽總管成角（＜145°）與ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)有關(guān)。Zhang等[23]研究發(fā)現(xiàn)末梢膽管成角（＜135°）是ERCP術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)的獨立危險因素，膽總管成角可導(dǎo)致膽汁淤滯，促進結(jié)石形成和復(fù)發(fā)。

2.4 胃腸結(jié)構(gòu)改變

Li等[24]應(yīng)用ERCP治療畢II式術(shù)后膽總管結(jié)石患者，長期隨訪（中位隨訪時間22.5個月）發(fā)現(xiàn)膽管結(jié)石復(fù)發(fā)率為12.2%（6/49），其中，女性及既往機械碎石史是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素，胃腸結(jié)構(gòu)改變是膽總管結(jié)石發(fā)生和復(fù)發(fā)的重要因素。迷走神經(jīng)損傷、胃切除范圍、胃腸重建方式和淋巴結(jié)清掃等與胃腸結(jié)構(gòu)改變后膽管結(jié)石高發(fā)有關(guān)[25]。

2.5 膽囊切除狀態(tài)

對于同時患有膽總管結(jié)石和膽囊結(jié)石的患者，經(jīng)ERCP清除膽總管結(jié)石后，應(yīng)盡早行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)以預(yù)防膽囊炎、胰腺炎和膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)[26]。然而，在膽囊切除術(shù)后的患者中仍可觀察到膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)。Yoo等[3]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，膽囊切除術(shù)后膽總管結(jié)石患者在ERCP治療后的結(jié)石復(fù)發(fā)率為18.5%（115/622），對于膽囊切除術(shù)后患者，膽汁淤滯在膽管內(nèi)易于形成結(jié)石。韓國的一項研究[27]發(fā)現(xiàn)，清除膽管結(jié)石后預(yù)防性行膽囊切除術(shù)似乎并不能降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率。另外，幼年時行膽囊切除術(shù)可導(dǎo)致膽總管代償性擴張，是膽總管結(jié)石形成的后天危險因素[28]。

3 ERCP因素

ERCP現(xiàn)已成為治療膽總管結(jié)石的重要方式，常通過內(nèi)鏡下括約肌切開（EST）、內(nèi)鏡下乳頭球囊擴張（EPBD）、內(nèi)鏡下膽道支架置入及內(nèi)鏡下機械碎石（EML）治療膽總管結(jié)石。

3.1 EST與EPBD

對EST術(shù)后患者長期隨訪發(fā)現(xiàn)，EST是膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的危險因素[29]，EST破壞了Oddi括約肌功能，導(dǎo)致十二指腸液反流入膽道，膽道環(huán)境的改變易于結(jié)石長期復(fù)發(fā)。Kojima等[30]研究發(fā)現(xiàn)EPBD術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率低于EST術(shù)后，EPBD術(shù)后可保留Oddi括約肌功能，改善遠期預(yù)后，降低結(jié)石復(fù)發(fā)率。與單純EST相比，小切口EST聯(lián)合EPBD在治療膽總管結(jié)石成功率方面無明顯差異，但術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率明顯降低，最小尺寸的十二指腸乳頭切口可以預(yù)防膽管結(jié)石復(fù)發(fā)[10]。但是，Kim等[31]的研究發(fā)現(xiàn) EST聯(lián)合內(nèi)鏡下乳頭大球囊擴張術(shù)后膽總管結(jié)石的復(fù)發(fā)率與單純EST組相當。

3.2 膽道支架

Kaneko等[32]回顧性分析78例膽總管結(jié)石患者進行的107例內(nèi)鏡下膽道支架置入術(shù)，發(fā)現(xiàn)18%的患者在去除塑料支架時有支架-結(jié)石復(fù)合體（stent-stone complex，SSC）形成，多因素分析發(fā)現(xiàn)，塑料支架的長期（≥301 d）放置和支架植入期間膽管擴張是形成SSC的獨立因素，長時間保留支架可誘導(dǎo)細菌增殖，為結(jié)石形成提供條件。

3.3 EML

對于ERCP難以清除的膽總管巨大結(jié)石 （＞1.5 cm），常需要進行EML后取出。Konstantakis等[33]通過隨訪495例經(jīng)歷過ERCP治療的膽總管結(jié)石患者，發(fā)現(xiàn)67例（13.5%）患者膽總管結(jié)石復(fù)發(fā),其中22例（32.8%）患者復(fù)發(fā)2次，ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)與患者第1次ERCP取石時是否應(yīng)用EML、膽總管直徑、結(jié)石大小等相關(guān)。EML可能導(dǎo)致膽管殘留微小結(jié)石碎塊且無法通過膽道造影檢測到，這些微結(jié)石再次形成結(jié)石的核心，成為膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的隱患[7]。

3.4 十二指腸乳頭狹窄

Tanaka等[34]通過評估EST治療膽總管結(jié)石的療效，發(fā)現(xiàn)膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)率為12.3%，其中EST術(shù)后致乳頭口狹窄患者全部復(fù)發(fā)膽管結(jié)石，十二指腸乳頭口狹窄是膽管結(jié)石復(fù)發(fā)的潛在危險因素。EST術(shù)后出現(xiàn)十二指腸乳頭口狹窄可能是由于括約肌切開時凝血電流過大或者乳頭切開不充分所致[35]。 狹窄的十二指腸乳頭導(dǎo)致膽汁排泄不暢，易于結(jié)石復(fù)發(fā)。

另外，ERCP術(shù)后患者出現(xiàn)多次膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的情況也很常見，在第1次結(jié)石復(fù)發(fā)后，出現(xiàn) 第2次復(fù)發(fā)的風險增加，因此，建議術(shù)后常規(guī)隨訪[36]。膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)是ERCP術(shù)后的常見問題，我們應(yīng)慎重考慮ERCP在患者中的不利作用[17]。

4 膽道感染因素

細菌學和形態(tài)學研究結(jié)果證實細菌感染與棕色色素結(jié)石的形成密切相關(guān)，掃描電子顯微鏡顯示84.2%的膽管結(jié)石中存在細菌[37]。細菌可產(chǎn)生β-葡萄糖醛酸酶導(dǎo)致膽紅素二葡糖苷酸的去結(jié)合，引起膽紅素鈣沉淀，有助于膽泥和結(jié)石形成[38]。HBV、HCV感染可導(dǎo)致肝細胞受損，膽汁分泌異常致理化性質(zhì)改變、膽汁淤積，同時膽管系統(tǒng)免疫損傷，引起膽管系統(tǒng)慢性炎癥改變[39-40]。另外，寄生蟲感染可破壞膽管上皮，導(dǎo)致膽管慢性炎癥，促進膽總管結(jié)石形成，華支睪吸蟲、蛔蟲和血吸蟲感染與膽管結(jié)石的形成有關(guān)[41]。

5 小 結(jié)

ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)是多種相關(guān)因素影響下的共同結(jié)果。應(yīng)重視Oddi括約肌的保護，Oddi括約肌可維持正常的膽道壓力，既能控制胰液和膽汁的排泄，又能防止十二指腸液反流。EST術(shù)后，腸道菌群逆行進入膽道，破壞了膽道菌群平衡，因此應(yīng)謹慎選擇EST。其次，積極隨訪、控制膽道感染、促進膽汁排泄在降低ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)方面具有重要作用。

總結(jié)ERCP術(shù)后膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)的相關(guān)危險因素，將有助于臨床醫(yī)生在工作中對膽石病患者選擇合理的治療方案，最大化降低膽總管結(jié)石復(fù)發(fā)風險。