不可手術(shù)切除的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者一線化療前血液腫瘤標(biāo)志物在預(yù)后評(píng)估中的價(jià)值

孫志偉，賈軍，杜豐，劉傳玲，余靖，楊穎，肖艷潔，張曉東

（北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 腫瘤科VIP-II病區(qū)/惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100142）

胃癌是世界范圍內(nèi)癌癥相關(guān)死亡的第二大原因[1]。對(duì)于不可手術(shù)的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者，以化療為主的多學(xué)科綜合治療是公認(rèn)的治療方式，在治療前對(duì)患者進(jìn)行準(zhǔn)確的預(yù)后評(píng)估有利于為患者制定最佳的個(gè)體化治療方案，因此尋找簡(jiǎn)單、準(zhǔn)確的預(yù)后因素至關(guān)重要。近年來，腫瘤標(biāo)志物在胃癌的篩查、診斷、監(jiān)測(cè)及預(yù)后判斷中發(fā)揮著越來越重要的作用。既往很多研究顯示可手術(shù)切除的胃癌患者圍手術(shù)期血液腫瘤標(biāo)志物的水平與患者預(yù)后明顯相關(guān)[2-9]。但關(guān)于血液腫瘤標(biāo)志物在晚期胃癌患者預(yù)后中的價(jià)值的研究較少。因此，本研究回顧性分析了于本中心行一線化療的不可手術(shù)切除的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者化療前外周血中CEA、CA19-9、CA72.4及CA125的水平與患者臨床病理學(xué)特征的關(guān)系及其預(yù)后價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年7月—2015年5月于北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院消化道腫瘤VIP2病區(qū)行一線化療的109例不可手術(shù)切除的局部進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者入選本研究。所有患者治療前均經(jīng)內(nèi)鏡病理證實(shí)為原發(fā)性胃癌；患者無合并其他器官功能衰竭，3個(gè)月內(nèi)未經(jīng)歷急性心腦血管疾病、急性感染及嚴(yán)重創(chuàng)傷。

1.2 檢測(cè)方法

采用電化學(xué)發(fā)光法（E170，Roche，瑞士）測(cè)定CEA、CA19-9、CA72.4和CA125。4項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)的正常參考值為：CEA 5.0 ng/mL，CA19-9 37.0 U/mL，CA72.4 6.7U/mL，CA125 35.0 U/mL。超過參考值上限者為陽性。聯(lián)合檢測(cè)多種腫瘤標(biāo)志物時(shí)至少1種為陽性則定義結(jié)果為陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用χ2檢驗(yàn)分析腫標(biāo)與患者臨床病理學(xué)因素的相關(guān)性。定義無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為患者開始化療至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間，總生存期（overall survival，OS）為患者開始化療至死亡或末次隨訪時(shí)間。采用Kaplan-Meier方法進(jìn)行單因素生存分析。應(yīng)用Cox回歸法行多因素分析。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者基本資料

納入的109例患者中，不可手術(shù)切除的局部進(jìn)展期患者26例，IV期患者83例；男90例，女19例（男女比例4.7:1）；中位年齡58（25～77）歲；Lauren腸型者45例，彌漫型者34例，混合型者 16例，14例Lauren分型不詳；分化好者29例，分化差者72例，8例分化程度不詳；體質(zhì)量下降＞5%者40例，≤5%者47例，22例體質(zhì)量情況不詳。

化療方案以草酸鉑為基礎(chǔ)聯(lián)合方案60例，以紫杉醇類為基礎(chǔ)聯(lián)合方案44例，其他方案5例。在109例患者中，21例患者僅為單一臟器轉(zhuǎn)移，88例患者為2個(gè)以上臟器轉(zhuǎn)移。其中有肝轉(zhuǎn)移者33例，腹膜轉(zhuǎn)移22例，肺轉(zhuǎn)移12例，腹腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 84例，盆腔軟組織轉(zhuǎn)移7例，胸膜轉(zhuǎn)移3例，頸部或鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移19例，縱膈淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移 18例，吻合口復(fù)發(fā)4例，腎上腺轉(zhuǎn)移8例，腦轉(zhuǎn)移 1例，骨轉(zhuǎn)移者7例。19例女性患者中，有附件轉(zhuǎn)移者5例（26.3%） （表1）。收集患者化療前血紅蛋白、白蛋白、CEA、CA19-9、CA72.4及CA125的檢測(cè)結(jié)果。少數(shù)患者檢測(cè)項(xiàng)目不全，故對(duì)應(yīng)檢測(cè)數(shù)值缺失。其中血紅蛋白數(shù)值缺失16例，白蛋白數(shù)值缺失19例；CEA數(shù)值缺失15例，CA19-9數(shù)值缺失17例，CA72.4數(shù)值缺失23例，CA125數(shù)值缺失29例。在數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析時(shí)將數(shù)值不詳者按缺失值處理。

表1 患者基本資料

表1 患者基本資料（續(xù)）

2.2 腫標(biāo)與臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系

109例患者中，CEA、CA19-9、CA72.4、CA125的陽性率分別為46.8%、40.2%、53.5%和35.0%。其中女性患者CA72.4陽性率為75.0%，顯著高于男性患者的48.6%（P=0.049），而CEA、CA19-9、CA125的陽性率與性別無關(guān)（P＞0.05）；患者的年齡、腫瘤Lauren分型、分化程度、腫瘤分期（局部進(jìn)展期或IV期）與4種腫瘤標(biāo)志物陽性率均無明顯關(guān)系（表2）。

與無肝轉(zhuǎn)移的患者相比，肝轉(zhuǎn)移患者的CEA陽性率明顯增高（65.5% vs.38.5%，P=0.014），而兩者的CA19-9、CA72.4、CA125均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；與無腹膜轉(zhuǎn)移的患者相比，腹膜轉(zhuǎn)移患者的CA125陽性率明顯增高（64.7% vs.27.0%，P=0.005）；而兩者的CEA、CA19-9、CA72.4比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；附件轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移與4種腫瘤標(biāo)志物陽性率均無明顯關(guān)系（均P＞0.05）（表2）。

表2 血清腫瘤標(biāo)志物陽性率與胃癌患者臨床病理學(xué)參數(shù)的關(guān)系[%（陽性例數(shù)/檢測(cè)例數(shù)）]

2.3 單因素生存分析

截止到末次隨訪時(shí)間2016年3月11日，在納入的109例患者中，共計(jì)死亡患者69例，失訪患者 9例，31例患者在末次隨訪時(shí)間仍存活。

單因素生存分析中，CA72.4陽性者比陰性者的中位PFS（6.3個(gè)月vs.11.1個(gè)月，P=0.020）及中位OS（9.9個(gè)月vs.16.9個(gè)月，P=0.007）均明顯縮短；CA125陽性者比陰性者的中位PFS （6.2個(gè)月vs.7.8個(gè)月，P=0.002）及中位OS （9.8個(gè)月vs.15.6個(gè)月，P=0.009）也明顯縮短（表3）。

聯(lián)合檢測(cè)多種腫瘤標(biāo)志物時(shí)至少1種為陽性則定義結(jié)果為陽性。如表3所示，CA19-9（+）/ CA72.4（+）、CA19-9（+）/CA125（+）、CA72.4（+）/CA125（+）、CA19-9（+）/CA72.4（+）/CA125（+）組的患者與各自對(duì)照組相比PFS（P=0.057、0.016、0.002和0.014）及OS（P=0.014、0.004、0.002、0.009）均縮短。

2.4 多因素生存分析

多因素分析中，患者的獨(dú)立預(yù)后因素有腫瘤分化差（RR=42.282，95% CI=3.385～528.159，P=0.004）、腹膜轉(zhuǎn)移（RR=8.736，95% CI= 1.314～58.097，P=0.025）、CA72.4＞6.7 U/mL（RR=6.718，95% CI=1.643～27.466，P=0.008）和CA125＞35.0 U/mL（RR=5.483，95% CI= 1.016～29.601，P=0.048）（表4）。

2.5 建立預(yù)后模型

多因素分析中，腫瘤分化程度、腹膜轉(zhuǎn)移、CA72.4、CA125是患者的獨(dú)立預(yù)后因素（表4）。定義腫瘤分化差、腹膜轉(zhuǎn)移、CA72.4（+）、CA125（+）為4種危險(xiǎn)因素。無危險(xiǎn)因素或僅1種危險(xiǎn)因素者為低危人群，有1種以上危險(xiǎn)因素者為高危人群。高危人群和低危人群的中位生存期分別為9.9個(gè)月和18.5個(gè)月（P=0.001）（圖1）。

表3 單因素分析腫瘤標(biāo)志物與無進(jìn)展生存期和總生存期的關(guān)系

表4 多因素分析腫標(biāo)與無進(jìn)展生存期和總生存期的相關(guān)性

圖1 高危組和低危組患者總生存期曲線

3 討 論

血液腫瘤標(biāo)志物已廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐中，在中國(guó)胃癌最常用的腫瘤標(biāo)志物有CEA、CA19-9、CA72.4和CA125。本研究檢測(cè)CEA、CA19-9、CA72.4、CA125的陽性率分別為46.8%、40.2%、53.5%和35.0%，這與既往研究結(jié)果基本一致[10-15]。

既往有研究顯示在胃癌患者中CEA與肝轉(zhuǎn)移[16]、CA125與腹膜轉(zhuǎn)移[17-20]有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，與無肝轉(zhuǎn)移的患者相比，肝轉(zhuǎn)移患者的CEA陽性率明顯增高（65.5% vs.38.5%，P=0.014）；與無腹膜轉(zhuǎn)移的患者相比，腹膜轉(zhuǎn)移者CA125的陽性率也明顯提高（64.7% vs.27.0%，P=0.005），進(jìn)一步驗(yàn)證了上述結(jié)論。此外本研究中女性患者CA72.4陽性率（75.0%）顯著高于男性患者（48.6%）（P=0.049），既往研究并無此報(bào)道，是否因本項(xiàng)研究中女性患者較少（19例），導(dǎo)致結(jié)果有偏倚，有待進(jìn)一步研究結(jié)果佐證。

既往很多研究顯示CEA、CA19-9、CA72.4與胃癌患者預(yù)后有關(guān)[2-9，21]。如Song等[21]做的薈萃分析納入了38項(xiàng)研究分析CA19-9與胃癌患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)前CA19-9陽性的患者生存期明顯縮短（HR=1.85，95% CI=1.16～2.95）。但這方面研究多著眼于胃癌根治術(shù)前腫標(biāo)與患者預(yù)后的相關(guān)性，關(guān)于腫標(biāo)在晚期胃癌患者預(yù)后中的價(jià)值的研究較少。Catalano等[22]曾研究CEA與接受二線化療的胃癌患者預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)果顯示CEA ＞50 ng/mL者的生存期較≤50 ng/mL者明顯縮短（5.0個(gè)月vs.7.0個(gè)月，P=0.002），且在多因素分析中CEA＞50 ng/mL也是獨(dú)立預(yù)后因素（HR=1.86，95% CI=1.21～2.88）。本研究分析了腫標(biāo)與一線化療胃癌患者生存期的相關(guān)性。單因素分析顯示CA72.4陽性者及CA125陽性者分別較CA72.4陰性者及CA125陰性者的PFS和OS均明顯縮短（P＜0.05），而多因素分析也證實(shí)CA72.4、CA125是患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

關(guān)于腹膜轉(zhuǎn)移在胃癌患者預(yù)后方面的價(jià)值，很多學(xué)者早有研究，有結(jié)果顯示腹膜轉(zhuǎn)移或腹水是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，有腹膜轉(zhuǎn)移者預(yù)后差[23-25]。Lee等[25]的研究中，有腹膜或腹水的胃癌患者1年生存率為26.1%，而無腹膜轉(zhuǎn)移者為42.1%，兩者有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.001）。同樣，在本項(xiàng)研究的多因素分析中，腹膜轉(zhuǎn)移也是胃癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素（RR=8.736，95% CI= 1.314～58.097），再次證實(shí)了之前的研究。

此外，既往很多研究分析了胃癌患者的病理分化程度與預(yù)后的相關(guān)性，結(jié)論不一，有的顯示分化差者預(yù)后差[26]，而有的顯示腫瘤分化程度雖與其他臨床病理學(xué)因素如腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)受侵、腫瘤分期等有關(guān)，但與患者預(yù)后卻無明顯相關(guān)[27]。而且我們發(fā)現(xiàn)這類研究也是多局限于分析在手術(shù)切除的胃癌患者中分化程度與預(yù)后的相關(guān)性，而分析分化程度在晚期胃癌患者中預(yù)后價(jià)值的研究很少，只有個(gè)別研究，其結(jié)果也是陰性的。如Lee等[25]的研究中分化好與分化差的胃癌患者的1年生存率分別為39.5%和37.7%（P=0.949），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Catalano等[22]在75例接受二線化療的胃癌患者中分析了腫瘤分化程度的預(yù)后價(jià)值，結(jié)果顯示分化好與分化差者1年生存率也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（18.4個(gè)月vs.22.2個(gè)月,P=0.447）。本研究中分析的是在接受一線化療的不可手術(shù)切除的局部進(jìn)展期及晚期胃癌患者中腫瘤分化程度與生存的相關(guān)性，多因素分析顯示腫瘤分化程度是患者的獨(dú)立預(yù)后因素。

聯(lián)合多種預(yù)后因素創(chuàng)建預(yù)后模型可更好地評(píng)估患者的預(yù)后。之前已有學(xué)者[24-25,28-29]試圖創(chuàng)建晚期胃癌患者的預(yù)后模型。Chau等[24]分析了1 080例 局部進(jìn)展期和轉(zhuǎn)移性食管-胃癌患者的預(yù)后因素，多因素分析得到4種獨(dú)立預(yù)后因素PS≥2、肝轉(zhuǎn)移、腹膜轉(zhuǎn)移和堿性磷酸酶ALP≥100 U/L，根據(jù)危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)將所有患者分至好（無風(fēng)險(xiǎn)因素）、中（1至2種風(fēng)險(xiǎn)因素）、差（3至4種風(fēng)險(xiǎn)因素）3組，3組的1年生存率分別為48.5%、25.7%和11%（P＜0.0001）。而Lee[25]的研究顯示預(yù)后差的因素有胃切除史、白蛋白＜36 g/L、ALP＞85 U/L、ECOG≥2、骨轉(zhuǎn)移、腹水，風(fēng)險(xiǎn)低（0或1種風(fēng)險(xiǎn)因素）、中（2至4種風(fēng)險(xiǎn)因素）、高（5至6種風(fēng)險(xiǎn)因素）3組患者的中位生存期分別為12.5、7.0、2.7個(gè)月。本項(xiàng)研究中，多因素分析顯示患者的獨(dú)立預(yù)后因素有4種：腫瘤分化程度（RR=42.282，95% CI=3.385～528.159，P=0.004）腹膜轉(zhuǎn)移（RR=8.736；95% CI=1.314～58.097，P=0.025）、CA72.4＞6.7 U/mL（RR=6.718，95% CI=1.643～27.466，P=0.008）和CA125 ＞35.0 U/mL（RR=5.483，95% CI=1.016～29.601，P=0.048）。定義腫瘤分化差、腹膜轉(zhuǎn)移、CA72.4（+）、CA125（+）為4種危險(xiǎn)因素，無危險(xiǎn)因素或僅1種危險(xiǎn)因素者為低危人群，有 1種以上危險(xiǎn)因素者為高危人群，結(jié)果顯示高危人群和低危人群的中位生存期分別為9.9個(gè)月和 18.5個(gè)月（P=0.001），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此看來，可根據(jù)這些因素很好地評(píng)估患者的預(yù)后，并據(jù)此為患者制定個(gè)體化的治療方案。

總之，本研究分析了不可手術(shù)切除的局部進(jìn)展期胃癌及轉(zhuǎn)移性胃癌患者中CEA、CA19-9、CA72.4、CA125 4種腫瘤標(biāo)記物的表達(dá)情況及其預(yù)后價(jià)值。CEA、CA19-9、CA72.4、CA125的陽性率分別為46.8%、40.2%、53.5%和35.0%。CEA與肝轉(zhuǎn)移、CA125與腹膜轉(zhuǎn)移有關(guān)。單因素分析中CA72.4陽性者及CA125陽性者分別較CA72.4陰性者及CA125陰性者的PFS和OS均明顯縮短，而多因素分析也證實(shí)CA72.4、CA125是患者的獨(dú)立預(yù)后因素。此外多因素分析中腫瘤分化程度、腹膜轉(zhuǎn)移也是患者的獨(dú)立預(yù)后因素。定義腫瘤分化差、腹膜轉(zhuǎn)移、CA72.4（+）、CA125（+）為4種危險(xiǎn)因素，根據(jù)危險(xiǎn)因素個(gè)數(shù)將患者分成高危人群和低危人群，高危者的生存期明顯縮短。這種預(yù)后模型可幫助臨床更好地將患者分層，并據(jù)此為患者制定更適合的個(gè)體化治療方案。