非小細(xì)胞肺癌中驅(qū)動(dòng)基因狀態(tài)與免疫治療相關(guān)性的研究進(jìn)展

陳捷 姜達(dá) 黃芳

肺癌是中國(guó)及全球范圍內(nèi)發(fā)病率最高的實(shí)體腫瘤，中國(guó)患者中肺癌的5年生存率僅有19.7%[1]，而肺癌中約80%以上的患者為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）。含鉑雙藥化療作為晚期NSCLC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其發(fā)展也進(jìn)入了瓶頸期，以表皮生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）為代表的分子靶向治療顯著延長(zhǎng)了驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的晚期NSCLC的無(wú)進(jìn)展生存期（progressionfree survival, PFS）及總生存期（overall survival, OS）[2]，但是驅(qū)動(dòng)基因作為與NSCLC發(fā)生發(fā)展相關(guān)的重要基因，其不穩(wěn)定性決定了靶向藥物治療難以治愈腫瘤。免疫治療作為治療腫瘤的新希望，將晚期NSCLC 5年生存率呈數(shù)倍提升，然而其在未經(jīng)選擇人群中也只有15%-20%患者能從中獲益，且有9%-29%的患者會(huì)出現(xiàn)HP，預(yù)后極度不良[3]。所以在免疫治療的精準(zhǔn)之路上仍需進(jìn)一步探索。隨著研究深入，腫瘤驅(qū)動(dòng)基因通路和PD-1/PD-L1通路可能存在相互作用，眾多研究顯示對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的肺癌患者，免疫治療效果差強(qiáng)人意，相關(guān)權(quán)威指南也將肺癌免疫治療的人群限制在無(wú)驅(qū)動(dòng)基因突變的患者。那么，是否能明確驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性與免疫檢查點(diǎn)抑制劑在晚期NSCLC患者中的療效呈負(fù)相關(guān)，驅(qū)動(dòng)基因和其他療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物的內(nèi)在聯(lián)系有哪些，作用機(jī)制有哪些，基因突變狀態(tài)能否預(yù)測(cè)HP，本文就這些問(wèn)題的研究進(jìn)展作一綜述。

1 驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)預(yù)測(cè)免疫治療療效

1.1 EGFREGFR是NSCLC中最重要的驅(qū)動(dòng)基因之一。據(jù)統(tǒng)計(jì)47.9%的亞洲NSCLC患者攜帶EGFR突變，并且EGFR檢測(cè)方法成熟而規(guī)范，其通路與PD-1/PD-L1通路的關(guān)系密不可分。眾多研究表明EGFR突變患者免疫治療獲益不明顯。Borghaei等[4]的研究是Nivolumab對(duì)比多西他賽用于二線的非鱗狀NSCLC的療效分析，其主要研究終點(diǎn)OS的亞組分析顯示，EGFR野生型患者較突變型患者從Nivolumab治療中獲得較好生存，然而EGFR突變組的HR（95%CI）為1.18（0.69-2.00），因此這一結(jié)論受限于小樣本突變組HR的過(guò)于廣泛的可信區(qū)間以及突變組數(shù)據(jù)的不完全統(tǒng)計(jì)，因此不能說(shuō)明EGFR野生型患者從免疫治療中獲益。Herbst等[5]研究了Pembrolizumab對(duì)比多西他賽用于經(jīng)治的、PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率≥1%的晚期NSCLC。其中有9%的EGFR突變患者，這些患者并沒(méi)有從免疫治療中得到明顯的臨床獲益。在一些meta分析的亞組分析中也涉及到了在不同EGFR突變狀態(tài)下免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)比化療在總生存期及中位生存期上的差異。一項(xiàng)研究[6]中入組了4項(xiàng)III期隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)（使用的免疫檢查點(diǎn)抑制劑包括atezolizumab、nivolumab、pembrolizumab），亞組分析顯示，EGFR野生組人群比突變組人群更可能有OS獲益（P=0.05）。其中EGFR突變?nèi)巳赫伎側(cè)巳旱?1.2%，此實(shí)驗(yàn)不能除外因小樣本引起的II型錯(cuò)誤，并且一些實(shí)驗(yàn)沒(méi)有給出EGFR突變狀態(tài)，所以有可能會(huì)影響結(jié)果的可靠性。另一項(xiàng)meta分析[7]共入組9個(gè)相關(guān)實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)不僅PD-L1表達(dá)水平，還有EGFR突變狀態(tài)也可影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。而Lee等[8]的研究入組了3項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)，顯示在EGFR突變組免疫檢查點(diǎn)抑制劑對(duì)比多西他賽二線治療晚期NSCLC無(wú)OS獲益（n=186, HR: 1.05,P＜0.81）。綜合上述研究結(jié)果，EGFR突變組NSCLC患者對(duì)比野生組患者對(duì)于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的反應(yīng)率低。然而，這些實(shí)驗(yàn)有局限性，其中有小樣本實(shí)驗(yàn)，有回顧性研究，meta分析中各實(shí)驗(yàn)存在異質(zhì)性，入組標(biāo)準(zhǔn)存在差異，且各實(shí)驗(yàn)EGFR突變組的樣本量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于野生組，其結(jié)論尚需進(jìn)一步數(shù)據(jù)理論支持。

無(wú)法忽略的一點(diǎn)是，EGFR突變組缺乏免疫治療獲益也可能是由于低TMB或者是低PD-L1表達(dá)，或是導(dǎo)致了免疫抑制性微環(huán)境，那么，經(jīng)多線治療后，隨著腫瘤細(xì)胞免疫原性的增加，是否有可能使得免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲得更好的療效呢？ATLANTIC研究[9]是一項(xiàng)2期單臂臨床實(shí)驗(yàn)，研究結(jié)果顯示，EGFR/ALK突變患者，如果PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率≥25%，應(yīng)用Durvalumab治療總的生存獲益達(dá)到13.3個(gè)月，比EGFR/ALK野生型且PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率≥25%的亞組還多2.4個(gè)月。因此，該項(xiàng)研究認(rèn)為，多線研究后再次使用Durvalumab，無(wú)論EGFR/ALK狀態(tài)如何，均能從治療中取得生存獲益。因此，EGFR突變伴PD-L1高表達(dá)人群可能仍適于免疫治療。

1.1.1EGFR突變與PD-L1表達(dá)的關(guān)系 有一項(xiàng)II期研究結(jié)果顯示，EGFR突變中PD-L1高表達(dá)的患者相對(duì)較少，大約只有5%[10]。此外在CheckMate 012研究[11]中，8例EGFR突變的NSCLC患者，4例對(duì)免疫治療產(chǎn)生應(yīng)答，其中1例患者PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率≥1%，3例PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率≥50%。這些結(jié)果均提示PD-L1表達(dá)水平低的EGFR突變患者免疫治療療效較差，結(jié)合上述的ATLANTIC研究，EGFR突變伴PD-L1高表達(dá)人群可能仍適于免疫治療。

而關(guān)于EGFR突變對(duì)PD-L1表達(dá)水平的影響眾說(shuō)紛紜。很多研究結(jié)果顯示PD-L1的表達(dá)受到EGFR信號(hào)的調(diào)控，然而EGFR突變是上調(diào)還是下調(diào)PD-L1表達(dá)仍有爭(zhēng)議。Chen等[12]的研究未觀察到EGFR-TKIs和抗PD-1抗體聯(lián)合治療的協(xié)同腫瘤細(xì)胞殺傷效果，但認(rèn)為EGFR可上調(diào)PD-L1的表達(dá)水平。EGFR能通過(guò)p-ERK1/2/p-c-Jun通路來(lái)調(diào)控PD-L1的表達(dá)，EGFR基因突變會(huì)使得EGFR磷酸化水平提高，激活EGFR通路，磷酸化ERK及c-Jun，從而上調(diào)PD-L1的表達(dá)水平，而AKT通路在這個(gè)過(guò)程中并不發(fā)揮作用。Azuma等[13]分析了164個(gè)NSCLC術(shù)后標(biāo)本的免疫組化，多樣性分析顯示EGFR突變狀態(tài)與PD-L1高表達(dá)顯著相關(guān),認(rèn)為EGFR突變是上調(diào)PD-L1基因及蛋白表達(dá)的獨(dú)立因素。在其他一些小樣本研究[14-16]也發(fā)現(xiàn)EGFR突變型NSCLC患者細(xì)胞表面的PD-L1表達(dá)水平比野生型要高。因此EGFR突變陽(yáng)性可能會(huì)通過(guò)上調(diào)PD-L1表達(dá)發(fā)生免疫逃逸。但也有研究[17]表明，PI3K-AKT通路與MEK-ERK通路均參與了EGFR對(duì)PD-L1的調(diào)控，利用PI3K-AKT通路及MEK-ERK通路的特異性阻斷劑，均能夠觀察到PD-L1表達(dá)水平的顯著下調(diào)。Hata等[18]分析了PD-L1表達(dá)與EGFR突變狀態(tài)的關(guān)聯(lián)。研究入組了77例經(jīng)治NSCLC患者的96個(gè)標(biāo)本，結(jié)果顯示PD-L1的表達(dá)在EGFR突變的NSCLC樣本中明顯低于EGFR野生型。該研究認(rèn)為，PD-L1表達(dá)與EGFR突變的關(guān)系仍有爭(zhēng)議可能與EGFR-TKIs治療手段介入導(dǎo)致的異質(zhì)性相關(guān)。此外一些小樣本研究[19-20]也認(rèn)為EGFR突變患者的PD-L1基因及蛋白表達(dá)水平下降。

然而也有很多研究表明，PD-L1的表達(dá)與EGFR通路并無(wú)相關(guān)性，EGFR突變沒(méi)有增加或減少PD-L1的表達(dá)。Yang等[21]檢測(cè)了143例手術(shù)切除的肺癌組織標(biāo)本，在EGFR突變型肺癌組織中發(fā)現(xiàn)PD-L1和PD-L2表達(dá)陽(yáng)性與陰性的例數(shù)相比并無(wú)顯著性差距。一些其他研究[29]也得出了相似的結(jié)論。為什么不同的研究得出如此迥異的研究結(jié)果呢？原因可能與PD-L1抗體檢測(cè)的多樣性及cutoff值不一致有關(guān)，另一個(gè)原因可能是不同人種及分子譜的差異，在歐美人群與東亞人群中，EGFR突變率存在差異。因此還需要更加深入的研究，以明確EGFR與PD-L1表達(dá)之間的關(guān)系及具體機(jī)制。

1.1.2EGFR突變與TMB的關(guān)系EGFR突變組免疫治療效果差，一些學(xué)者認(rèn)為最可能的解釋是EGFR突變產(chǎn)生了弱的免疫原性和能導(dǎo)致免疫抑制的腫瘤微環(huán)境或者說(shuō)是非炎性的腫瘤微環(huán)境。有研究[6]顯示了EGFR突變組NSCLC患者對(duì)比EGFR野生組患者有較低的突變負(fù)荷，這一更低的突變負(fù)荷可以導(dǎo)致對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑更低的敏感性。這一聯(lián)系背后的機(jī)制可能是，可以被效應(yīng)T細(xì)胞識(shí)別的體細(xì)胞突變導(dǎo)致了細(xì)胞質(zhì)新生抗原的過(guò)度表達(dá)。EGFR突變盡管存在驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性，但是產(chǎn)生新抗原的能力差。而Dong等[19]的研究結(jié)果體現(xiàn)了這一預(yù)測(cè)的可能性。驅(qū)動(dòng)基因突變很少產(chǎn)生新生抗原，在20,000個(gè)黑色素瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)了20種新生抗原，只有8%的新生抗原來(lái)自驅(qū)動(dòng)基因的突變，而剩下的92%的新生抗原均來(lái)自非驅(qū)動(dòng)基因突變。此外，不同突變類(lèi)型產(chǎn)生新抗原的能力不一致，對(duì)新生抗原的免疫原性也有影響。上述研究發(fā)現(xiàn)，EGFR突變比其他突變有最低的突變負(fù)荷和最低的Tv/Ti比率。因此，EGFR突變患者接受免疫治療獲益較差可能與此相關(guān)。

除了與免疫抑制分子相關(guān)外，研究認(rèn)為具有EGFR突變的腫瘤多表現(xiàn)為單一致癌信號(hào)通路的活化，這類(lèi)腫瘤較少產(chǎn)生其它基因的變異。另外，也有研究[19]顯示，EGFR突變是吸煙人群中TMB減低的主要因素。因此EGFR突變腫瘤被認(rèn)為是一種低免疫原性腫瘤，并不適合免疫治療。也有研究認(rèn)為EGFR突變患者有較低的TIL，導(dǎo)致機(jī)體由于缺乏效應(yīng)細(xì)胞限制了免疫治療的療效。結(jié)合目前的研究數(shù)據(jù)，EGFR突變型NSCLC人群可能不是接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的最佳人群，然而免疫治療絕不是EGFR突變患者的禁地，如EGFR突變伴PD-L1高表達(dá)人群可能仍適于免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。

1.2 間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）ALK也是NSCLC重要的驅(qū)動(dòng)基因，其中最常見(jiàn)的是棘皮動(dòng)物微管相關(guān)蛋白4（EML4）-ALK融合基因突變，中國(guó)NSCLC患者中的陽(yáng)性率為3%-7%。ALK與EGFR類(lèi)似，均可通過(guò)激活PI3K/AKT及MEK/ERK信號(hào)通路上調(diào)PD-L1表達(dá)。有研究[13]發(fā)現(xiàn)，EML4-ALK陽(yáng)性細(xì)胞的PD-L1表達(dá)水平顯著高于EML4-ALK陰性的細(xì)胞，并且EML4-ALK融合蛋白的表達(dá)能夠上調(diào)PD-L1的表達(dá)，抑制ALK的活性或敲除EML4-ALK后，同樣能夠降低PD-L1的表達(dá)。這表明PD-L1的表達(dá)受到EML4-ALK融合蛋白的調(diào)控。另有數(shù)據(jù)[22]表明，EGFR突變和ALK重排患者有較短的PFS和低ORR，表明ALK重排患者免疫治療類(lèi)似于EGFR突變患者，同樣沒(méi)有顯示出確切的療效，而PD-L1和CD8+TILs共同存在的低比率可能是這一結(jié)論的基礎(chǔ)。上文提到的ATLANTIC研究[9]顯示，對(duì)于ALK重排患者，如果PD-L1陽(yáng)性細(xì)胞表達(dá)率≥25%，那么免疫治療也會(huì)起效。但EGFR與ALK免疫生物學(xué)性質(zhì)可能有所不同。這足以說(shuō)明ALK基因通路與免疫微環(huán)境之間相互作用的復(fù)雜性，免疫治療在ALK重排的NSCLC患者中療效并不突出。

1.3 KRAS/TP53KRAS基因是NSCLC中重要的驅(qū)動(dòng)基因之一，在NSCLC患者中，有15%-20%攜帶有KRAS基因突變，而且常發(fā)生在吸煙的肺腺癌患者中。KRAS基因?qū)儆赗AS基因家族，為EGFR信號(hào)下游重要的調(diào)節(jié)位點(diǎn)，參與細(xì)胞增殖與分化的調(diào)節(jié)。KRAS基因突變使得在缺乏生長(zhǎng)因子信號(hào)的條件下也可激活RAS-GTP酶，參與腫瘤的生成、增值、遷移、擴(kuò)散以及血管生成各個(gè)方面，并且致癌RAS信號(hào)能通過(guò)穩(wěn)定PD-L1 mRNA使得機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，RAS基因突變可以通過(guò)下游信號(hào)維持編碼PD-L1蛋白的mRNA穩(wěn)定，癌細(xì)胞不斷合成PD-L1，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，從而使癌細(xì)胞具備免疫抑制能力，發(fā)生免疫逃逸據(jù)。D'Incecco等[23]的研究觀察到，PD-L1的表達(dá)與KRAS基因突變存在顯著的相關(guān)性（P=0.006）。因此，KRAS基因與免疫微環(huán)境之間有何關(guān)聯(lián)？KRAS基因突變患者與野生型患者對(duì)于免疫治療的生存期有無(wú)差異？Dong等[19]研究了KRAS基因突變狀態(tài)對(duì)肺腺癌中PD-1阻斷治療的研究?jī)r(jià)值。研究發(fā)現(xiàn)，KRAS突變患者PD-L1表達(dá)下降，并且具有更高的TMB、更高的Tv/Ti比率和錯(cuò)配修復(fù)基因缺失。一項(xiàng)回顧性研究[24]也發(fā)現(xiàn)，高KRAS突變率的患者低表達(dá)PD-L1。這些研究結(jié)果基本一致，指出了KRAS突變患者可能低表達(dá)PD-L1并且具有高的體細(xì)胞突變負(fù)荷。但是也有研究認(rèn)為KRAS被認(rèn)為與PD-L1表達(dá)呈正相關(guān)，而KRAS信號(hào)可能不參與PD-L1表達(dá)的調(diào)控[25]。因此這其中的復(fù)雜關(guān)系仍有爭(zhēng)議，尚需要樣本量更大、更權(quán)威的實(shí)驗(yàn)去進(jìn)一步證實(shí)。但上述研究也提示KRAS突變患者可能獲益于抗PD-1/PD-L1治療。

從CheckMate 057實(shí)驗(yàn)[4]中可以看出，攜帶KRAS基因突變的患者，接受Nivolumab治療之后獲益，那些沒(méi)有KRAS突變的患者沒(méi)有從治療中獲益。Dong等[19]也指出，在免疫治療中，KRAS突變與免疫治療療效的相關(guān)性非常復(fù)雜。KRAS突變有3種類(lèi)型：僅KRAS突變、KRAS/TP53共突變、KRAS/STK11共突變。研究回顧性分析了接受過(guò)免疫治療且存在KRAS突變的174例肺腺癌患者，得出結(jié)論：如果單純KRAS突變，可能會(huì)預(yù)測(cè)此部分患者對(duì)于免疫治療有更好的療效，KRAS/TP53共突變患者能最大程度臨床獲益（ORR為30%），即使PD-L1表達(dá)為陽(yáng)性也不例外。而KRAS/STK11共突變患者獲益最少，提示STK11基因異?？赡苁荎RAS突變的肺腺癌患者對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑原發(fā)耐藥的主要原因。很多人認(rèn)為，之所以得出KRAS突變NSCLC患者免疫治療療效較好的結(jié)論，并且突變患者的TMB較高，均可能和吸煙相關(guān)。眾所周知，吸煙是導(dǎo)致腫瘤發(fā)生突變的一個(gè)重要因素，吸煙相關(guān)肺癌被認(rèn)為與TMB及KRAS突變發(fā)生率密切相關(guān)，吸煙患者中TP53突變是導(dǎo)致PD-L1表達(dá)上調(diào)的獨(dú)立因素，STK11是下調(diào)因素，而非吸煙患者中任何基因突變均未改變PD-L1表達(dá)。這提示吸煙患者發(fā)生發(fā)生TP53突變是PD-L1表達(dá)上調(diào)的主要人群，而KRAS不是其顯著的相關(guān)因素，并且KRAS突變僅在不吸煙人群中導(dǎo)致TMB增加。

由此可見(jiàn)，KRAS基因與PD-1通路之間具有復(fù)雜的相關(guān)性，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為在NSCLC患者中，KRAS突變作為獨(dú)立因素有更低的PD-L1表達(dá)及更高的突變負(fù)荷，且KRAS突變比野生型可能免疫治療效果好，KRAS突變狀態(tài)有望成為NSCLC中免疫治療療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物，但目前缺乏進(jìn)一步大樣本前瞻性驗(yàn)證。

1.4 MUC16 來(lái)自天津市腫瘤研究所的研究人員發(fā)現(xiàn)[26]，在437例美國(guó)胃癌患者與256例亞洲胃癌患者的基因檢測(cè)樣本中，在168例（38%）美國(guó)樣品組和57例（22%）亞洲樣本組觀察到MUC16基因突變。由于MUC16基因能夠編碼腫瘤抗原，此基因的突變會(huì)產(chǎn)生新的腫瘤抗原，因此MUC16患者有更高的TMB水平。MUC16基因在包括胃癌及NSCLC的多種腫瘤患者中也常發(fā)生突變，基于基因檢測(cè)對(duì)比TMB的可行性及方便性，MUC16基因作為預(yù)測(cè)免疫治療療效的標(biāo)志物值得進(jìn)一步探索。

1.5 其他基因 大約有2%-4%NSCLC患者攜帶MET外顯子14突變，此類(lèi)患者通常有吸煙史，且同時(shí)PD-L1表達(dá)高以及有更多的腫瘤免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，但這部分患者TMB不高，對(duì)免疫治療的反應(yīng)并不高，目前這方面研究仍處于初級(jí)階段，其潛在的相關(guān)機(jī)制尚不明朗。研究[27]顯示，BRCA1/2及POLE突變的NSCLC患者有更高的TMB。Rizvi等[28]也在TMB最高的NSCLC患者中發(fā)現(xiàn)了POLD1、POLE以及MSH2突變。此外，STK11基因缺失，腫瘤組織中很少見(jiàn)到有效應(yīng)性T淋巴細(xì)胞的浸潤(rùn)，也就是冷腫瘤，因此免疫治療療效欠佳，STK11缺失人群PD-L1表達(dá)通常較低，即使是TMB高負(fù)荷，也無(wú)法從免疫治療中獲益。TP53可能增加TMB，提高PD-L1表達(dá)，TP53突變腫瘤可能有更好的免疫療效[29]。這些罕見(jiàn)基因的突變狀態(tài)與免疫治療的相關(guān)性也在研究進(jìn)行中，期待取得更多的突破。

2 驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)預(yù)測(cè)免疫治療超進(jìn)展

免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療成果鼓舞人心，但仍有部分患者在接受免疫治療期間出現(xiàn)超進(jìn)展（hyperprogression,HP）現(xiàn)象。HP目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)定義，綜合目前文獻(xiàn)，HP被定義為腫瘤的反常加速生長(zhǎng)。包括在免疫治療后第一次評(píng)價(jià)時(shí)進(jìn)展，腫瘤體積增加＞50%且腫瘤增長(zhǎng)速度＞2倍。接受免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后疾病HP的發(fā)生率為9%-29%，這部分患者一般預(yù)后極差，中位生存時(shí)間僅僅有2個(gè)月-5個(gè)月[3,30]。因此，如何預(yù)測(cè)HP的發(fā)生至關(guān)重要。HP的分子機(jī)制仍然非常難以捉摸，在基因組生物標(biāo)志物方面缺乏數(shù)據(jù)。只有MDM2/MDM4（murine double minute homolog 2 and 4）擴(kuò)增和EGFR突變已被證實(shí)為HP獨(dú)立的相關(guān)因素。就MDM2/MDM4擴(kuò)增而言，Kato和Singavi等研究[31]發(fā)現(xiàn)，大約2/3的MDM2/MDM4擴(kuò)增患者在隊(duì)列中發(fā)現(xiàn)了HP現(xiàn)象，腫瘤進(jìn)展速度高達(dá)40倍。然而還不能排除MDM2擴(kuò)增子上不同基因的共擴(kuò)增是HP的真正預(yù)測(cè)標(biāo)志物。對(duì)于EGFR基因突變，在上述研究[31]中，有20%（2/10）和50%（1/2）的EGFR突變患者被證實(shí)為免疫治療HP患者，其腫瘤進(jìn)展速度亦可增加40倍。使免疫治療生存獲益最大化、適用人群精準(zhǔn)化，需盡可能篩選出免疫治療HP人群，進(jìn)一步探索相關(guān)基因與HP現(xiàn)象的關(guān)聯(lián)。

3 總結(jié)與展望

以PD-1/PD-L1為代表的免疫治療作為最有希望治愈腫瘤的治療方法，其相關(guān)研究方興未艾。其中，有效率較低是目前限制患者獲益的主要阻礙?；谀壳把芯拷Y(jié)果，驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的NSCLC患者較陰性患者免疫治療獲益小，此部分患者目前首選的臨床治療策略是以TKI為代表的靶向治療，驅(qū)動(dòng)基因的靶標(biāo)檢測(cè)已相對(duì)成熟，且取材簡(jiǎn)單、可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，結(jié)合NSCLC中基因突變通路與PD-1通路的相關(guān)性，驅(qū)動(dòng)基因突變狀態(tài)在免疫治療中的療效預(yù)測(cè)價(jià)值有著無(wú)限的可能性。免疫療效和特定基因、抑癌基因及總體突變相關(guān)基因通路的關(guān)系的研究較少，且大部分為小樣本或者回顧性研究，目前沒(méi)有確切證據(jù)證明有特定的致癌基因或者抑癌基因作為獨(dú)立變量與免疫治療療效相關(guān)。尚需進(jìn)一步數(shù)據(jù)支持驅(qū)動(dòng)基因突變作為預(yù)測(cè)標(biāo)志物的地位，并進(jìn)一步研究突變?nèi)绾斡绊懨庖呶h(huán)境。對(duì)于驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性的NSCLC患者，未來(lái)以免疫治療為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療是一個(gè)值得展望的新方向，基于腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞與血管生成相互作用，免疫聯(lián)合治療（如免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療），或聯(lián)合血管靶向治療可能提高驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性患者獲益，但需注意安全性問(wèn)題，警惕毒性的疊加?？傊珳?zhǔn)治療是今后肺癌治療的一個(gè)方向，精準(zhǔn)地篩選出抗PD-1/PD-L1治療的最大獲益人群還任重道遠(yuǎn)，未來(lái)仍需要一系列前瞻性、大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)格的臨床研究來(lái)探索抗PD-1/PD-L1免疫治療療效的預(yù)測(cè)標(biāo)志物。相信在精準(zhǔn)指標(biāo)的指導(dǎo)下，晚期NSCLC患者會(huì)得到更高效、更安全的PD-1/PD-L1抑制劑的治療。