臨床藥師參與1例侵襲性肺曲霉病個體化治療分析*

徐文俊，陸康生，朱 華，孫家艷，李賢文

（江蘇省蘇北人民醫(yī)院·揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225001）

侵襲性肺曲霉?。↖PA）的主要病原菌是煙曲霉、黃曲霉、土曲霉等［1］。美國胸科協(xié)會（ATS）肺部真菌感染指南［2］和美國感染病協(xié)會（IDSA）曲霉病診治指南［3］推薦，伏立康唑作為治療IPA的首選用藥。伏立康唑作為廣譜三唑類抗真菌藥物，體內(nèi)呈非線性藥代動力學(xué)特性，經(jīng)CYP450酶代謝（CYP2C19酶為主，該酶具有遺傳多態(tài)性，致伏立康唑血藥濃度具有個體差異）。伏立康唑臨床療效及毒性反應(yīng)與其暴露量相關(guān)，低暴露會導(dǎo)致臨床療效不佳，高暴露會增加藥物毒性反應(yīng)，如視覺障礙、轉(zhuǎn)氨酶升高、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙等［4］。本研究中針對1例伏立康唑口服治療效果不佳的侵襲性肺曲霉病患者，臨床藥師從血藥濃度監(jiān)測、基因型檢測、藥品不良反應(yīng)等角度分析了整個藥物治療過程，以期達(dá)到最佳治療效果，為侵襲性肺曲霉病的治療累積經(jīng)驗(yàn)。

1 臨床資料

患者，女，69歲，反復(fù)咳嗽、咳痰5月，于2018年5月21日入院。既往有慢性胃炎史、高血壓史30余年，5個月前曾因無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳痰、發(fā)熱（最高體溫38.7℃）伴畏寒、寒戰(zhàn)入院。2018年1月15日胸部CT提示，兩肺炎癥，部分病灶空洞形成，考慮特異性感染可能。2018年 1月 9日，G試驗(yàn)614 pg/mL；2018年1月11日，痰培養(yǎng)提示，煙曲霉生長，臨床醫(yī)師給予“伏立康唑200 mg/q12 h，ivgtt”抗真菌治療?；颊叽舜稳朐呵耙?guī)律口服伏立康唑膠囊（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20080787，批號為1804031，規(guī)格為50 mg）每次200 mg，每日2次；抗真菌3個月余，近期咳嗽、咳痰較前加重，量多，痰液拉絲，難咳出，入院時（2018年5月21日）查胸部CT示，兩肺感染，部分病灶較前吸收，兩側(cè)胸膜稍增厚。入院診斷為肺真菌感染、高血壓、慢性胃炎。

患者入院后，臨床醫(yī)師結(jié)合其體征及近期肺部真菌感染病史，立即給予靜脈滴注注射用伏立康唑（商品名威凡，Pfizer Limited，進(jìn)口藥品注冊證號H20150290，批號 Z521501，規(guī)格為每支 200 mg）200 mg，每 12 h 1 次。2018年5月21日，血常規(guī)示白細(xì)胞計數(shù)5.24×109/L，中性粒細(xì)胞百分比44.0%，血小板計數(shù)152×109/L；2018年5月22日，痰真菌培養(yǎng)陰性，涂片見霉菌，G試驗(yàn)小于10 pg/mL，GM 試驗(yàn)0.25 pg/L?；颊呖拐婢延幸欢螘r間，臨床藥師建議分別采集血樣送伏立康唑血藥濃度監(jiān)測及CYP2C19代謝酶基因檢測，2018年6月13日，臨床醫(yī)師及臨床藥師結(jié)合伏立康唑血藥濃度（0.44 μg/mL）及基因檢測結(jié)果（未檢測到*2 和*3 突變基因）考慮療效不佳原因可能與伏立康唑代謝較快和血藥濃度降低有關(guān)，調(diào)整治療方案，加大給藥劑量為每次300 mg，每12 h1次，2018年6月27日復(fù)查伏立康唑穩(wěn)態(tài)血藥濃度為4.37 μg/mL，達(dá)目標(biāo)穩(wěn)態(tài)濃度。2018年6月 23日生化檢驗(yàn)示，總膽紅素 22.3 μmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）495 U/L、天門冬酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）764U/L、r-堿性磷酸酶（r-ALP）799U/L，2018 年6月24日的血淀粉酶為592 U/L。臨床藥師建議積極評估療效，監(jiān)測肝腎功能，避免不良反應(yīng)發(fā)生。2018年6月26日復(fù)查胸部CT示，兩肺感染，較前大致相仿；經(jīng)保肝治療后，肝功能完全恢復(fù)正常；2018年7月1日，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

2 用藥分析和藥學(xué)監(jiān)護(hù)

2.1 侵襲性肺曲霉病的藥物治療

美國感染病協(xié)會（IDSA）曲霉病診治指南［3］推薦伏立康唑作為治療IPA的首選用藥，替代治療用藥包括兩性霉素B脂質(zhì)體、艾沙康唑或兩性霉素B其他脂質(zhì)制劑；不建議將棘白菌素作為主要治療用藥，當(dāng)唑類和多烯類禁用時，可使用棘白菌素（米卡芬凈、卡泊芬凈）治療；對于強(qiáng)烈懷疑IPA的患者，指南建議在進(jìn)行診斷性評估時，盡早開始抗真菌治療；對于確診為IPA的患者，可考慮伏立康唑聯(lián)合棘白菌素類抗真菌治療；建議IPA治療療程至少6～12周，療程取決于機(jī)體免疫抑制程度及持續(xù)時間、病灶部位和病情改善情況等。

伏立康唑常規(guī)推薦劑量：成人及兒童，無論是靜脈滴注還是口服給藥，第1天均應(yīng)給予負(fù)荷劑量，使血藥濃度盡快達(dá)到穩(wěn)態(tài)。靜脈滴注為負(fù)荷劑量每次6 mg，維持劑量對于曲霉感染為每次4 mg，口服給藥時負(fù)荷劑量為每次400 mg，維持劑量為每次200 mg，均為每12 h 1次。分析本例患者療效不佳原因主要有伏立康唑口服穩(wěn)態(tài)血藥濃度未達(dá)治療窗范圍，CYP2C19酶基因型為快代謝型，曲霉菌產(chǎn)生耐藥性，患者依從性差等。臨床藥師認(rèn)為可對該患者進(jìn)行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測和CYP2C19基因型檢測，必要時抗真菌藥物可更換卡泊芬凈治療。

2.2 血藥濃度監(jiān)測與CYP2C19基因多態(tài)性

血藥濃度監(jiān)測通常用于治療窗窄、毒性強(qiáng)、服藥周期長、服藥后個體差異大的藥物［5］。伏立康唑具有非線性藥代動力學(xué)特征，藥代動力學(xué)參數(shù)可受多種因素的影響，如性別、年齡、體質(zhì)量、合并用藥、CYP2C19基因多態(tài)性等。伏立康唑的療效與血藥濃度具有明顯相關(guān)性。PARK等［6］研究發(fā)現(xiàn)，伏立康唑常規(guī)TDM組能降低因不良反應(yīng)引起的藥物治療中斷，提高侵襲性真菌感染的療效，指南亦推薦對其進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測［3］。國內(nèi)外研究常推薦的伏立康唑有效血藥濃度范圍為1.0～5.5 μg/mL［6］。

伏立康唑在體內(nèi)主要經(jīng)P450酶代謝（CYP2C19，CYP3A4及少量CYP2C9），CYP2C19為主要代謝酶，該酶的基因多態(tài)性導(dǎo)致了伏立康唑的血藥濃度存在個體差異［7］。CYP2C19有17種等位基因，慢代謝的突變基因?yàn)?2和*3，快代謝的突變基因?yàn)?17。根據(jù)體內(nèi)代謝速率快慢可分為超快代謝型（*1/*17和*17/*17）、增強(qiáng)代謝型（*1/*1）、中間代謝型（*1/*2、*1/*3、*2/*17）、弱代謝型（*2/*2、*2/*3 和*3/*3），亞洲人群中，弱代謝型檢出率較高［8］。WANG 等［9］研究表明，通過基因型檢測可預(yù)測伏立康唑體內(nèi)暴露水平，預(yù)測劑量調(diào)整方案，迅速獲得預(yù)期的治療范圍濃度，對于初始劑量選擇具有重要意義。

該患者診斷為侵襲性肺曲霉病，入院前常規(guī)口服伏立康唑，但療效欠佳。常規(guī)進(jìn)行伏立康唑血藥濃度監(jiān)測有利于對其進(jìn)行個體化給藥，避免濃度過低導(dǎo)致的療效不佳及濃度過高導(dǎo)致的不良反應(yīng)［10-12］。入院后，考慮伏立康唑療效不佳的原因可能為伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度未達(dá)到有效治療窗范圍。臨床藥師建議進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，測定穩(wěn)態(tài)谷濃度為0.44 μg/mL，未達(dá)有效治療窗（1.0 ～5.5 μg/mL）的下限值。臨床藥師認(rèn)為療效不佳可能與濃度不夠有關(guān)，鑒于CYP2C19酶的遺傳多態(tài)性特點(diǎn)，該患者CYP2C19基因型可能為快代謝型，可對其進(jìn)行CYP2C19基因檢測，結(jié)合血藥濃度及基因型檢測，進(jìn)行個體化給藥?；驒z測結(jié)果提示，未發(fā)現(xiàn)*2和*3弱代謝基因，推測該患者的基因型可能為增強(qiáng)代謝型（*1/*1）或超快代謝型（*1/*17 和*17/*17）。綜合考慮伏立康唑血藥濃度及基因檢測數(shù)據(jù)，臨床藥師建議調(diào)整伏立康唑治療方案，增加劑量為每次300 mg，每12 h 1次，靜脈滴注，待血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后再進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，穩(wěn)態(tài)谷濃度測定值為4.37 μg/mL，已達(dá)治療窗范圍，需關(guān)注患者肝腎功能檢驗(yàn)指標(biāo)及臨床癥狀，避免濃度過高而導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。

2.3 不良反應(yīng)

伏立康唑常見不良反應(yīng)主要有視覺障礙、神經(jīng)功能障礙、肝功能不全、發(fā)熱、皮疹、惡心、嘔吐、腹痛及呼吸功能紊亂等［13］。伏立康唑藥品不良反應(yīng)發(fā)生率與血藥濃度過高有相關(guān)性。付雙雙等［14］對使用伏立康唑患者進(jìn)行穩(wěn)態(tài)谷濃度測定，認(rèn)為血藥濃度值大于4.80 μg/mL時，更易發(fā)生不良反應(yīng)。伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度與血清ALP 及 AST 和總膽紅素升高有關(guān)［15］。SUZUKI等［4］研究伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度低于4 μg/mL時會降低肝毒性。

該患者更改治療方案（每次300 mg，每12 h 1次，靜脈滴注）后，由2018年6月23日的生化檢驗(yàn)可見，腹部CT提示膽囊結(jié)石，胰腺炎改變，提示存在肝功能損害及胰腺炎。臨床藥師認(rèn)為該患者長期使用伏立康唑，肝功能損害可能與此有關(guān)，查閱文獻(xiàn)未見有伏立康唑致胰腺炎發(fā)生的報道，繼發(fā)的胰腺炎可能與膽囊結(jié)石有關(guān)，建議更換為卡泊芬凈繼續(xù)治療，另建議積極對胰腺炎及肝功能損害進(jìn)行對癥治療。

3 討論

伏立康唑治療侵襲性肺曲霉病療效顯著，具有非線性藥代動力學(xué)特點(diǎn)，藥代動力學(xué)參數(shù)影響因素較多，合理的血藥濃度監(jiān)測及基因檢測對提高伏立康唑的療效及減少不良反應(yīng)有重要意義［16］。伏立康唑血藥濃度與其藥效及不良反應(yīng)密切相關(guān)，CYP2C19酶的基因多態(tài)性會影響其血藥濃度。Cmin/MIC＞1或AUC/MIC＞25時，伏立康唑的治療有效率較高，兩者可作為伏立康唑的PK/PD指標(biāo)［17］。該患者痰培養(yǎng)為煙曲霉，但無MIC值，該患者療效欠佳也有可能存在曲霉菌的MIC遷移因素。臨床藥師建議加大伏立康唑給藥劑量后，復(fù)查穩(wěn)態(tài)谷濃度為4.37 μg/mL，生化指標(biāo)提示肝功能受損。目前，關(guān)于治療窗范圍的上限暫無定論，日本指南推薦，為保證臨床療效，伏立康唑穩(wěn)態(tài)谷濃度應(yīng)維持在1～2 mg/L，當(dāng)谷濃度超過4～5 mg/L時，應(yīng)考慮為伏立康唑所致肝功能異常［18］。

本例治療過程中，臨床藥師積極配合臨床醫(yī)師制訂并優(yōu)化治療方案，利用臨床藥學(xué)知識，充分發(fā)揮臨床藥學(xué)服務(wù)的作用，促進(jìn)了抗真菌藥物的合理應(yīng)用，保障了患者用藥的有效性、安全性和經(jīng)濟(jì)性。