老年糖尿病患者血糖波動(dòng)與認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

馬藝欣，楊偉

(首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院綜合科，北京 100053)

糖尿病是一種常見(jiàn)的代謝紊亂疾病。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國(guó)糖尿病的患病率已增加到11.6%，其中，我國(guó)老年人的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)的發(fā)病率高達(dá)22.86%，占總患病人數(shù)的38.1%，且老年人群中T2DM的發(fā)病率仍呈增加的趨勢(shì)[1,2]。多項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，糖尿病是導(dǎo)致老年患者認(rèn)知能力下降和癡呆發(fā)病的主要原因之一[3]。長(zhǎng)期的高血糖水平可以增加認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)[4]。有關(guān)14項(xiàng)縱向人群研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)提出，老年糖尿病患者“各項(xiàng)癡呆”的發(fā)生率均高于無(wú)糖尿病患者[5]。一些研究報(bào)道顯示，高血糖指數(shù)、空腹血糖受損、糖尿病前期、臨界糖尿病和葡萄糖耐量受損可能與老年癡呆、認(rèn)知能力下降或腦容量變化有關(guān)[6-9]。愛(ài)丁堡T2DM的研究[ET2DS]發(fā)現(xiàn)，糖尿病與認(rèn)知功能損害、老化相關(guān)的認(rèn)知衰退和癡呆的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[10]。研究表明，合并糖尿病的老年患者，在患病早期、尚缺乏明顯的血管疾病表現(xiàn)時(shí)，可能已出現(xiàn)腦部微結(jié)構(gòu)改變與輕度認(rèn)知功能障礙(mild cognitive impairment,MCI)，其主要表現(xiàn)為學(xué)習(xí)記憶能力損害，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致患者出現(xiàn)癡呆。

除了血糖持續(xù)升高以外，很大一部分老年T2DM患者的臨床表現(xiàn)為血糖波動(dòng)，即交替性的低

血糖和高血糖。除了藥物因素以外，血糖波動(dòng)還與胰島素和皮質(zhì)醇的分泌、睡眠周期、夜間血壓降低、進(jìn)餐等多種生物節(jié)律有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)老年T2DM患者更易于發(fā)生血糖波動(dòng)。越來(lái)越多的臨床及室驗(yàn)室證據(jù)提示血糖波動(dòng)對(duì)老年糖尿病患者認(rèn)知功能影響極大，但其機(jī)制至今不明。一項(xiàng)關(guān)于血糖變異性對(duì)大腦及認(rèn)知功能影響的實(shí)驗(yàn)表示，特異性血糖波動(dòng)可能與腦萎縮和更差的認(rèn)知表現(xiàn)獨(dú)立相關(guān)。高血糖和低血糖水平之間血清葡萄糖的波動(dòng)可能會(huì)加劇癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[4,11,12]。

目前老年糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的具體機(jī)制尚未明確，現(xiàn)階段，臨床上關(guān)于血糖控制水平、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin A1c,HbA1c)等與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究較多，但關(guān)于血糖波動(dòng)與認(rèn)知功能關(guān)系的研究尚不多見(jiàn)，隨著老年人群糖尿病患病率的不斷增長(zhǎng)，越來(lái)越多的老年患者將面臨糖尿病的腦部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。因此，明確血糖波動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能影響的相關(guān)機(jī)制，是我們當(dāng)前迫切的需求。

1 高血糖與老年認(rèn)知功能障礙

高血糖是認(rèn)知功能障礙的公認(rèn)危險(xiǎn)因素之一，有研究表明糖尿病及高血糖水平可以影響無(wú)癡呆老年人的認(rèn)知能力[13]，慢性高血糖水平的老年人在即時(shí)記憶和執(zhí)行功能方面的認(rèn)知能力較差。目前對(duì)于高血糖與認(rèn)知功能障礙的機(jī)制的有關(guān)研究仍在探索。

1.1 氧化應(yīng)激

高葡萄糖濃度可導(dǎo)致異常代謝物的積累，促進(jìn)重要代謝因子的消耗和氧化應(yīng)激，從而引起神經(jīng)元功能障礙和細(xì)胞凋亡，甚至導(dǎo)致腦毛細(xì)血管異常和腦血流改變[6,14]。高血糖引起的損傷來(lái)自于活性氧引起多元醇、己糖胺、蛋白激酶C和晚期糖基化終產(chǎn)物途徑，當(dāng)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙時(shí)，高血糖毒性可能會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生，從而促進(jìn)了認(rèn)知功能障礙[15]。

1.2 胰島素代謝異常

葡萄糖代謝異常所致的高血糖可以誘導(dǎo)胰島素抵抗，從而引發(fā)胰島素相關(guān)信號(hào)通路的調(diào)節(jié)異常。腦胰島素的作用相關(guān)機(jī)制是復(fù)雜的，它可以通過(guò)調(diào)節(jié)突觸可塑性，調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，增加腦內(nèi)葡萄糖的利用來(lái)改善認(rèn)知能力[11]。胰島素也可能干擾β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein，Aβ)和tau蛋白的代謝，通過(guò)神經(jīng)炎癥、糖化或胰島素信號(hào)傳導(dǎo)等機(jī)制，促成神經(jīng)元丟失，從而參與阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的發(fā)生發(fā)展。目前有病理研究證實(shí)AD患者存在腦胰島素抵抗及胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)障礙，因此也正有de la Monte提出的“3型糖尿病”的假說(shuō)[16]。

1.3 血腦屏障功能障礙

血腦屏障(blood brain barrier,BBB)的功能在于維持腦微血管和微循環(huán)的完整性[17]，而糖尿病可能會(huì)導(dǎo)致血腦屏障功能障礙。目前有關(guān)研究提供新的證據(jù)顯示，高葡萄糖水平增強(qiáng)了甲基乙二醛(methyl-glyoxal，MG)誘導(dǎo)的腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能障礙。MG是晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycosylation end products,AGEs)的活性羰基物質(zhì)(reactive carbonyl species,RCS)的代謝物前體，MG誘導(dǎo)的occludin糖化破壞了人微血管內(nèi)皮細(xì)胞系(human brain microvascular endothelial cells,HBMECs)的屏障功能[18]。Occludin是緊密連接跨膜蛋白的成員，調(diào)節(jié)屏障電阻和細(xì)胞旁通透性。最近的研究證明Occludin是MG糖化的靶標(biāo)，并且MG介導(dǎo)的Occludin修飾與HBMECs中內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加有關(guān)。慢性高血糖本身可能通過(guò)晚期AGEs介導(dǎo)的直接神經(jīng)元損傷，或由于微血管和大血管動(dòng)脈粥樣硬化引起的間接神經(jīng)元損傷，從而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。腦實(shí)質(zhì)同樣易受MG誘導(dǎo)的羰基應(yīng)激的影響[19]。但是相關(guān)研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激參與MG誘導(dǎo)的內(nèi)皮屏障功能障礙的證據(jù)。

1.4 其他

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中還發(fā)現(xiàn)，高血糖導(dǎo)致大鼠腦新皮質(zhì)中的谷氨酸水平顯著增加，并且谷氨酸與新皮質(zhì)神經(jīng)元損傷與高糖毒性相關(guān)；此外，持續(xù)高血糖能加重?fù)p傷糖尿病大鼠的學(xué)習(xí)記憶功能，并能促進(jìn)海馬組織凋亡相關(guān)蛋白 Bax/Bcl-2 的表達(dá)，誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元的凋亡；攜帶APOEε3/ε3基因的老年人更易表現(xiàn)出高血糖水平及較差的認(rèn)知功能[20,21]。

2 急性血糖波動(dòng)與老年認(rèn)知功能

血糖變異性可以促進(jìn)老年的認(rèn)知功能障礙[22]，目前許多研究已經(jīng)驗(yàn)證，急性血糖波動(dòng)可能是老年T2DM疾病過(guò)程的另一個(gè)關(guān)鍵組成部分。也有人提出急性血糖波動(dòng)可能是老年T2DM并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。與長(zhǎng)期血糖變異相比，短期血糖波動(dòng)對(duì)認(rèn)知功能的損害可能更為顯著[23]。Zhong等[24]通過(guò)對(duì) 248 例老年T2DM患者進(jìn)行持續(xù) 3 d的動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果計(jì)算日內(nèi)平均血糖波動(dòng)幅度 (mean amplitude of glycemic excursions，MAGE),日間血糖波動(dòng)幅度(mean of daily difference，MODD)，監(jiān)測(cè)期間所有患者接受認(rèn)知功能評(píng)估，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血糖波動(dòng)較大的患者認(rèn)知功能較差。急性血糖變化可以增強(qiáng)腦慢性炎癥期間的神經(jīng)損傷，從而擴(kuò)大和加速糖尿病患者認(rèn)知表現(xiàn)的惡化。

2.1 空腹血糖變異

目前已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)異常的空腹血糖(fasting blood glucose,FBG)水平和老年T2DM患者的認(rèn)知功能下降存在相關(guān)性，一項(xiàng)調(diào)查中國(guó)的AD人群研究發(fā)現(xiàn)，較高的空腹血糖水平與癡呆有關(guān)；在無(wú)癡呆的老年人中發(fā)現(xiàn)，平均血糖波動(dòng)幅度較大的人的整體認(rèn)知能力也較差[25]。Gluck等[26]的研究發(fā)現(xiàn)空腹糖耐量受損與注意執(zhí)行能力下降明顯相關(guān)。有研究提出，血管危險(xiǎn)因素可能作為空腹血糖水平與癡呆或認(rèn)知能力下降之間關(guān)聯(lián)的混雜因素或介質(zhì)[27]。但有關(guān)空腹血糖變異性和認(rèn)知功能的相關(guān)研究目前較少。

2.2 餐后血糖變異

血糖峰值及低點(diǎn)之間波動(dòng)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞影響的報(bào)道不多，但是有研究發(fā)現(xiàn)餐后血糖(postprandial plasma glucose，PPG)急劇變化可以增強(qiáng)腦慢性炎癥期間的神經(jīng)損傷，從而加速老年糖尿病患者認(rèn)知功能的惡化[28]。相關(guān)機(jī)制可能與老年糖尿病患者腦內(nèi)血管內(nèi)皮活化或炎癥過(guò)程的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。有研究提出，小膠質(zhì)細(xì)胞在糖尿病神經(jīng)病變中起到了重要作用[29]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中觀(guān)察到糖尿病小鼠模型中腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞增殖和活化?；罨男∧z質(zhì)細(xì)胞主要通過(guò)MAPK，PI3K/Akt和NF-κB途徑介導(dǎo)促成了神經(jīng)炎癥過(guò)程和氧化應(yīng)激。相關(guān)原因可能與血糖波動(dòng)導(dǎo)致的神經(jīng)毒性及滲透壓變化引起血腦屏障的損害而誘發(fā)的膠質(zhì)激活相關(guān)[30]。但是小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)急性葡萄糖波動(dòng)的具體反應(yīng)機(jī)制仍不清楚。PPG的偏移可能對(duì)T2DM老年患者的認(rèn)知衰退產(chǎn)生重大影響，嚴(yán)格的整體血糖控制可能會(huì)延緩認(rèn)知功能的減退。

2.3 多重機(jī)制

此外，還有多種機(jī)制可能參與急性血糖波動(dòng)與老年認(rèn)知能力下降之間的關(guān)聯(lián)。短期葡萄糖變異性可能通過(guò)腦胰島素信號(hào)傳導(dǎo)損傷、神經(jīng)元和血管損傷、細(xì)胞水平的認(rèn)知缺陷等導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。高胰島素血癥也可能產(chǎn)生獨(dú)立的血管損傷，其中包括脂質(zhì)損傷的形成，動(dòng)脈組織中的脂質(zhì)合成以及動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移[31,32]。而且急性高血糖會(huì)增加Aβ的產(chǎn)生，改變胰島素信號(hào)會(huì)導(dǎo)致大腦中Aβ水平的變化。另外在體外研究中發(fā)現(xiàn)，血糖的短期波動(dòng)水平與更高的神經(jīng)元線(xiàn)粒體功能障礙和應(yīng)激相關(guān)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞中DNA損傷。之前有研究表明，餐后期間的葡萄糖波動(dòng)與糖尿病AD患者的額葉白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity,WMH)獨(dú)立相關(guān)，而與正常認(rèn)知的患者無(wú)關(guān)。而額葉WMH在AD/aMCI患者的運(yùn)動(dòng)功能障礙中起主要作用。一項(xiàng)關(guān)于血糖波動(dòng)對(duì) T2DM 大鼠內(nèi)皮細(xì)胞功能影響的實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，T2DM 大鼠血糖波動(dòng)可以促進(jìn)內(nèi)皮素(endothelin-1，ET-1) 含量、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和可溶性細(xì)胞間黏附分子(soluble intracellular adhesion molecule-1,sICAM-1)水平明顯增加，從而加速細(xì)胞凋亡引起內(nèi)皮功能障礙，進(jìn)而加重認(rèn)知功能障礙[33]。

盡管許多研究已經(jīng)解釋了T2DM患者急性血糖波動(dòng)在認(rèn)知功能中的作用，但他們的確切機(jī)制仍有爭(zhēng)議，現(xiàn)階段缺乏前瞻性研究，如減少血糖波動(dòng)的治療能否降低糖尿病認(rèn)知相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)仍尚未有定論。

3 低血糖與老年認(rèn)知功能

Yaffe等[34]的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于 >60 歲的T2DM患者，低血糖不僅直接影響認(rèn)知功能，還可能增加患者死亡率。有認(rèn)知功能測(cè)試結(jié)果顯示，血糖<3 mmol/L的老年患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙。但是這種證據(jù)是存在多變數(shù)影響的，且存在矛盾。有證據(jù)支持低血糖事件與癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加之間相關(guān)[8,16,35]。一項(xiàng)對(duì)醫(yī)院T2DM患者記錄的回顧性分析表明，暴露于一次或多次嚴(yán)重低血糖發(fā)作與隨后的癡呆風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。而橫斷面的觀(guān)察發(fā)現(xiàn)，低血糖病史與認(rèn)知功能下降而非癡呆有關(guān)[36]。目前對(duì)于低血糖癥發(fā)生時(shí)對(duì)大腦影響的病理生理學(xué)機(jī)制，尤其是無(wú)癥狀時(shí)低血糖癥對(duì)腦影響機(jī)制仍不明確。

低血糖與認(rèn)知功能的關(guān)系非常復(fù)雜。相較于無(wú)低血糖癥的T2DM患者，伴有嚴(yán)重低血糖癥的患者其初始認(rèn)知能力較差，并且認(rèn)知衰退的速度加劇。雖然低血糖的風(fēng)險(xiǎn)受多種因素的影響，但不穩(wěn)定的血糖控制可以促進(jìn)低血糖事件的發(fā)生[37]。一項(xiàng)使用連續(xù)血糖監(jiān)測(cè)的前瞻性觀(guān)察研究報(bào)告顯示，高血糖變異性的T2DM患者更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖癥。急性低血糖發(fā)作會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)糖原減少，隨后出現(xiàn)認(rèn)知障礙。認(rèn)知功能不斷惡化的潛在機(jī)制是多因素的，在低血糖癥期間，雖然替代底物可以用作能量來(lái)源，但它們不能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)糖原減少所帶來(lái)的不良影響。認(rèn)知的幾個(gè)領(lǐng)域包括記憶和空間意識(shí)，在急性低血糖癥期間認(rèn)知功能受損。嚴(yán)重低血糖會(huì)損害大腦皮層的神經(jīng)元，包括海馬、基底神經(jīng)節(jié)等。反復(fù)嚴(yán)重低血糖可造成海馬萎縮等病理改變，主要影響人們執(zhí)行復(fù)雜的認(rèn)知任務(wù)，導(dǎo)致功能損害。而對(duì)于簡(jiǎn)單的任務(wù)，如輕敲手指或反應(yīng)時(shí)間等，受影響較小。目前的研究進(jìn)一步證明了低血糖癥期間大多數(shù)高級(jí)認(rèn)知功能的整體損害。信息處理的速度和給出的答案的質(zhì)量都受到低血糖的不利影響。其中執(zhí)行功能是任何日常活動(dòng)(如駕駛、分析數(shù)據(jù)、計(jì)劃活動(dòng))的基本功能，在低血糖期間的執(zhí)行功能會(huì)遭到嚴(yán)重的破壞，對(duì)糖尿病患者的認(rèn)知功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。但是目前關(guān)于低血糖可以直接或間接影響大腦從而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降的流行病學(xué)證據(jù)仍較少。

4 其他

對(duì)于血糖波動(dòng)及認(rèn)知的關(guān)系也有人提出還應(yīng)考慮其他假設(shè)：T2DM與血管危險(xiǎn)因素和血管疾病之間存在明確的聯(lián)系。在一般人群中，血管危險(xiǎn)因素(高血壓、高膽固醇血癥和肥胖)可以導(dǎo)致年齡相關(guān)的認(rèn)知功能下降，與血糖波動(dòng)無(wú)關(guān)。此外，有研究表明視網(wǎng)膜中的微血管變化也與糖尿病患者的認(rèn)知障礙有關(guān)，其他的危險(xiǎn)因素還可能涉及炎癥和下丘腦-垂體-腎上腺軸的異常。

5 總結(jié)

認(rèn)知功能受損是多種因素共同作用的結(jié)果，老年T2DM患者的血糖波動(dòng)和認(rèn)知功能障礙與神經(jīng)變性之間的研究目前知之甚少，且相關(guān)研究結(jié)果尚存在爭(zhēng)議，因此導(dǎo)致老年T2DM患者認(rèn)知功能惡化的病因?qū)W及相關(guān)機(jī)制仍需要進(jìn)一步研究。但結(jié)合目前的證據(jù)，對(duì)于老年T2DM患者，除了需要控制平均血糖水平，還要降低急性血糖波動(dòng)幅度，減少慢性高血糖及急性低血糖的發(fā)生。

另外值得關(guān)注的是，目前臨床上常以HbA1c水平作為反映患者長(zhǎng)期血糖控制情況的標(biāo)準(zhǔn)。HbA1c是大血管和微血管并發(fā)癥的可靠預(yù)測(cè)因子[22]，其與認(rèn)知功能也具有相關(guān)性[23]。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UK Prospective Diabetes Study,UKPDS)通過(guò)測(cè)量HbA1c，發(fā)現(xiàn)持續(xù)性高血糖是T2DM相關(guān)并發(fā)癥的主要危險(xiǎn)因素[38]。之后也有一些研究表明，在較高的HbA1c水平下，AD的發(fā)病和認(rèn)知能力下降的風(fēng)險(xiǎn)增加。但是現(xiàn)在不少學(xué)者認(rèn)為 HbA1c 并不能完整反應(yīng)血糖控制水平，尤其難以反映血糖波動(dòng)情況。短期波動(dòng)性高血糖對(duì)認(rèn)知的損害程度更高，所以必須區(qū)分HbA1c與短期血糖變異性的量化[30,39]。對(duì)于短期血糖波動(dòng)的量化的方式仍有待進(jìn)一步探索。