生物制劑在IgG4相關性疾病中的臨床應用：現狀與前景

滕 菲，張 文

IgG4相關性疾病(IgG4-related disease, IgG4-RD)是一類近年來逐漸被認識的免疫介導的淋巴增殖伴纖維化的疾病。該病好發(fā)于中老年男性人群，以血清IgG4水平升高、受累組織因大量淋巴、漿細胞浸潤而腫大，部分患者病理組織中出現席紋狀纖維化與閉塞性靜脈炎等特征性表現。疾病可累及全身各個臟器，其中以淚腺、涎腺、胰腺、膽管、腹膜后及主動脈周圍受累最為常見[1]。關于IgG4-RD的致病機制研究目前仍在不斷深入之中。國內外多項研究提出:遺傳、環(huán)境等多種因素導致的T細胞與B細胞免疫紊亂參與了疾病的發(fā)生發(fā)展[2]。

糖皮質激素目前仍然是IgG4-RD的一線治療藥物，在誘導緩解階段具有良好治療效果，但遠期療效卻并不盡人意，特別是高達15%～60%單用激素患者在激素減量或小劑量維持過程中出現臨床復發(fā)，停藥的患者復發(fā)率更高[3-6]。部分小樣本臨床研究探究激素聯合環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯、甲氨喋呤、硫唑嘌呤、來氟米特、艾拉莫得等免疫抑制劑或免疫調節(jié)劑有助于減少IgG4-RD的復發(fā)[7-10]，但目前尚缺乏IgG4-RD中免疫抑制劑使用的臨床共識。

近來生物制劑在風濕免疫相關疾病中的臨床應用越來越多，在傳統(tǒng)激素/免疫抑制劑治療失敗、或不能耐受上述免疫抑制治療的患者中取得了良好的臨床療效。生物制劑在IgG4-RD患者中應用的臨床研究亦在如火如荼進行之中。本文就目前生物制劑在IgG4-RD中的臨床應用進行綜述。

1 B細胞清除治療

初始B淋巴細胞在抗原呈遞細胞及T細胞共同刺激下發(fā)生類別轉化、體細胞高頻突變，分化為合成、分泌IgG4的漿母細胞，是IgG4-RD的重要特點。IgG4-RD患者外周血中B淋巴細胞、特別是記憶B淋巴細胞和漿母細胞水平顯著升高，其中漿母細胞與疾病活動度呈正相關性，是疾病診斷與治療反應監(jiān)測的重要參數[11-12]。

抗CD20單克隆抗體，即利妥昔單抗(rituximab)，可在結合CD20后通過抗體介導的細胞毒作用(antibody-depended cellular cytotoxicity, ADCC)直接清除B細胞，發(fā)揮治療作用。利妥昔單抗是最早在IgG4-RD中應用的生物制劑，多個回顧性研究均提示難治性IgG4-RD患者在接受利妥昔單抗治療后(誘導緩解或維持治療)可完全脫離激素、并維持血清學及臨床穩(wěn)定：2008年美國Mayo診所首次在1例激素及6-巰基嘌呤療效不佳的IgG4相關胰腺炎并發(fā)硬化性膽管炎患者中嘗試應用了利妥昔單抗治療，具體為：375 mg/m2體表面積每周1次、連續(xù)4周，后每3月1次維持。治療后黃疸明顯緩解，血清IgG4降至正常，4月后復查內鏡逆行性胰膽管造影示膽管狹窄明顯改善、膽管支架順利拔除[13]。2013年Mayo診所回顧了116例IgG4相關自身免疫性胰腺炎患者的治療及臨床轉歸，其中12例傳統(tǒng)免疫抑制治療難治患者接受了利妥昔單抗治療，83%最終獲得了無復發(fā)完全緩解[14]。2015年首個前瞻性、開放標簽臨床研究證實利妥昔單抗在IgG4-RD誘導緩解期單藥治療的臨床有效性：30例病情活動的初治IgG4-RD患者均接受美羅華作為初始治療，其中13%患者在治療開始聯合應用潑尼松作為橋接，具體給藥方案為：利妥昔單抗1 000 mg/次，間隔2周重復給藥，用藥前予甲潑尼松100 mg預防輸注反應。治療6月后患者的疾病反應評分均顯著下降，77%的患者完全脫離糖皮質激素后在研究觀察期內無復發(fā)[15]，進一步證實了利妥昔單抗的有效性。

盡管回顧性研究及前瞻性臨床試驗均證實了利妥昔單抗在IgG4-RD中令人滿意的臨床效果，受限于高昂的藥品價格及藥品獲取途徑，目前其在臨床應用中仍具有一定局限性。

2 其他B細胞抑制治療

單克隆抗體XmAb5871通過結合B細胞表面的CD19和Fcγ段受體IIb，抑制后續(xù)B細胞激活及抗體合成，從而發(fā)揮B細胞抑制作用，已在類風濕關節(jié)炎和其他自身免疫性疾病患者中得到應用，或正在開展臨床試驗，已取得較好的療效。此外，近期一項XmAb5817單抗治療IgG4-RD的臨床研究也正在籌備開展中。

3 T細胞途徑干擾治療

T淋巴細胞在IgG4-RD發(fā)病中也起著重要作用，初始T細胞在抗原呈遞細胞作用下誘導分化為輔助性T細胞2、調節(jié)性T細胞，通過分泌細胞因子刺激B細胞類別轉化。IgG4-RD外周血及受累組織浸潤的淋巴細胞中均可觀察到明顯的CD4陽性T淋巴細胞激活。此外，近年多項基礎研究證實，CD4陽性、表達SLAMF7的細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxic T lymphocyte，CTL)可通過分泌顆粒酶B與穿孔素直接引起組織損傷，并通過干擾素γ引起組織纖維化[16-17]；2型濾泡輔助性T淋巴細胞(follicular helper T cell 2，Tfh2)在IgG4-RD發(fā)病中亦起著重要作用，與患者受累器官個數及疾病反應指數評分均呈正性相關，同時可有效促進B細胞成熟[18]。

選擇性T細胞共刺激調節(jié)劑阿巴西普，可通過結合抗原呈遞細胞表面的CD80/86進而干擾其與T細胞間的抗原呈遞，從而抑制后續(xù)T細胞活化。2016年日本學者在1例美羅華抵抗的IgG4相關淚腺炎、涎腺炎合并胰腺受累的患者中嘗試應用阿巴西普治療，具體為阿巴西普500 mg 每4周1次，同時輔以潑尼松10 mg 每天1次口服，治療3月后淚腺及涎腺腫大完全恢復、血IgG4水平降至正常，復查正電子發(fā)射計算機斷層顯像(positron emission tomography-computed tomography，PET-CT)異常攝取消失，8月后仍可維持完全緩解[19]。此外，針對CD4+CTL表面SLMAF7的埃羅妥珠單抗(elotuzumab)可能作為IgG4-RD的靶向治療選擇。埃羅妥珠單抗可通過介導天然殺傷細胞相關ADCC抑制CTL異常激活，但其在IgG4-RD中的特異性與安全性尚需臨床研究證實。

針對Tfh表面誘導T細胞共刺激配體(inducible T cell co-stimulatory ligand，ICOS-L)的單抗AMG-557正在系統(tǒng)性紅斑狼瘡及干燥綜合征患者中進行臨床研究。鑒于Tfh細胞在IgG4-RD發(fā)病中的重要作用，AMG-557也有望應用于該病的治療。

4 蛋白酶體抑制劑

硼替佐米是一類蛋白酶體抑制劑，在腫瘤性疾病、特別是多發(fā)性骨髓瘤等漿細胞病中得到了廣泛應用。由于IgG4-RD外周循環(huán)與受累組織中漿細胞比例均明顯升高，理論上可應用硼替佐米清除異常漿細胞、減少組織浸潤及IgG4產生。但目前IgG4-RD中僅有個案應用硼替佐米治療、且未行長期隨訪，其臨床有效性與安全性尚不明確[20-21]。

5 TNFα抑制劑

少量病例報道應用TNFα抑制劑，即英夫利昔單抗，成功治療激素難治性IgG4相關眶周病變[22-23]，但尚未得到廣泛臨床應用。

總結

隨著人們對疾病致病機制認識的逐漸深入，治療從既往的“經驗”逐漸走向“精準、靶向”，而生物制劑在風濕免疫性疾病中的廣泛應用則反映了醫(yī)學研究從實驗室向臨床轉化的過程。目前IgG4-RD的致病機制尚未得到完整剖析，從現有的研究結果看B細胞與漿細胞、CD4+CTL等為疾病損傷的主要影響因素，而針對B細胞的清除治療也收獲了滿意的臨床效果。需要注意的是，除利妥昔單抗外的生物制劑在IgG4-RD中的應用尚處于初期階段，仍需未來臨床研究進行臨床有效性與安全性證實。