冠狀動脈鈣化的研究新進展

買合麗亞·卡買爾江 黃鶯

【摘 要】冠心病重要的病變基礎是冠狀動脈粥樣硬化，而冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）是動脈粥樣硬化病變存在的標志，也是冠心病的危險因素。檢測冠狀動脈鈣化對預測心血管事件有著重要的意義，還可以有助于了解疾病的進展，從而進一步指導臨床治療。因此，進一步了解冠狀動脈鈣化流行病學特點、發(fā)病機制、危險因素等對臨床治療前景有著重要的意義。本文旨對冠狀動脈鈣化的流行病學特點、危險因素、發(fā)病機制及治療前景等方面作一綜述。

【關鍵詞】 冠狀動脈鈣化；危險因素；臨床治療

【中圖分類號】R446.1

【文獻標志碼】A

【文章編號】1005-0019（2018）17-295-01

冠狀動脈鈣化（coronary artery calcification，CAC）是指鈣鹽在冠狀動脈血管壁的異位沉積，常發(fā)生在動脈粥樣硬化斑塊的部位，是冠狀動脈粥樣硬化病變的重要標志[1]。冠心病重要的病變基礎是冠狀動脈粥樣硬化，而冠狀動脈鈣化是動脈粥樣硬化病變存在的標志，也是冠心病的危險因素。目前經皮冠狀動脈介入治療（PCI）介入治療為治療冠心病的首選措施，但冠心病合并冠脈鈣化時病變往往彌漫、成角、扭曲，球囊難以充分擴張，甚至加大了介入相關器械的通過難度，有導致導絲斷裂、支架縱向壓縮、球囊斷裂、支架脫載、支架貼壁不良等多種嚴重介入并發(fā)癥可能，從而嚴重增加了介入治療難度和風險[2]。冠狀動脈鈣化與冠狀動脈粥樣硬化密切相關，準確地檢測冠狀動脈鈣化有助于預測未來心血管事件。因此，深入的了解冠狀動脈鈣化流行病學特點、相關危險因素、發(fā)病機制新進展等對臨床防治有著重要的意義。本文旨對冠狀動脈鈣化的流行病學特點、相關危險因素、發(fā)病機制新進展以及冠狀動脈鈣化防治等方面作一綜述。

1 CAC的流行病學特點

近年來，隨著居民生活水平的提高、生活方式的改變以及人口結構老齡化程度的加劇，CAC的發(fā)病率及患病率逐年提高，這足夠引起我們的注意。臨床流行病學資料發(fā)現(xiàn)，動脈粥樣硬化（AS）病變處鈣化程度差別很大，CAC發(fā)生率隨年齡增加而升高，在 40 ～ 49 歲人群中的發(fā)生率為 50%， 60 ～ 69 歲人群中的發(fā)生率為80%[3]。而對于CAC嚴重程度，國內流行病學資料顯示，冠狀動脈鈣化積分在 1～100 的人群百分比為 30.1%， 100～400 的人群百分比為 9.1%，大于 400 的百分比為 3.0%。冠狀動脈狹窄程度與鈣化的概率強相關。高齡、糖尿病、脂質代謝異常、甲亢、慢性腎病、腎透析及高鈣血癥等患者病變鈣化程度較嚴重，也是冠狀動脈鈣化病變的高發(fā)人群。研究發(fā)現(xiàn)，鈣化程度高的患者與鈣化程度低的患者比較，前者發(fā)生冠心病事件、非致死性心肌梗死及冠心病猝死事件的風險更高[4-5]。近年來，多項研究明確指出，CAC 嚴重程度與冠狀動脈血管病變的狹窄程度及主要心血管事件（MACE） 發(fā)生率存在著一定關系[6-7]。一項用冠狀動脈鈣化檢測來預測將來發(fā)生冠脈事件風險的研究顯示[8]，患有冠狀動脈鈣化的男性患者發(fā)生心血管事件的風險較未患有冠狀動脈鈣化的患者明顯升高，高出11.8倍，有顯著的統(tǒng)計學差異（P<0.0001）。

2 CAC發(fā)生的危險因素

CAC是一種受多因素介導的調節(jié)過程。近年來多項臨床研究表明，高齡、性別、吸煙、高血壓、糖尿病、血脂代謝異常、鈣磷代謝異常、血尿酸水平異常、腎臟相關疾病、GGT、阻塞性睡眠呼吸暫停等都是引起冠狀動脈鈣化的危險因素。

國外有研究明確了與冠狀動脈疾病風險相關的56 個位點，其中與冠狀動脈鈣化相關的基因有MRAS、PHACTR1、CDKN2BAS1、COL4A1COL4A2、 ADAMTS7[9]。另一研究表明， PHACTR1基因具有多態(tài)性，在主動脈和心肌組織中為高表達，該基因表達增加后組織鈣化增加，反之則鈣化減少，表明 PHACTR1 基因的表達影響冠狀動脈鈣化[10]。

有研究表明，氧化應激和血管鈣化之間存在很高的相關性[11]。隨著氧化應激程度增高，血管平滑肌細胞RUNX2及堿性磷酸酶表達增加，進而增加或加重鈣化的發(fā)生。Niknam S[12]等在最近一項研究發(fā)現(xiàn)氧化的低密度脂蛋白可以誘導血管鈣化。此外，英國的一項研究表明，膽綠素本身具有抗氧化作用，還可通過抑制蛋白激酶C，增強vitamin C 和vitamin E的抗氧化效應等機制，間接發(fā)揮細胞保護作用，抑制冠狀動脈粥樣硬化形成，進而抑制冠狀動脈鈣化[13]。

此外，有研究[14]指出CAC患者血清γ-GT水平與TC、TG、LDL-C 及Gensini評分呈正相關（P<0.05），提示血清 γ-GT水平影響血脂代謝情況并通過氧化應激反應致使大量的脂質堆積在動脈血管內，參與動脈粥樣硬化過程，從而導致冠狀動脈鈣化。高尿酸血癥患者其高尿酸可引起氧化應激、氧自由基增多，引起血管內皮細胞、VSMCs損傷和/或功能障礙，尿酸鹽沉積在冠狀動脈壁上進而可能加重冠狀動脈鈣化[15]。

苗俊鳳等[16]發(fā)現(xiàn)，中性粒細胞百分比是冠脈鈣化的獨立危險因素，冠脈鈣化率與其呈正比。冠脈鈣化組中性粒細胞百分比顯著高于非冠脈鈣化組。中性粒細胞導致CAC的機制還需進一步研究。此外，有研究指出，雌激素可通過改變動脈粥樣硬化斑塊內骨相關蛋白（ 骨橋蛋白、骨保護素等） 的表達而調節(jié)動脈鈣化過程[17]。綜上所述，CAC的獨立危險因素尚未明確，還需進一步研究。

3 CAC的發(fā)病機制

動脈血管壁的鈣化一般有兩種不同的類型：動脈中層鈣化和動脈粥樣硬化性鈣化[18]。動脈中層鈣化又稱Monekebergs'中層鈣化，可以獨立地存在于動脈粥樣硬化之外，發(fā)生在VSCMs的不同細胞層之間，常見于代謝紊亂、慢性腎臟疾病、糖尿病患者；內膜鈣化是冠狀動脈粥樣硬化性鈣化的重要標志，其大部分發(fā)生在臨近動脈中層的內膜基底部，也是我們最常研究的類型。其形成機制尚不明確。

傳統(tǒng)觀點認為，組織細胞變性、壞死的蛋白質暴露出反應基團與細胞分解出的磷酸鹽結合，最終在局部與鈣離子結合形成磷酸鈣沉積，進而形成鈣化。部分研究提出，磷脂酰絲氨酸存在于類脂質中，它與鈣的親和性強可能與鈣鹽沉積有關[19]。近年來大部分學者認為，冠狀動脈粥樣硬化的鈣化是一種有組織、有程序、可逆轉、受調控的主動性代謝過程，其鈣鹽主要成份是羥磷灰鈣，而非過去認為的磷酸鈣。

CAC的發(fā)生是一個多種機制并存且相互影響的復雜過程。目前研究認為鈣化的形成主要涉及兩個方面：（1）骨細胞樣細胞的分化：有研究表明[20-21]，動脈粥樣硬化斑塊內存在具備骨化相關信號傳導通路的成骨樣細胞和破骨樣細胞等，這些細胞可表達骨化相關蛋白來促進非骨組織來源的細胞分化為成骨樣細胞。血管平滑肌細胞（VSMCs）分泌的一些核心結合因子、I型膠原、堿性磷酸酶（ALP）、骨鈣素、骨保護素等基質成分可介導異位骨形成。VSMCs在這些細胞因子、蛋白等基質成分的作用下，最終可分化為成骨樣細胞，從而誘導血管鈣化的發(fā)生[22]。有研究表明[23-24]，VSMCs和巨噬細胞所產生的凋亡細胞死亡、鈣化形成羥基磷灰石礦物結晶。VSMCs在各種鈣化因素的刺激下，釋放出基質囊泡，且它具有ALP活性及含有大量的鈣磷，在基質囊泡內可引起鈣磷沉積，從而形成磷灰石結晶，并將其釋放到細胞外。在細胞外基質蛋白、細胞因子的作用下，可形成鈣化結節(jié)，最終導致血管鈣化。有部分研究指出，r-羥基谷氨酸基質蛋白（MGP）、骨橋蛋白（OPN）、胎球蛋白、焦磷酸鹽等鈣化分子抑制劑的缺乏也可能導致自發(fā)性鈣化的形成。（2）炎癥機制：Armstrong 等[25]通過給予兔富含維生素D 的高脂飲食來誘導內彈力膜和中膜鈣化，結果顯示，骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）表達增加 及α-平滑肌肌動蛋白表達減少，提示血管平滑肌細胞表型去分化為類成骨細胞表型。目前多項研究證實，動脈鈣化與動脈粥樣硬化均具有炎癥的所有特征，同樣都是一種慢性炎癥性疾病。各種危險因素引起的血管內皮功能受損可激活機體炎癥反應活化炎癥相關信號傳導通路、巨噬細胞等引起細胞分化形成鈣鹽沉著。炎癥激活的程度與動脈鈣化的進展程度密切相關。有研究證明[26]，單核-巨噬細胞可通過釋放腫瘤壞死因子-α、IL-6和IL-1β等炎癥因子誘導動脈血管平滑肌細胞向成骨細胞樣細胞分化。這研究證實了炎癥反應在動脈鈣化形成中起的重要作用。Jaffer利用組織巨噬細胞吞噬“氧化鐵磁性納米粒子”后經正電子發(fā)射型計算機斷層顯像跟蹤動脈的炎癥反應及鈣化進程，使炎癥促進鈣化的進程可視化[27]。

冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)生是由于在各種危險因素作用下，血管內皮細胞受損，使單核細胞進入內膜后，轉化成可以分泌一些酶、細胞因子等基質成分的巨噬細胞，巨噬細胞吞噬大量的脂質后形成泡沫細胞。巨噬細胞分泌的一些細胞因子可將中膜血管平滑肌細胞由收縮表型轉變?yōu)楹铣煞置诒硇?，產生大量I型膠原、氧化脂質等細胞外基質，進入內膜的VSMCs吞噬ox-LDL也可形成泡沫細胞。這些泡沫細胞在炎癥因子、細胞因子等作用下壞死形成冠狀動脈粥樣硬化。國內外大量的研究表明CAC與冠心病的發(fā)生密切相關。病理學證據提示，炎癥甚至是動脈鈣化與動脈粥樣硬化之間的決定性因素[28-29]。盡管目前對冠狀動脈鈣化的發(fā)生機制研究眾多，但其具體機制尚未明確，有待于進一步研究。

4 CAC的治療前景

隨著近年來CAC的發(fā)病率及患病率的提高，冠狀動脈鈣化的預防和治療引起了大家的注意。由于冠狀動脈鈣化是高度不可溶解的羥磷灰鈣在冠狀動脈粥樣硬化斑塊內的沉積的沉積，有效的使其從動脈血管壁上去處相當困難。目前冠狀動脈鈣化的防治有下面3個方面：

4.1 預防CAC的發(fā)生 首先，需要積極控制各種危險因素。其次，注意清淡飲食，避免高鈉、高鈣飲食，避免血電解質的紊亂。再次，及時糾正代謝紊亂綜合征及慢性炎癥，避免CAC進程的加快。

4.2 藥物治療 迄今為止，尚未發(fā)現(xiàn)可以有效改善或逆轉冠脈鈣化的藥物。目前對于他汀類藥物治療冠狀動脈鈣化的作用存在較大爭議[30]。有研究者認為他汀類藥物可以使CAC進展的速度下降50%[31]。圣佛朗西斯心臟研究（SFHS）和EBEAT研究均表明[32]，進行長期大劑量他汀類藥物治療不僅不能抑制冠狀動脈鈣化的發(fā)生發(fā)展，反而加快其進程。有研究指出[33]，在制作貓的動脈鈣化模型中，動脈中鈣含量的增加與組織中血管緊張素II和醛固酮含量增加有關，給予卡托普利和螺內酯治療后動脈鈣化減輕。張劍等[34]認為，在體外，HDL可抑制血管鈣化細胞中骨向分化通路的活性，從而抑制血管鈣化的形成。此外，有研究指出，膽紅素及其中間產物均可通過抗氧化作用直接或間接抑制冠狀動脈鈣化形成[35]。冠狀動脈鈣化的藥物治療還需要進一步研究證實。

4.3 介入治療 2011年美國心臟病學會基金會（ACCF）、美國心臟協(xié)會（AHA）和美國心血管造影和介入聯(lián)合會（SCAI）經皮冠狀動脈介入治療指南及我國冠狀動脈鈣化病變診治中國專家共識[36]明確推薦：嚴重鈣化病變可行冠狀動脈斑塊旋磨術預處理以改良血管條件（IIa類）。有相關研究指出，冠狀動脈內旋磨術已成為首選的介入治療方法[37]。目前，對鈣化病變?yōu)殚L病變和開口病變的患者可以先采用旋磨然后球囊擴張并植入支架。盡管冠狀動脈旋磨術能夠有效去除冠狀動脈的鈣斑，但此手術復雜、風險巨大、費用昂貴。這些種種困難對冠狀動脈鈣化的介入治療提出了挑戰(zhàn)。

5 小結

綜上所述，冠狀動脈鈣化是冠狀動脈粥樣硬化的重要標志。冠狀動脈鈣化的形成是一個多病因、多途徑、多種機制參與的復雜過程，受年齡、性別、血壓、血脂、血糖等多因素影響。隨著冠狀動脈鈣化的研究不斷深入，其發(fā)生機制、危險因素及臨床干預有待進一步研究與探討。從而為預防急性冠狀動脈事件和改善冠狀動脈疾病預后提供有意義的依據。

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