抗感染藥物溶媒選擇和配制后放置時(shí)間對(duì)其穩(wěn)定性的影響

邱杏桃 方水涼

抗感染藥物的管理在我國(guó)已經(jīng)進(jìn)入了法治化進(jìn)程，但抗菌藥物濫用情況依然嚴(yán)重[1]。某三甲醫(yī)院的抗感染藥物集中在靜配中心調(diào)配。成品輸液從靜配中心到臨床各科室需要一定的用時(shí)，這期間成品輸液的穩(wěn)定性直接影響到臨床用藥的安全與有效?？垢腥舅幬锏娜苊竭x擇和放置時(shí)間共同影響了成品輸液的穩(wěn)定性。現(xiàn)通過(guò)常用抗感染藥物溶媒選擇和配制后放置時(shí)間的歸納總結(jié)，旨在為靜配中心輸液配置和臨床用藥提供參考，達(dá)到促進(jìn)臨床抗感染藥物合理使用的目的。

1 資料與方法

收集某三甲醫(yī)院抗感染藥物說(shuō)明書(shū)、《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》《新編藥物學(xué)》、中國(guó)知網(wǎng)抗感染藥物穩(wěn)定性相關(guān)文獻(xiàn)，按以下規(guī)則進(jìn)行歸納總結(jié)：（1）參考主次順序：說(shuō)明書(shū)→《中國(guó)醫(yī)師藥師臨床用藥指南》→《新編藥物學(xué)》→文獻(xiàn)。（2）選擇文獻(xiàn)中的穩(wěn)定性測(cè)定方法以中國(guó)藥典收載的含量測(cè)定法為主。（3）選取最新文獻(xiàn)為參考。（4）選取文獻(xiàn)中配制后放置時(shí)間較短為參考。（5）不考慮藥物規(guī)格，按常用濃度。如美洛西林鈉舒巴坦鈉有兩種規(guī)格1.25 g和0.625 g，由于溶媒用量限定100 ml，按成人劑量換算，常用濃度為25～50 mg/ml。

2 結(jié)果

該院常用的四種輸液溶媒：0.9%氯化鈉注射液（0.9%NS）、5%葡萄糖注射液（5%GS）、10%葡萄糖注射液（10%GS）、5%葡萄糖氯化鈉注射液（5%GNS）。常用抗感染藥物溶媒選擇和配制后放置時(shí)間，見(jiàn)表1。

3 討論

3.1 溶媒對(duì)成品輸液穩(wěn)定性的影響

溶媒的pH值、成分、用量不同對(duì)藥物穩(wěn)定性產(chǎn)生的影響不同，選擇適合的溶媒可以提高成品輸液的穩(wěn)定性[2]。

3.1.1 溶媒的pH值對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響 乳糖紅霉素由于pH值對(duì)其穩(wěn)定性有影響，加入5%葡萄糖注射液時(shí)需調(diào)節(jié)pH，按照藥典規(guī)定每100 ml的5%葡萄糖注射液加入4%碳酸氫鈉溶液1 ml。陶建[3]通過(guò)實(shí)驗(yàn)得出青霉素G在pH=3.6的溶液中比在pH=4.5的溶液中分解速度增加4倍。青霉素分解，效價(jià)降低，95%的青霉素降解產(chǎn)物為青霉噻唑酸，該成分為主要致敏源[4]。有害物質(zhì)增多，加重藥品的不良反應(yīng)。

3.1.2 溶媒成分不同對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響 研究發(fā)現(xiàn)[5]頭孢噻肟在0.9%NS中更穩(wěn)定，在5%GS中抗菌活性更高?？垢腥舅幬锍善份斠旱姆€(wěn)定性、抗菌活性均與溶媒的種類相關(guān)，應(yīng)結(jié)合其理化性質(zhì)、病情需要選擇適合的溶媒。有的溶媒成分對(duì)藥物具有催化作用，如葡萄糖可加速氨卞青霉素水解，具有催化作用；有的溶媒成分對(duì)藥物有鹽析作用，如兩性霉素B說(shuō)明書(shū)中提到不可用氯化鈉注射液，原因是鹽水中含有大量的電解質(zhì)，兩性霉素B為膠體分散體系，鹽析作用而產(chǎn)生沉淀。劉榮等[6]認(rèn)為兩性霉素B與不同廠家的5%葡萄糖注射液配伍，因溶媒微小的pH值差異，其穩(wěn)定性也會(huì)受到影響。

3.1.3 溶媒用量對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響 溶媒用量直接影響藥物的濃度和溶解度。溶媒用量過(guò)多，單位時(shí)間內(nèi)難以維持有效的血藥濃度，同時(shí)使輸注時(shí)間延長(zhǎng)，降低藥物的穩(wěn)定性。溶媒用量過(guò)少，藥物溶解不完全，出現(xiàn)混濁、沉淀、結(jié)晶等現(xiàn)象，增加藥物的不穩(wěn)定性。藥物說(shuō)明書(shū)從溶媒用量，濃度限制，輸注時(shí)間等方面作出嚴(yán)格要求，輸液配置應(yīng)通過(guò)換算來(lái)選擇適宜的溶媒用量。

3.2 配制后放置時(shí)間對(duì)成品輸液穩(wěn)定性的影響

3.2.1 環(huán)境因素 放置環(huán)境即外界因素，以溫度為主。一般情況下，溫度高降解快，成品輸液放置的時(shí)間短。哌拉西林他唑巴坦鈉（特治星）說(shuō)明書(shū)提到放置時(shí)間在室溫下小于24小時(shí)，冷藏可以放1周。藥物的放置環(huán)境應(yīng)結(jié)合其理化性質(zhì)，阿昔洛韋說(shuō)明書(shū)明確提到配制后的溶液應(yīng)在12小時(shí)內(nèi)使用，冰箱內(nèi)放置可產(chǎn)生沉淀。

3.2.2 時(shí)間因素 配制后放置時(shí)間長(zhǎng)，抗感染藥物分解，效價(jià)下降，達(dá)不到有效的治療濃度，影響療效，特別是濃度依賴性抗感染藥物如喹諾酮類。作用濃度是其主導(dǎo)因素[7]，抗菌活性隨藥物的峰值濃度升高而作用增強(qiáng)，一般運(yùn)用PK/PD參數(shù)來(lái)制定治療方案優(yōu)化用藥[8]。耐藥性問(wèn)題跟藥物的濃度有著密切的關(guān)系，某三甲醫(yī)院檢驗(yàn)科數(shù)據(jù)顯示，阿米卡星血藥濃度小于等于30 μg/ml時(shí)，對(duì)肺炎克雷伯菌耐藥率為24.7%。血藥濃度大于30 μg/ml時(shí)，耐藥率降低了10.1%。給藥劑量要達(dá)到血藥濃度的預(yù)定值才能有效殺滅或抑制細(xì)菌。配制后放置時(shí)間長(zhǎng)，濃度降低，低濃度藥物的使用加快了細(xì)菌產(chǎn)生耐藥的速度，同時(shí)加強(qiáng)了耐藥能力，導(dǎo)致抗感染藥物的使用壽命變短，最終易于誘導(dǎo)產(chǎn)生耐藥菌[9]。

綜上所述，溶媒選擇與輸液配制后放置時(shí)間，關(guān)系到成品輸液的質(zhì)量，關(guān)系到患者用藥安全與有效。穩(wěn)定性是大輸液生產(chǎn)的基本要求之一，成品輸液用量大、給藥途徑特殊[10]，帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)比其他給藥方式大，因此質(zhì)量要求更高。

4 小結(jié)

該院靜配中心借助藥品信息化管理的藥品閉環(huán)，采用條碼標(biāo)

示，從藥品入庫(kù)、調(diào)劑、運(yùn)輸和用藥的全程使用PDA掃描實(shí)現(xiàn)閉環(huán)管理，環(huán)環(huán)相扣[11]，全流程可追溯。將藥品質(zhì)量穩(wěn)定時(shí)限維護(hù)在信息系統(tǒng)中，臨床從信息系統(tǒng)得到相關(guān)數(shù)據(jù)。如果輸液配制后放置的時(shí)間超過(guò)有效時(shí)限，PDA會(huì)彈屏提醒，通過(guò)此手段監(jiān)測(cè)輸液安全[12]?？垢腥舅幬镞m合溶媒的選擇和配制后放置時(shí)間的控制，是保證輸液安全有效的措施，理應(yīng)重視與借鑒。

表1 常用抗感染藥物溶媒選擇和配制后放置時(shí)間表