三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸治療急性早幼粒細胞白血病的臨床研究

張慧琪 楊宇佳

[摘要] 目的 探討急性早幼粒細胞白血病患者采用三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸治療的效果。 方法 選取本院2012年10月～2014年10月收治的急性早幼粒細胞白血病患者60例，根據(jù)隨機數(shù)表法分為兩組，各30例。對照組患者單純接受化療治療，并將化療治療與全反式維甲酸交替實施；觀察組患者則在對照組基礎上聯(lián)合使用三氧化二砷。對比兩組患者治療完全緩解率、早期死亡率、復發(fā)率及第1年、第2年、第3年的總生存率，同時記錄兩組患者在接受藥物治療期間發(fā)生的頭痛、輕度皮膚黏膜干燥、消化道癥狀、心肌缺血等不良反應。 結果 兩組患者早期死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；觀察組完全緩解率高于對照組，復發(fā)率低于對照組，平均完全緩解時間較對照組短，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；兩組患者第1年、第2年、第3年總生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；兩組患者藥物治療期間頭痛、輕度皮膚黏膜干燥、消化道癥狀、心肌缺血等不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 急性早幼粒細胞白血病患者在接受常規(guī)化療及全反式維甲酸藥物治療基礎上聯(lián)合使用三氧化二砷療效確切，患者治療后各臨床癥狀及體征得到更好更快緩解，完全緩解率高，復發(fā)風險明顯降低，且不會增加患者消化道癥狀、心肌缺血等不良反應的發(fā)生，安全性理想。

[關鍵詞] 急性早幼粒細胞白血??；三氧化二砷；全反式維甲酸；不良反應

[中圖分類號] R733.7 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2018）25-0105-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of arsenic trioxide combined with all-trans retinoic acid in the treatment of the patients with acute promyelocytic leukemia. Methods 60 patients with acute promyelocytic leukemia who were admitted to our hospital from October 2012 to October 2014 were selected. According to the random number table method， they were divided into two groups， with 30 cases in each group. The control group was given chemotherapy alone， and the chemotherapy and all-trans retinoic acid were given alternately. The patients in the observation group were given arsenic trioxide in combination with the control group. The complete remission rate， early mortality rate， recurrence rate， and overall survival rate in the first， second， and third years were compared between the two groups. At the same time， the adverse reactions such as headache， mild skin mucous membrane dryness， gastrointestinal symptoms， and myocardial ischemia occurring during the drug treatment were recorded in the two groups of patients. Results There was no statistically significant difference in the early mortality rate between the two groups（P>0.05）； the complete remission rate was higher in the observation group than that in the control group， and the relapse rate was lower than that in the control group. The average time of complete remission was shorter than that in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）； there was no statistically significant difference in the overall survival rate in the first， second and third year in the two groups（P>0.05）； there was no statistically significant difference in the incidence rate of adverse reactions such as headache， mild skin mucous membrane dryness， gastrointestinal symptoms， and myocardial ischemia during the drug treatment period between the two groups（P>0.05）. Conclusion The application of arsenic trioxide in combination with conventional chemotherapy and all-trans retinoic acid drug treatment is effective in the patients with acute promyelocytic leukemia. After treatment， the clinical symptoms and signs can be remitted in a better and faster manner in the patients， the complete remission rate is high， and the risk of recurrence is significantly reduced. Also， it does not increase patients' gastrointestinal symptoms， myocardial ischemia and other adverse reactions. The safety is ideal.

[Key words] Acute promyelocytic leukemia； Arsenic trioxide； All-trans retinoic acid； Adverse reactions

急性早幼粒細胞白血?。ˋcute promyeloctic leuke-mia，APL）是一種特殊的急性髓系白血病，在全部APL患者中有95%的患者具有特征性細胞遺傳學改變，即維甲酸受體α（PML-RARα）融合基因及染色體異位[1]。近年來隨著臨床醫(yī)學的不斷進步與發(fā)展，疾病主要病理分子及發(fā)病機制得到進一步闡明，誘導分化凋亡治療在臨床上的逐漸應用使得APL患者的病情及預后等諸多情況有所改善[2，3]。目前APL已成為在所有惡性腫瘤中極少數(shù)可治愈的病種之一。針對初診APL患者國際上推薦為其實施分層治療，同時治療的開展應以全反式維甲酸（All transretinoic acid，ATRA）作為基礎治療，并根據(jù)患者的具體病情為其聯(lián)合使用阿糖胞苷類藥物及蒽環(huán)類化療藥物治療，其中以三氧化二砷聯(lián)合使用最為常見，藥物治療APL緩解情況理想，且副作用較少，安全性較高[4，5]?；诖?，本研究對本院近兩年收治的30例急性早幼粒細胞白血病患者采用三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸治療，取得較佳療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2012年10月～2014年10月收治的急性早幼粒細胞白血病患者60例，所有患者及其家屬對研究知情，并簽署同意書；且本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準。根據(jù)隨機數(shù)表法將60例患者分為對照組與觀察組，各30例。對照組中，男16例，女14例；年齡18～65歲，平均（44.02±10.24）歲；其中20例患者屬于低中危，10例患者屬于高危；初診染色體核型分析：19例t（15；17）（q22，q21）；其余11例患者未檢測。觀察組中，男17例，女13例；年齡18～64歲，平均（44.11±10.14）歲；其中低中?；颊?8例，高?；颊?2例；初診染色體核型分析：20例t（15；17）（q22，q21）；其余10例患者未檢測。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

納入標準：①根據(jù)患者臨床癥狀及體征，同時為患者實施細胞化學染色、骨髓細胞學及血常規(guī)等實驗室指標檢查，所有患者均符合《血液病診斷及療效標準（第3版）》[6]中相關的APL診斷標準；②化療停止時間≥14 d；③年齡≥18歲。排除標準：①對本研究用藥過敏者；②合并嚴重肝腎功能不全、心肺功能不全者；③合并心肌梗死、造血系統(tǒng)功能異常、既往有精神病確診史者。

1.3 方法

對照組：化療聯(lián)合全反式維甲酸（山東良福制藥有限公司，批號：20160152）進行治療，全反式維甲酸使用劑量為20 mg/次口服，2次/d。觀察組：患者治療第1個月使用全反式維甲酸，使用28 d后，在第2個月使用三氧化二砷（北京雙鷺藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20080665），使用時間為20 d，后于第3個月開始實施化療?；熃Y束后進入下一周期，在第1個月及第2個月全反式維甲酸治療時間為15 d，同時聯(lián)合使用三氧化二砷10 d，并在第3個月實施化療，每3個月為1個周期。全反式維甲酸使用劑量為20 mg/次口服，2次/d；三氧化二砷使用劑量為0.16 mg/（kg·d），采用靜脈輸注的方式給藥。在治療實施期間對患者的臨床癥狀與體征密切關注，同時每2天為患者進行1次血常規(guī)檢查，每個治療周期結束后對患者的骨髓象、肝腎功能進行檢測，治療共進行3個周期。

1.4 療效評價標準

參照《血液病診斷及療效標準（第3版）》[6]中相關標準對臨床療效進行評價：完全緩解：患者經(jīng)3個周期治療后其早幼粒細胞及原粒細胞相加<5%，血紅蛋白水平、白血胞計數(shù)及血小板水平均控制在正常水平范圍內，巨核細胞系及紅細胞水平也控制在正常水平范圍內，同時為患者進行外周血白細胞檢測并分類未發(fā)現(xiàn)白血病細胞。復發(fā)：患者在接受1個周期的治療后，患者的早幼粒細胞及原粒細胞相加范圍在5%～20%，且患者未達到完全緩解的標準；或患者的早幼粒細胞與原粒細胞相加之和>20%；或患者骨髓外白血病細胞發(fā)生浸潤。死亡：患者接受治療3周內出現(xiàn)死亡。

1.5 觀察指標

①生存率：記錄并比較兩組患者治療第1年、第2年、第3年生存率、完全緩解率、復發(fā)率以及早期死亡率；②記錄并比較兩組患者接受治療期間發(fā)生的不良反應，包括頭痛、輕度皮膚黏膜干燥、消化道癥狀、心肌缺血等。

1.6 統(tǒng)計學方法

應用SPSS20.0統(tǒng)計學軟件處理數(shù)據(jù)，計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，檢驗水準α=0.05，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果比較

觀察組平均完全緩解時間為（23.69±4.05）d，較對照組的（36.51±4.71）d短，差異有統(tǒng)計學意義（t=11.304，P=0.000）。兩組患者早期死亡率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；觀察組完全緩解率高于對照組，復發(fā)率低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組第1年、第2年、第3年總生存率比較

兩組患者第1年、第2年、第3年總生存率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組患者藥物治療期間不良反應發(fā)生率比較

兩組患者藥物治療期間頭痛、輕度皮膚黏膜干燥、消化道癥狀、心肌缺血等不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表3。

3 討論

既往因對急性早幼粒細胞白血病的發(fā)病機制尚不清楚，患者病情程度惡性情況較嚴重，加之無有效的治療手段，往往患者預后情況均不理想[7]。然而隨著臨床醫(yī)學的發(fā)展，諸多新型治療手段的出現(xiàn)，使得疾病的緩解率大大提高，其中以誘導分化凋亡治療及全反式維甲酸等靶向藥物治療效果最為理想，患者經(jīng)治療后其預后得到明顯改善，且針對多數(shù)疾病發(fā)現(xiàn)與救治及時的患者而言實現(xiàn)了治愈的可能性[8，9]。

臨床實際操作中對急性早幼粒細胞白血病患者的治療主要分為誘導緩解及緩解后再治療，治療的第一步需要爭取幫助患者疾病完全緩解，然而因完全緩解后，多數(shù)患者機體內仍然有少量的微小病灶，因此完全緩解并不等同于痊愈，患者緩解后仍然有復發(fā)的風險，由此可見急性早幼粒細胞白血病治療的關鍵在于對后期微小病灶的消滅以降低疾病的復發(fā)率[10，11]。緩解后為患者實施的治療手段又包含強化治療及維持治療兩個階段，根據(jù)國際上相關研究結果，若要幫助急性早幼粒細胞白血病患者獲得更好的療效，則需要進行分層治療，而在一線治療方案中應以全反式維甲酸作為基礎用藥，同時還需要與其他藥物聯(lián)合使用，以幫助患者的臨床治愈率提升[12，13]。

在以往針對急性早幼粒細胞白血病患者治療的相關研究中，有部分研究結果顯示，少部分患者在接受分層治療后其預后未見明顯改善，考慮可能與患者誘導緩解治療失敗、緩解后復發(fā)、合并較多并發(fā)癥等諸多原因有關。本研究對觀察組30例急性早幼粒細胞白血病患者在使用全反式維甲酸作為基礎用藥的條件下聯(lián)合使用三氧化二砷治療，而對照組30例患者則單純使用全反式維甲酸進行治療，經(jīng)治療1周期后對比兩組患者的治療效果結果顯示，觀察組完全緩解率高于對照組，復發(fā)率低于對照組，且觀察組達到完全緩解的時間明顯較對照組短，而兩組患者在早期死亡率方面比較未見明顯差異，均提示全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病療效較單用全反式維甲酸好；而在生存率方面本研究結果顯示，兩組患者第1年、第2年、第3年生存率比較均未見明顯差異，且在用藥治療期間諸多不良反應發(fā)生率比較也無差異，該結果提示全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療急性早幼粒細胞白血病并不會增加患者用藥副作用，且患者近期生存情況理想，藥物聯(lián)合使用安全性理想。

全反式維甲酸是急性早幼粒細胞白血病患者誘導緩解治療手段首選基礎用藥，藥物使用后可經(jīng)細胞受體發(fā)揮藥效，同時藥物使用后并不會影響到患者的骨髓造血功能，有著較理想的完全緩解率；同時全反式維甲酸還可對PML-RARα融合蛋白RARα部位產(chǎn)生直接作用，對早幼粒細胞向成熟細胞的轉化起到極佳的誘導之效，從而達到有效治療疾病的目的，且在藥物治療期間并不會造成嚴重的骨髓抑制等副作用，安全性較理想[14-16]。李章坤等[17]研究指出，全反式維甲酸在促進急性早幼粒細胞白血病患者完全緩解后，在緩解后的治愈過程中仍然具備理想的應用價值。然而全反式維甲酸的使用也具有一定缺陷，若將藥物單獨用于維持治療，則極易導致患者產(chǎn)生嚴重的耐藥現(xiàn)象，患者在治療后1年內有著較高的復發(fā)率，同時其遠期生存率也將顯著降低，因此在使用全反式維甲酸對急性早幼粒細胞白血病患者使用全反式維甲酸進行維持治療的同時還需聯(lián)合其他藥物使用，以促進治療的有效性及安全性提升[18]。本研究中使用的三氧化二砷是中藥砒霜的組成成分之一，藥物在使用后可促進急性早幼粒細胞白血病患者細胞凋亡，并加速線粒體DNA的突變，從而對細胞的分化起到誘導之效，使得PML-RARα融合基因降解，而達到對疾病的治愈目的；同時三氧化二砷在抑制血管新生物、誘導細胞分化及細胞凋亡方面有著理想的作用[18]。目前臨床上將該藥廣泛用于急性早幼粒細胞白血病的誘導緩解治療中，特別在難治性急性早幼粒細胞白血病中的應用效果最為顯著。將三氧化二砷與全反式維甲酸聯(lián)合使用對急性早幼粒細胞白血病患者的細胞有著理想的協(xié)同分化之效，且二者聯(lián)合使用并不會產(chǎn)生交叉耐藥性，二者之間相互促進[20]。

綜上所述，急性早幼粒細胞白血病患者在接受常規(guī)化療及全反式維甲酸藥物治療基礎上聯(lián)合使用三氧化二砷效果確切，患者治療后各臨床癥狀及體征得到更好更快緩解，完全緩解率高，復發(fā)風險明顯降低，且不會增加患者消化道癥狀、心肌缺血等不良反應的發(fā)生，安全性理想。

[參考文獻]

[1] 劉蕓，范磊，洪鳴，等.伴t（2；14）（p16；q32）染色體易位的急性早幼粒細胞白血病一例[J].中華醫(yī)學遺傳學雜志，2017，34（1）：155-156.

[2] 沈盼麗，張卓，周晉.砷甲基轉移酶與亞砷酸治療急性早幼粒細胞白血病關系研究進展[J].醫(yī)學研究雜志，2017，46（4）：168-171.

[3] 于迎迎，李曉霞，王樹葉，等.急性早幼粒細胞白血病鞏固治療現(xiàn)狀及進展[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學進展，2017，17（22）：4394-4396，4400.

[4] 馮玉虎.急性早幼粒細胞白血病的治療進展[J].實用醫(yī)學雜志，2017，33（13）：2073-2075.

[5] 馬榮軍，朱尊民，袁曉莉，等.全反式維甲酸、砷劑聯(lián)合蒽環(huán)類藥物誘導方案治療急性早幼粒細胞白血病的療效分析[J].中華血液學雜志，2017，38（6）：523-527.

[6] 張之南，沈梯.血液病療效及診斷標準[M].第3版.北京：北京科學出版社，2008：174.

[7] 馬榮軍，朱尊民，袁曉莉，等.成人急性早幼粒細胞白血病預后相關因素分析[J].中華血液學雜志，2017，38（7）：592-596.

[8] 姚丹丹，戴海濱，姜永芳.亞砷酸+全反式維甲酸聯(lián)合高三尖杉酯堿治療急性早幼粒細胞白血病的臨床觀察[J].哈爾濱醫(yī)科大學學報，2017，51（2）：153-155.

[9] 劉玉玉，焦玉燕，李斑斑，等.急性早幼粒細胞白血病早期死亡危險因素分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2015，53（16）：15-17.

[10] 廖永梅，王淋，王秀梅，等.三氧化二砷維持治療急性早幼粒細胞白血病對患者血脂代謝及遠期生存率的影響[J].安徽醫(yī)藥，2016，20（7）：1374-1377.

[11] 范曉雪，王三斌.急性早幼粒細胞白血病治療的研究進展[J].國際輸血及血液學雜志，2017，40（3）：228-231.

[12] 李彥畢，張藝.砷劑聯(lián)合全反式維甲酸治療M3型小兒急性早幼粒細胞白血病[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學，2016，24（14）：2296-2299.

[13] 聞艷.亞砷酸聯(lián)合維甲酸化療治療急性早幼粒細胞白血病療效觀察[J].河北醫(yī)學，2016，22（9）：1430-1432，1433.

[14] 王健，黃俊彬，劉祖霖，等.復方黃黛片與三氧化二砷在45例兒童急性早幼粒細胞白血病中的療效比較[J].中國實驗血液學雜志，2017，25（6）：1605-1610.

[15] 黃垚，劉燁，王瑋.全反式維甲酸聯(lián)合三氧化二砷治療初診急性早幼粒細胞白血病的療效及對復發(fā)率的影響分析[J].癌癥進展，2016，14（7）：654-656，660.

[16] 衛(wèi)琴.全反式維甲酸與三氧化二砷聯(lián)合對急性早幼粒細胞白血病的有效性評價[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2017， 16（1）：65-68.

[17] 李章坤，賴應昌，黎雪晶，等.維甲酸與三氧化二砷雙誘導治療急性早幼粒細胞白血病繼發(fā)分化綜合征的臨床特征及其影響因素分析[J].廣西醫(yī)科大學學報，2017， 34（7）：1000-1003.

[18] 張勇，吳獻賢，張?，?，等.三氧化二砷治療早幼粒細胞白血病和毒性作用研究進展[J].中國藥理學與毒理學雜志，2017，31（6）：675-681.

[19] 王麗莉，任永強.三氧化二砷聯(lián)合全反式維甲酸應用于急性早幼粒細胞白血病的療效分析[J].中國實驗血液學雜志，2015，23（5）：1292-1295.

[20] 陳月，徐雅晶，黃婧，等.全反式維甲酸與三氧化二砷對急性早幼粒細胞白血病的療效評價[J].中國臨床藥理學雜志，2014，30（2）：118-121.

（收稿日期：2018-03-12）