國內恙蟲病在不同人群中發(fā)病及診療特點的研究進展

李柏成，張劍鋒

恙蟲病也稱灌叢斑疹傷寒、螨傳斑疹傷寒或恙螨傳立克次體病，由攜帶恙蟲病東方體的恙螨幼蟲叮咬而引起感染[1]。人類對恙蟲病普遍易感，但青壯年發(fā)病較多，尤以壯年農民、漁民及野營訓練的戰(zhàn)士多發(fā)。隨著網(wǎng)絡直報系統(tǒng)不斷完善，2006—2016年恙蟲病發(fā)病縣（區(qū)）數(shù)量增加了3.15倍，發(fā)病數(shù)增加了15.41倍[2]，全國病例報告數(shù)呈上升趨勢。有研究將285例恙蟲病患者按小兒、妊娠、成人、老年分4組進行研究分析，發(fā)現(xiàn)小兒首診誤診率高達90%，老年人病情嚴重，病死率高，妊娠胎兒病死率為13%[3]。提示不同人群恙蟲病臨床癥狀、表現(xiàn)、實驗室檢查、并發(fā)癥、轉歸等情況均有所差異，因此需增加醫(yī)務人員對恙蟲病認識，減少誤診誤治，提高臨床救治率。我國流行病學記載始于2005年，案例自1997年始至今，本文對部分西南部及東北部地區(qū)各省、市、縣級醫(yī)院等不同人群中恙蟲病的流行特征、臨床表現(xiàn)、治療藥物、誤診誤治的特點進行綜述。

1 不同人群恙蟲病的流行特征

1.1 未成年 2006—2016年我國恙蟲病流行分析表明西南地區(qū)云南、四川和貴州省0～6歲兒童發(fā)病占比分別為18.87%、15.14%和14.00%，其他省份均＜5.33%[2]（圖1）。2005—2014年云南省累計報告斑疹傷寒病10 712例，＜10歲者占總病例數(shù)的17.35%[4]。10歲以下的以2歲發(fā)病率最高，為0.96/10萬[5]，20歲以下以0～4歲年齡組發(fā)病率最高,為30/10萬，20歲起發(fā)病率緩慢升高[6]。2006—2014年廣州市共報告兒童恙蟲病病例270例，年均發(fā)病率為3.01/10萬[7]；男女兒童發(fā)病率分別為3.41/10萬和2.52/10萬；幼兒、學齡前、學齡期兒童發(fā)病率分別為3.43/10萬、2.94/10萬和2.75/10萬。其季節(jié)性集中度和圓形分布分別為0.5318和0.5137，流行期為每年的06-19至10-31。

圖1 2006—2016年我國四川、云南、貴州及其他省份0～6歲兒童恙蟲病所占比例

1.2 青壯年、中老年 成人主要包括青壯年和中老年人，2005—2014年云南省統(tǒng)計發(fā)病率發(fā)現(xiàn)≥30歲年齡組發(fā)病數(shù)最多，占總病例數(shù)的18.51%；其次為≥40歲年齡組，占總病例數(shù)的17.09%[4]。但大部分市區(qū)認為年齡≥40歲才是最高發(fā)年齡段，如2011—2015年撫州市報告恙蟲病病例主要集中在40～69歲年齡段，占總報告病例數(shù)的76.81%（520/677），≥40歲年齡組發(fā)病人數(shù)最多，占31.61%（214/677），其次為≥50歲年齡組，占27.33%（185/677），0～29歲年齡段發(fā)病人數(shù)較少，占 5.02%（34/677）[8]。廣州市2006—2015年恙蟲病報道年齡≥40歲以上人群占病例總數(shù)的77.46%（4 272/5 515）；男性發(fā)病數(shù)占48.94%，女性占51.06%，男女性別比接近1∶1[9]；而年齡＜50歲的發(fā)病人群以男性相對較多，年齡＞50歲的發(fā)病人群則以女性較多。珠海市2007—2016年報告病例以中老年為主，其中40～79歲共報告375例，占病例總數(shù)的81.34%[10]。亦有研究認為在55～79歲年齡組病例報告發(fā)病率最高[2]。云南楚雄市2007—2016年恙蟲病流行分布顯示≥50歲年齡組發(fā)病率（26.6/10萬）最高，其次是年齡組≥60歲（18.2/10萬）和40～50歲年齡組（15.6/10萬），≥40歲人群發(fā)病占總病例數(shù)68.8%[11]。而廈門市2013—2015年恙蟲病報告發(fā)病年齡為2～87歲，平均年齡（45.64±16.92）歲，以≥40歲、≥50歲年齡組為主，占49.23%（193/392）[12]，見圖2。

1.3 老年人 老年人屬于成人特殊的一類，跟中老年人無嚴格分界年齡。有研究認為恙蟲病在45歲起發(fā)病率快速上升至60～79歲后，各年齡組到達高峰平臺期，隨后開始下降，60～79歲發(fā)病占總數(shù)的45.7%，分性別后發(fā)現(xiàn)女性發(fā)病高峰在60～64歲年齡組，男性在75～79歲年齡組，較女性滯后[6]；45～59歲各年齡組女性發(fā)病率高于男性，而70～84歲各年齡組男性發(fā)病率高于女性。2006—2015年廣東省累計報告恙蟲病病例20 178例，發(fā)病率最高的年齡組為65～69歲（7.76/10萬），其次為60～64歲（7.09/10萬）[13]。但也有研究認為≥20歲年齡組隨年齡增加發(fā)病率逐漸增高，其中50～59歲發(fā)病率最高，達0.34/10萬，隨后呈下降趨勢，80歲及以上組發(fā)病率最低（0.14/10萬）[5]。2006—2015年江蘇省共報告恙蟲病病例5 531例，發(fā)現(xiàn)隨著年齡增長發(fā)病率不斷上升，女性以＞65歲年齡組發(fā)病率最高，為2.04/10萬，男性以＞75歲發(fā)病率最高，為2.33/10萬[14]；其中2006—2015年 0～9歲、30～39歲和50～59歲人群發(fā)病構成比逐年下降，相應的60～69歲、70～79歲和80～89歲人群發(fā)病構成比逐年升高。因地區(qū)差異性，2011—2015年撫州市恙蟲病報告發(fā)病率在70歲以前隨著年齡的增大而上升，70歲以后報告發(fā)病率有所下降，＞60歲年齡組報告發(fā)病率最高（9.50/10萬）[8]。

1.4 孕婦 妊娠合并恙蟲病較少見，在各地區(qū)、時間、孕期等均有散在流行，其流行病學特征仍待進一步研究。查閱各地在不同時間段的報道，主要包括廣東省、云南省、廣西省等地。如2017年南方醫(yī)科大學附屬小欖醫(yī)院1例，2011-09至2015-09廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院12例[15]，10例為農村人口，6例在夏季發(fā)?。?997-03至2007-12廣東省湛江市中心人民醫(yī)院53例[3]，城區(qū)18例，農村35例。2008-04至2013-12云南大理州人民醫(yī)院21例[16,17]，農民14例，城鎮(zhèn)居民6例，工人1例；發(fā)病季節(jié)在4～11月，5～9月發(fā)病數(shù)居多。1999—2008年玉溪市人民醫(yī)院33例[18,19]，城鎮(zhèn)3例，農村16例，4例不詳；發(fā)病季節(jié)為4～11月。2007-06至2009-09景谷中醫(yī)院7例，2004-01至2007-01滄源縣醫(yī)院24例。2008-05至2011-04玉林市第一人民醫(yī)院7例，2008-05至2011-04廣西北流市人民醫(yī)院25例[20]；2008年阜陽市第二人民醫(yī)院17例[21]等，見圖3。

圖2 5個市區(qū)不同年份青壯年、中老年、老年人恙蟲病占各市總發(fā)病人數(shù)的百分比

圖3 廣東、云南、廣西等部分地區(qū)文獻報道妊娠恙蟲病的例數(shù)

2 不同人群恙蟲病的臨床特點

2.1 未成年 兒童/幼兒恙蟲病臨床表現(xiàn)復雜多樣，除最常見的發(fā)熱、焦痂外，尚有乏力、皮疹、黃疸等其他各種全身中毒癥狀，缺乏特異性。臨床表明咳嗽、腹痛、嘔吐、咽充血、胸腹水的發(fā)生率兒童組較成人組高，而結膜充血的發(fā)生率兒童組較成人組低[22]；肺損害、貧血、中毒性腦病的發(fā)生率兒童組比成人組高。因患兒抵抗力低、免疫力反應明顯，不少還出現(xiàn)抽搐、煩躁不安、意識障礙、嗜睡昏迷、腦膜刺激征、頸抵抗等特征[23]。根據(jù)其多臟器損害順序特點[24]，依次為肺、肝、心、腎、腦、血液，出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害一般表示病情較重，兒童比成人更容易出現(xiàn)多器官功能損害[25]。對于重型恙蟲病患兒，較易合并重癥肺炎、呼吸窘迫綜合征、膿毒性休克、彌散性血管內凝血、肝損傷、心肌損傷、心臟衰竭等并發(fā)癥，甚至腦炎、心肌炎、消化道出血、腎損傷等，少數(shù)死亡病例多為多器官功能衰竭。盡管輔助檢查心電圖異常、胸片出現(xiàn)肺炎、外斐試驗陽性等發(fā)生率較成人高，但其早期誤診率仍較成人高；1 116例[26,27]中誤診率409例（36.65%），主要誤診為上呼吸道感染、肺部感染、結核、傷寒、鉤體病、肝炎、心肌炎、血液病、腦炎等[28-35]，常見特征見表1。

2.2 成人 成人包括老年人，其臨床表現(xiàn)與未成年患者基本一致，90%患者表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、焦痂或潰瘍。中毒癥狀或器官損害程度較兒童/幼兒輕，依次累及肝、肺、血液、心、腎、腦[36,37]，部分還合并感染性心內膜炎、格林-巴利綜合征等并發(fā)癥[38]。合并腦炎患者多有中樞系統(tǒng)癥狀，且腦脊液白細胞數(shù)增高、蛋白輕度增高，腦電圖多表現(xiàn)為異常電波，頭顱影像學變化大部分為腦溝回變淺或消失[39]。208例17～87歲患者淋巴結腫大有18例，僅占8.65%；144例陽性占3.47%（5/144），陰性占94.44%（136/144）[40]；海南地區(qū)外斐試驗檢測145例中陽性亦僅有6例[41]，青、中、老年人行外斐氏實驗檢測陽性率較未成年低。老年人發(fā)生肝損害癥狀、程度嚴重，黃染等體征明顯，易出現(xiàn)腹水且與低蛋白無明顯相關[42]；成人發(fā)生腎損害較兒童低，111例發(fā)生腎損害3例[43]；但并發(fā)腎功能衰竭，預后極差，治療行血液透析率較高，風險大，如無透析治療腎功能恢復慢[44]。成人恙蟲病肝、脾、淋巴結大現(xiàn)象較少，126例肝脾腫大5例，淋巴結腫大23例[45]；＞60歲患者，頭暈、頭痛、心慌、心悸等心腦血管癥狀較多見，發(fā)熱程度較高[46]，而皮疹少見，外周血白細胞數(shù)多升高，血小板降低多見[47]；出現(xiàn)彌漫性血管內凝血、心力衰竭等并發(fā)癥高，較青壯年病死率高[48]。發(fā)熱時間＞2周高齡且入院即多器官功能損害、漿膜積液等，病死率增高[49]；老年人恙蟲病致死原因常包括多器官功能衰竭、重度肝損、感染性休克、急性腎衰竭等[50]。

2.3 孕婦 妊娠恙蟲病誤診率較高，因受胎兒影響，與普通人主要區(qū)別在母嬰表現(xiàn)、治療及預后。大部分患者也有接觸史，外斐試驗陽性率較常人恙蟲病高。何日東[3]報道53例年齡21～35歲，孕19～35周。26例有明確野外活動史；孕婦無死亡病例，胎兒死亡7例；首診誤診率為22例。李杰漢[20]報道25例年齡22～35歲，早孕8例，中孕14例，晚孕3例。發(fā)病前均有野外作業(yè)史，均痊愈。張國麗等[16]報道21例年齡22～35歲，孕期為14～39周，均有野外活動史或曾在草叢坐臥史，早產7例，宮內死胎2例。董霖等[17]報道19例孕婦年齡20～37歲，孕周為10～35周，16例（84.2%）誤診，1例流產，16例引產。朱紅梅等[21]報道17例年齡19～37歲，孕12～38+2周，2/3有野外活動、農作物接觸史，1/3為生活在平房。韓煥欽等[15]報道年齡22～37歲，平均孕周2～35+4周；首診誤診7例，均治愈，11例胎兒正常。表現(xiàn)特點主要有發(fā)熱、焦痂、局部淋巴結腫大、肝脾大及多系統(tǒng)器官損害癥狀，還有皮疹、肌肉疼痛及檢查指標異常等，與成人類似，見表2。

表1 1 836例未成年（≤17歲）恙蟲病患者臨床特征分析（例）

表2 147例妊娠合并恙蟲病主要臨床特點（例）

3 不同人群恙蟲病的治療對比

3.1 未成年 大部分首選予氯霉素 50 mg/（kg·d）或聯(lián)合氨芐青霉素靜滴治療，一般24～48 h可退熱，5～10 d臨床癥狀和體征可基本消失。白細胞降低者可用利福平 10～20 mg/（kg·d）+ 甲氧芐氨嘧啶 10 mg/（kg·d）聯(lián)合治療或單用利福平 10～12 mg/（kg·d），24～48 h 內體溫亦可全部降至正常，療程5～7 d[51]。8個月～14歲共120例患兒予利福平20 mg/（kg·d），分2次口服，療程5～8 d，24～36 h開始退熱，結果全部治愈[52]。小兒恙蟲病予阿奇霉素靜滴10 mg/（kg·d），5 d熱退后再減半量改口服，總療程 10 d左右[53]，臨床效果顯著、用藥安全、穩(wěn)定性強；且無四環(huán)素引起青少年牙釉質發(fā)育不良、牙齒黃染等副作用，不良反應極少[54]。少部分普通型或重型恙蟲病在用氯霉素48 h后仍有發(fā)熱，可更換為米諾環(huán)素治療[55]，年齡＜8歲患兒不能使用多西環(huán)素。＞8歲患兒臨床首次或氯霉素無效后選用多西環(huán)素亦較多，治愈率幾乎100%，但與氯霉素一樣需告知患者家屬藥物不良反應，退熱平均天數(shù)較阿奇霉素還低[56]。紅霉素、克林霉素與氯霉素相比，在退熱、癥狀消失、住院時間方面無顯著差異，治療效果亦良好，無再生障礙性貧血、血小板減少等風險，可減輕氯霉素治療恙蟲病的毒副作用，尤其是嚴重的骨髓抑制，在疫區(qū)有不明原因發(fā)熱或高度懷疑恙蟲病時，可首選紅霉素治療，有利于早期診斷，值得推薦[57]。

3.2 成人 選擇治療方案比兒童、孕婦廣泛，老年人與非老年人恙蟲病選用氯霉素治療劑量相同，療程一般為5～7 d[58]，予四環(huán)素療效對比臨床上無顯著差異。阿奇霉素是治療恙蟲病更理想藥物，無氯霉素及四環(huán)素不良反應，對初次發(fā)病或二次發(fā)病治療均有效，且無耐藥現(xiàn)象，療程一般7～10 d，＜7 d者較易復發(fā)，不能耐受胃腸道反應者可選多西環(huán)素治療[59]。紅霉素治療與氯霉素相比，前者對恙蟲病的臨床癥狀及體征的消失時間和不良反應的發(fā)生數(shù)量均明顯減少。100例恙蟲病病例服用強力霉素6 h后，體溫開始下降，服用24 h以后，患者體溫基本正常，15 d后復查全部患者康復，無復發(fā)現(xiàn)象[60]。強力霉素和阿奇霉素的使用率較高，二者的治愈率分別為94.0%和90.8%～97.96%[49]，發(fā)生感染時可加用頭孢類抗生素[61]。在秋收、鼠患或野外生活的流行病學背景下，多種抗生素治療無效時，需考慮恙蟲病，也可予多西環(huán)素診斷性治療[62]。多西環(huán)素治療后的總有效率為95.08%，平均住院時間（6.7±2.8） d，不良反應的發(fā)生率為8.20%[63]。多西環(huán)素聯(lián)合氯霉素治療恙蟲病比單純采用多西環(huán)素或氯霉素治療效果更好，且降低不良反應發(fā)生率。

3.3 妊娠 妊娠恙蟲病臨床上大部分可治愈，但部分胎兒因受藥物、病情的影響需終止妊娠。盡管無論用氯霉素或阿奇霉素等治療均可治愈，但對分娩情況與嬰兒存活有較大差異，妊娠恙蟲病氯霉素治療14例[64]，自然分娩1例，引產13例，嬰兒存活0例；阿奇霉素治療10例，自然分娩9例，引產1例，嬰兒存活9例。阿奇霉素治療22例與紅霉素治療24例隨機對照研究發(fā)現(xiàn)前者有19例產下20個嬰兒，1例妊中期人工流產，2例失訪[65]；所有嬰兒均無先天畸形、發(fā)育不良等情況發(fā)生。獨立樣本研究中18例用氯霉素治療，均發(fā)生流產、畸形、胎死等副作用，需引產終止妊娠[17]；而有21例予阿奇霉素治療，則治愈率為100%，無明顯不良反應[16]。故阿奇霉素可作為妊娠恙蟲病治療首選藥物，療效好且不良反應少；另外，羅紅霉素療效亦肯定，且安全性高。孕婦及哺乳期婦女禁用多西環(huán)素。

4 誤診誤治

不同人群的恙蟲病均無特異性的癥狀和體征、臨床醫(yī)師經(jīng)驗不足而缺乏對恙蟲病的認識、診療過程問診及體格檢查不細致是導致其誤診誤治主要原因。有研究將納入2 888例恙蟲病誤診病例分析共誤診為81種疾病,部分病例先后誤診為多種疾病。誤診疾病居前5位的是上呼吸道感染、肺炎、傷寒、支氣管炎和腎綜合征出血熱[66]。誤診為上呼吸道感染、肺炎、不明原因發(fā)熱、傷寒等較為常見，其中小兒較常見的是肺炎、上呼吸道感染[29]、腦炎，妊娠和普通成人是上呼吸道感染，老年人是肺炎[67]。診斷明確時間延長，延誤治療時間，增加住院周期，更易產生多器官功能損害。各人群因臨床表現(xiàn)無明顯差別，輔助檢查無特異性，焦痂成為診斷恙蟲病的重要線索，對發(fā)熱伴淋巴結增大、肝脾增大、皮疹者更應仔細尋找焦痂或潰瘍。根據(jù)249例恙蟲病患者焦痂分布情況:會陰、外生殖器、腹股溝、臀部76處（30.2%）,胸腹部56處（22.2%）,腋窩和乳房39處（15.5%）,背部31處（12.3%）,頭、頸、面部18處（7.1%）,上肢17處（6.7%）,下肢15處（6.0%）[68]。男性需注意會陰和腹股溝，女性需注意乳房和腋窩等隱秘潮濕皮膚褶皺區(qū)域，以減少誤漏診[68]。

5 預防措施

不同人群在每年6～9月份高發(fā)期及草地、叢林等野外恙蟲及老鼠活動較多的疫源地首先要加強個人防護，兒童、孕婦、高齡老年人因體力不足、行走不便、野外接觸少等因素發(fā)病率較青、壯、中年成人低，但由于接觸史、發(fā)熱、焦痂在不同人群中無顯著差異，其誤診率較高；成人發(fā)病率較高，故防范意識不能松懈。預防措施主要可概括為以下幾點。（1）消滅傳染源，關鍵是保持環(huán)境清潔。城市公園、草地定期噴灑農藥防蟲防害，清潔環(huán)境加強滅鼠；農村或野外工作范圍，因缺少管理，傳染源控制不佳，應通過加強個人防護，作業(yè)前可通過對農業(yè)區(qū)簡單消毒、投放毒鼠藥、先機械作業(yè)等處理后再人工接觸的方法與傳染源隔離。（2）切斷傳播途徑。滅螨是切斷其傳播途徑的主要方法，城市因草地、叢林、雜草、房屋周圍環(huán)境較易控制，較少恙螨與恙蟲繁殖、隱蔽、活動的場所，所以易于噴藥殺蟲；野外特別是田地甚至荒山野嶺等環(huán)境，政府可增加機械化投入，集中承包、規(guī)范、現(xiàn)代化管理，幫助農民發(fā)展生產，在流行、收獲季節(jié)和高發(fā)地區(qū)，予補貼買農藥噴灑，發(fā)放防護服裝等方式減少恙螨接觸機會，還通過教育防護措施，提高對恙蟲病認識，盡早發(fā)現(xiàn)恙蟲病。（3）保護易感人群。目前無特殊方法，兒童好玩好動的性格，關鍵靠父母、老師等教育指導，在草坪、露營、游玩等活動時，父母應予其穿長袖長褲，盡量不要裸露皮膚，更不要穿裙子、中短褲等服裝，在普通草地翻滾、坐臥、玩游戲時可適當給自己或活動的范圍噴少量防蟲劑；而孕婦、老年人，散步、活動時盡量選擇環(huán)境清潔的公園、經(jīng)常消毒、滅鼠的地方，走寬敞的水泥道路，少到小道、人煙稀少的角落，更不要去野外露宿；對于成年人特別是農民、漁民、野外訓練或活動較多者，必須在農田、叢林等處作業(yè)者，要有自覺防范意識，可帶手套、帽子、防蟲服、專業(yè)野外服裝等防范恙蟲叮咬；所有人群在野外被叮咬，不管有無傷口，均應及時消毒、就醫(yī)處理。

綜上，恙蟲病是一種可防可治的自然疫源性疾病，醫(yī)護人員作為該疾病的一道重要防線，在接診過程中，有野外、草地、叢林等接觸史及發(fā)熱癥狀者，成人、兒童、孕婦、老年人均應詳細查體，發(fā)現(xiàn)焦痂者可高度懷疑恙蟲病。兒童外斐實驗陽性、肝脾大檢出率較成人高，器官損害、神經(jīng)系統(tǒng)特征出現(xiàn)較成人早；孕婦中毒癥狀及異常指標均比成人明顯，老年人還常表現(xiàn)為心腦血管等其他癥狀，出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥病死率較成人高。不管任何人群，診斷可抓住發(fā)熱、焦痂兩個最常見癥狀，重點排除其他致命疾病，一旦確診立即積極治療，尚不能診斷可選適當藥物經(jīng)驗性治療，孕婦特別需要保證胎兒安全，兒童、老年人需注意防止并發(fā)癥發(fā)生。治療上注意藥物不良反應及副作用，因多西環(huán)素在＜8歲患兒、孕婦、哺乳期婦女恙蟲病時禁用；兒童可首選紅霉素治療或診斷性治療，妊娠恙蟲病可首選阿奇霉素藥物，次選羅紅霉素；成人包括老年人氯霉素、多西環(huán)素、阿奇霉素應用廣泛。所有藥物在無禁忌情況下可替換、交替、聯(lián)合使用，聯(lián)合治療效果更好。雖恙蟲病無特殊疫苗預防接種，但通過對恙蟲病的流行病學、臨床特征、診療特點等規(guī)律不斷探索研究，提高全民預防意識，實施防治措施，減少誤診情況，有望降低疫情發(fā)病率和提高治愈率。