拉米夫定治療慢性乙型肝炎的效果及對(duì)患者肝功能的影響

孫濤　孫樹昌

【摘要】 目的：探討拉米夫定在慢性乙型肝炎患者中的臨床效果及對(duì)肝功能的影響。方法：選取2016年1月-2017年6月入院治療的慢性乙型肝炎患者90例。根據(jù)治療藥物不同分為對(duì)照組和觀察組，各45例。對(duì)照組采用替諾福韋酯治療，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合拉米夫定治療，均連續(xù)治療48周。比較兩組治療前后的肝功能水平（ALT、ALB、TBiL、PTA），治療后的ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)突破率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率，以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，觀察組ALT、TBiL水平均低于對(duì)照組，ALB、PTA水平均高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，觀察組病毒學(xué)突破率高于對(duì)照組（P<0.05）；治療12、24、48周，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（P<0.05）；治療24、48周，觀察組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（P<0.05）；兩組治療后食欲下降、血小板下降、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、皮疹及過敏發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：將拉米夫定用于慢性乙型肝炎患者中有助于改善患者肝功能水平，能提高患者HBeAg血清轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)突破率，藥物安全性較高，值得推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】 拉米夫定； 慢性乙型肝炎； 肝功能水平； 全自動(dòng)生化分析儀； 安全性

Efficacy of Lamivudine in Treatment of Chronic Hepatitis B and Its Effect on Liver Function/SUN Tao，SUN Shuchang.//Medical Innovation of China，2018，15（26）：-128

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical effect of Lamivudine in patients with chronic hepatitis B and its effect on liver function.Method：A total of 90 patients with chronic hepatitis B who were admitted to hospital from January 2016 to June 2017 were selected.According to different treatment drugs，they were divided into control group and observation group，45 cases in each group.The control group was treated with Tenofovir Dipivoxil，while observation group was treated with Lamivudine on the basis of control group，they were treated for 48 weeks.The liver function levels（ALT，ALB，TBiL，PTA） before and after treatment，ALT normalization rate，HBV-DNA negative conversion rate，virological breakthrough rate，HBeAg serological negative conversion rate after treatment，and adverse reactions between two groups were compared.Result：After treatment，the levels of ALT and TBiL in the observation group were lower than those of control group，while the levels of ALB and PTA were higher than those of control group（P<0.05）.After treatment，the virological breakthrough rate in the observation group was higher than that of control group（P<0.05）.Treatment at 12，24，48 weeks，the negative rate of HBV-DNA in the observation group were higher than those of control group（P<0.05）.Treatment at 24 and 48 weeks，the serological negative rate of HBeAg in the observation group were higher than those of control group（P<0.05）.The incidence of decreased appetite，platelet count，white blood cell count，rash and allergy were compared between the two groups after treatment，the differences were not statistically significant（P>0.05）.

Conclusion：Lamivudine used in patients with chronic hepatitis B can help to improve the level of liver function，improve the serological negative rate of HBeAg，virological breakthrough rate，drug safety is high，it is worth popularizing and applying.

【Key words】 Lamivudine； Chronic hepatitis B； Liver function level； Automatic biochemical analyzer； Safety

First-authors address：Jiamusi Infectious Disease Hospital，Jiamusi 154007，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.26.032

慢性乙型肝炎是指乙型肝炎病毒（HBV）檢測(cè)為陽性，病程超過半年或發(fā)病日期難以明確的，但是具備慢性肝炎表現(xiàn)者，臨床表現(xiàn)為乏力、畏食、惡心及腹脹，部分患者可伴有肝區(qū)疼痛[1]。而慢性乙肝攜帶則是指HBV檢測(cè)為陽性，未見慢性肝炎癥狀，并且1年內(nèi)連續(xù)3次以上血清學(xué)ALT、AST未見異常，并且肝組織學(xué)檢查正?；颊遊2]。對(duì)于慢性乙型肝炎患者發(fā)病后如果得不到有效的治療、干預(yù)，將會(huì)引起疾病反復(fù)發(fā)展，增加肝硬化、肝癌發(fā)生率[3]。目前，臨床上對(duì)于慢性乙型肝炎主要以抗病毒為主，能有效地改善患者癥狀及肝功能水平，甚至可以逆轉(zhuǎn)疾病的進(jìn)程及肝臟組織的重構(gòu)[4]。替諾福韋酯是慢性乙型肝炎患者中常用的抗病毒藥物，但是藥物遠(yuǎn)期療效欠佳，耐藥性較高，難以達(dá)到預(yù)期的治療效果[5]。研究表明，將拉米夫定用于慢性乙型肝炎患者中有助于改善患者肝功能水平，能提高患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、病毒學(xué)突破率[6-7]，但是該方案有待驗(yàn)證。因此，本課題選取2016年1月-2017年6月入院治療的慢性乙型肝炎患者90例，探討拉米夫定在慢性乙型肝炎患者中的臨床效果及對(duì)肝功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2017年6月入院治療的慢性乙型肝炎患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[8-9]；符合阿德福韋酯、拉米夫定藥物治療適應(yīng)證者；能遵循醫(yī)囑完成相關(guān)檢查、治療者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、高血壓等慢性疾病者；合并重疊其他肝炎病毒、HIV感染或肝衰竭者；合并自身免疫性肝病、酒精性干預(yù)者。根據(jù)治療藥物不同分為對(duì)照組和觀察組，各45例。本研究均在醫(yī)院倫理委員會(huì)監(jiān)督、批準(zhǔn)下完成。

1.2 方法 對(duì)照組：采用替諾福韋酯治療。口服阿德福韋酯（生產(chǎn)廠家：天津藥物研究院藥業(yè)有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20050803），10 mg/次，1次/d，連續(xù)服用48周（1個(gè)療程）。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合拉米夫定治療?？诜追蚨ǎㄉa(chǎn)廠家：安徽貝克生物制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103618），0.1 g/次，1次/d，連續(xù)服用48周（1個(gè)療程）。兩組治療過程中加強(qiáng)患者飲食干預(yù)及運(yùn)動(dòng)指導(dǎo)，根據(jù)患者需要給予必要的護(hù)肝治療，治療完畢后對(duì)效果進(jìn)行評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo) （1）肝功能水平。兩組治療前后次日早晨空腹取靜脈血3 mL，15 min離心，速度5 000 r/min，完成血清分離后放置在-20℃冰箱中，備用。利用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定患者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、白蛋白（ALB）、總膽紅素（TBiL）、凝血酶原活動(dòng)度（PTA）水平，有關(guān)操作嚴(yán)格遵循儀器操作說明書完成[10-11]。（2）病毒學(xué)及血清學(xué)。記錄并統(tǒng)計(jì)兩組治療12、24及48周ALT復(fù)常率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、病毒學(xué)突破率及HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率。（3）安全性。記錄并統(tǒng)計(jì)兩組治療后食欲下降、血小板下降、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、皮疹及過敏發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 18.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 對(duì)照組男27例，女18例；年齡34～57歲，平均（43.98±4.84）歲；病程1～10年，平均（4.58±0.82）年。觀察組男29例，女16例；年齡33～58歲，平均（44.03±4.87）歲；病程1～11年，平均（4.61±0.86）年。兩組性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組治療前后肝功能水平比較 治療前，兩組肝功能水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后，兩組ALT、TBiL水平均低于治療前，ALB、PTA水平均高于治療前，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，觀察組ALT、TBiL水平均低于對(duì)照組，ALB、PTA水平均高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.3 兩組治療后病毒學(xué)及血清學(xué)水平比較 治療12、24、48周，兩組ALT復(fù)常率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療48周，兩組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率均高于治療12、24周，且觀察組病毒學(xué)突破率均高于治療12、24周及對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療12、24、48周，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（P<0.05）；治療24、48周，觀察組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組安全性比較 兩組治療后食欲下降、血小板下降、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、皮疹及過敏發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

3 討論

慢性乙型肝炎是由于HBV感染引起的，而乙型肝炎患者和HBV攜帶者是本病的主要傳播源，常見傳播方式主要包括：母嬰、血與血液制品、破損的皮膚黏膜等[12]。當(dāng)機(jī)體感染HBV病毒后潛伏期為6周～6個(gè)月，臨床表現(xiàn)為疲勞、乏力，且隨著病情的不斷發(fā)展，將會(huì)引起黃疸、肝功能受損，影響患者健康及生活。因此，加強(qiáng)慢性乙型肝炎患者治療、干預(yù)對(duì)改善患者預(yù)后具有重要的意義[13]。

近年來，拉米夫定在慢性乙型肝炎患者中得到應(yīng)用，且效果理想。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組ALT、TBiL水平均低于治療前，ALB、PTA水平均高于治療前，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；治療后，觀察組ALT、TBiL水平均低于對(duì)照組，ALB、PTA水平均高于對(duì)照組，比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。由此看出，將拉米夫定用于慢性乙型肝炎患者中有助于改善患者肝功能水平，利于患者恢復(fù)。拉米夫定屬于核苷類似物，而核苷酸則是人體遺傳物質(zhì)DNA、RNA的重要原料[14]。核苷類似物臨床使用時(shí)在結(jié)構(gòu)上模擬核苷結(jié)構(gòu)，但是不具備核苷酸功能，藥物在人體內(nèi)能抑制HBV-DNA聚合酶與逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，從而能阻斷病毒DNA的合成，抑制病毒的復(fù)制與蔓延，從而能減輕肝臟炎癥病理損傷，有助于改善患者肝功能水平，延緩肝臟纖維化進(jìn)程[15-16]。現(xiàn)代藥理結(jié)果表明，拉米夫定具有高效性，能使HBeAg陽性或陰性的慢性乙型肝炎患者迅速獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答，幫助肝功能快速恢復(fù)正常，既可以從組織學(xué)上改善肝臟纖維化，還可以改善失代償肝硬化的臨床轉(zhuǎn)歸[17]。同時(shí)，拉米夫定有較高的耐藥屏障，長(zhǎng)期用藥耐藥率相對(duì)較低，能有效地抑制病毒的復(fù)制能力，對(duì)改善生化、組織學(xué)指標(biāo)，預(yù)防肝硬化及腫瘤的發(fā)生具有重要的作用[18-19]。本研究結(jié)果顯示，治療48周，觀察組病毒學(xué)突破率高于對(duì)照組（P<0.05）；治療12、24、48周，觀察組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（P<0.05）；治療24、48周，觀察組HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（P<0.05）。由此看出，將拉米夫定用于慢性乙型肝炎患者中有助于改善患者病毒突破率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，能提高臨床效果。同時(shí)，拉米夫定臨床使用時(shí)并不會(huì)增加藥物不良反應(yīng)發(fā)生率，藥物安全性相對(duì)較高，能提高患者治療依從性及配合度，促進(jìn)患者早期恢復(fù)。本研究中，兩組治療后食欲下降、血小板下降、白細(xì)胞計(jì)數(shù)下降、皮疹及過敏發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。為了提高拉米夫定治療慢性乙型肝炎效果，治療前應(yīng)加強(qiáng)患者病情評(píng)估，治療過程中定期檢測(cè)肝功能水平，評(píng)估患者治療效果及預(yù)后，善于根據(jù)檢查結(jié)果調(diào)整治療方案，使得患者的治療更具科學(xué)性[20]。

綜上所述，將拉米夫定用于慢性乙型肝炎患者中有助于改善患者肝功能水平，能提高患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換率、病毒學(xué)突破率，藥物安全性較高，值得推廣應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)

[1]王飛，康定理，胡秀瓊，等.硫普羅寧聯(lián)合拉米夫定在肺結(jié)核合并慢性乙型肝炎治療中的作用[J].中國(guó)藥房，2016，27（29）：4112-4115.

[2]鄒楠，楊百京，袁洪文，等.五色六味方聯(lián)合拉米夫定片對(duì)慢性乙型肝炎患者外周血Th17/Treg平衡的影響[J].中醫(yī)雜志，2016，57（13）：1121-1124.

[3] Pan C Q，Yi W，Liu M，et al.Lamivudine therapy during the second vs the third trimester for preventing transmission of chronic hepatitis B[J].J Viral Hepat，2017，24（3）：246-252.

[4]常彩芳，范敬靜，王浩.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎患者的療效及其與HBV基因型的相關(guān)性[J].中國(guó)藥房，2017，28（29）：4037-4041.

[5]章員良，鄒曉霞，黃文，等.恩替卡韋與拉米夫定初次治療慢性乙型肝炎療效比較研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（33）：4731-4733.

[6]葉崢嶸，杜衛(wèi)星，吳琳.加味柴平湯對(duì)HBeAg陰性慢性乙型肝炎的臨床研究[J].中國(guó)中藥雜志，2016，41（20）：3875-3880.

[7] Lee S，Ahn S H，Jung K S，et al.Tenofovir versus tenofovir plus entecavir for chronic hepatitis B with lamivudine resistance and entecavir resistance[J].J Viral Hepat，2016，24（2）：141-147.

[8]張世應(yīng)，孫緒舉，唐靜，等.拉米夫定聯(lián)合干擾素治療乙型肝炎病毒感染患者臨床療效及對(duì)免疫功能的影響分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2016，26（12）：2741-2743.

[9]王慧，林棟棟，李長(zhǎng)纓，等.慢性乙型肝炎干擾素治療與KIR基因多態(tài)性及干擾素抗體的相關(guān)性研究[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（6）：20-24.

[10]蔡敏，周慧，劉娜，等.拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯對(duì)比恩替卡韋單藥治療失代償期乙型肝炎肝硬化療效與安全性的Meta分析[J].中國(guó)藥房，2016，27（27）：3814-3817.

[11] Huang K W，Tam K W，Luo J C，et al.Efficacy and Safety of Lamivudine Versus Entecavir for Treating Chronic Hepatitis B Virus-related Acute Exacerbation and Acute-on-Chronic Liver Failure：A Systematic Review and Meta-Analysis[J].J Clin Gastroenterol，2016，51（6）：539-547.

[12]張穎慧，李良平，張笛.拉米夫定與阿德福韋酯初始聯(lián)合與單藥優(yōu)化治療代償期乙型肝炎肝硬化的療效比較[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（29）：4077-4080.

[13]張笛，楊麗，李良平，等.拉米夫定與阿德福韋酯聯(lián)用治療失代償期乙型肝炎肝硬化的最佳時(shí)機(jī)探討[J].山東醫(yī)藥，2016，56（36）：9-12.

[14] Bozkaya H，Yurdaydin C，Bozdayi M，et al.Lamivudine is not effective in the treatment of non-cirrhotic HBeAg（-） chronic hepatitis B patients with low level viremia[J].Journal of Hepatology，2016，36（1）：100.

[15]饒和平，靳昌忠，金祥寧，等.不同HAART方案對(duì)HIV合并HCV感染患兒肝功能和HIV載量的影響[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（15）：2045-2047.

[16]劉洪英，王艷榮.復(fù)方牛胎肝提取物與拉米夫定聯(lián)合口服治療慢性乙型肝炎肝纖維化[J].山東醫(yī)藥，2016，56（3）：64-66.

[17]戚敬虎，鞠金昌，徐雷，等.富馬酸替諾福韋二吡呋酯單藥治療拉米夫定耐藥慢性乙型肝炎的療效觀察[J].中華肝臟病雜志，2016，24（4）：307-309.

[18]曹振環(huán)，柳雅立，馬麗娜，等.聚乙二醇干擾素α-2a聯(lián)合拉米夫定或阿德福韋治療乙型肝炎e抗原陽性慢性乙型肝炎96周療效觀察[J].中華傳染病雜志，2016，34（7）：422-424.

[19]馬燕，賀征英，王育光，等.核苷（酸）類似物治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎停用后復(fù)發(fā)臨床觀察[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，2017，14（25）：36-39.

[20]朱世殊，董漪，徐志強(qiáng)，等.1～7歲慢性乙型肝炎HBeAg陽性兒童經(jīng)抗病毒治療HBsAg清除率的回顧性研究[J].中華肝臟病雜志，2016，24（10）：738-743.

（收稿日期：2018-07-03） （本文編輯：董悅）