替吉奧聯(lián)合小牛脾提取物注射液治療中晚期胃鱗癌的效果和安全性

陳瓏　王琳　何冬雷

[摘要] 目的 探討比較小牛脾提取物注射液聯(lián)合替吉奧化療治療中晚期胃鱗癌的療效和安全性。 方法 選取2011年9月～2017年1月海南省第三人民醫(yī)院以及海南省人民醫(yī)院臨床確診的中晚期原發(fā)性胃鱗癌、KPS評(píng)分≥60分、預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月的患者共31例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組16例，對(duì)照組15例，試驗(yàn)組接受小牛脾提取物注射液聯(lián)合替吉奧化療方案，對(duì)照組單用替吉奧化療方案，21 d為1個(gè)治療周期，觀察治療后3個(gè)月兩組患者的療效和不良反應(yīng)。 結(jié)果 試驗(yàn)組和對(duì)照組患者的有效率分別為50.0%和33.3%，兩組疾病控制率分別為87.5%和66.7%，試驗(yàn)組患者的有效率和疾病控制率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；試驗(yàn)組和對(duì)照組患者中位生存期分別為10.0個(gè)月和7.0個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）；生存分析結(jié)果提示試驗(yàn)組的總生存率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。兩組常見的不良反應(yīng)為骨髓抑制、腹瀉、惡心嘔吐、口腔炎過敏、腎功能損害等，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 小牛脾提取物注射液聯(lián)合替吉奧治療中晚期胃鱗癌患者的效果較替吉奧單藥好，不良反應(yīng)少，值得臨床推廣。

[關(guān)鍵詞] 原發(fā)性胃鱗癌；小牛脾提取物注射液；替吉奧；化療

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）07（b）-0124-05

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of calf spleen extract injection combined with S-1 in the treatment of advanced primary squamous cell carcinoma of the stomach. Methods A total of 31 advanced primary squamous cell carcinoma of the stomach patients with Karnofsky Performance Status （KPS） score≥60 scores and expected survival time≥3 months were enrolled from September 2011 to January 2017 in the Third People′s Hospital of Hainan Province and Hainan General Hospital. They were divided into the study group and the control group by random number table method， with 16 cases in the study group and 15 cases in the control group respectively. The patients in the study group received calf spleen extract injection combined with oral S-1 treatment. The control group received oral S-1 treatment. Each group was treated for three weeks. The efficacy and adverse events in the two groups were observed and compared post treatment for 3 months. Results The effective rates in the study group and the control group were 50.0% and 33.3% respectively， the disease control rates were 87.5% and 66.7% respectively， and the effective rate and disease control rate in the study group were both higher than those in the control group the differences were statistically significant（P < 0.05）. The median survival was 10.0 months in the study group and 7.0 months in the control group， the differences were statistically significant （P < 0.05）. The most common adverse events in the two groups were myelosuppression， diarrhea， nausea and vomiting， oral mucositis， allergy， renal impairment and so on， the incidence of adverse reactions in the two groups had no significant difference （P > 0.05）. Conclusion Efficacy and safety of calf spleen extract injection combined with S-1 in the treatment of advanced primary squamous cell carcinoma of the stomach are better than S-1， with less adverse reactions and it is worth clinical promotion.

[Key words] Primary squamous cell carcinoma of the stomach； Calf spleen extract injection； S-1； Chemotherapy

胃癌是發(fā)展中國(guó)家和地區(qū)最為常見的消化道惡性腫瘤之一，胃癌的絕大多數(shù)病理類型為腺癌，原發(fā)性胃鱗癌（SCC）是非常少見的胃惡性腫瘤，占胃癌總數(shù)0.04%～0.40%[1]；多發(fā)于男性患者，原發(fā)性胃鱗癌臨床癥狀與胃其他惡性腫瘤類似，原發(fā)胃鱗癌進(jìn)展期較為多見，中晚期胃鱗癌對(duì)放化療敏感性比胃腺癌差，但近年來(lái)，有研究表明，替吉奧是新型氟尿嘧啶衍生物類化療藥物，替吉奧聯(lián)合小牛脾注射液等其他綜合治療效果較好，且綜合治療措施能增效以及減輕化療毒副作用，小牛脾提取物注射液是從動(dòng)物脾臟提取的高活性多肽，是臨床上常用的抗癌生物調(diào)節(jié)劑，替吉奧化療聯(lián)合小牛脾注射液能否讓原發(fā)性胃鱗癌患者得到更多的臨床獲益，替吉奧化療聯(lián)合小牛脾注射液治療與替吉奧單藥化療治療效果是否有區(qū)別，目前尚沒有相關(guān)循證醫(yī)學(xué)研究，本研究對(duì)31例中晚期胃鱗癌患者進(jìn)行了長(zhǎng)期隨訪，總結(jié)分析以上患者資料，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

2011年9月～2017年1月海南省第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科以及海南省人民醫(yī)院收治經(jīng)胃鏡活檢病理或超聲胃鏡，影像學(xué)檢查確診為中晚期胃鱗癌初治患者共31例（含拒絕手術(shù)及無(wú)手術(shù)適應(yīng)癥的患者），納入標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者均為中晚期胃鱗癌，無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)或拒絕手術(shù)，Ⅳ期患者影像學(xué)檢查顯示有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移；②所有患者按照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，至少有一個(gè)可精確測(cè)量的靶病灶；③KPS評(píng)分≥60分，預(yù)計(jì)生存時(shí)間≥3個(gè)月，所有患者均符合腫瘤內(nèi)科化療藥物治療適應(yīng)證，均未接受外科治療以及放療等其他治療方法。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有胃-食管交界處鱗癌，有腺癌成分；②嚴(yán)重心腎肺等重大臟器功能不全以及骨髓抑制和各種原因無(wú)化學(xué)治療指征者；③存在第二原發(fā)惡性腫瘤或其他部位的原發(fā)性鱗癌。將所有患者采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分成試驗(yàn)組和對(duì)照組，試驗(yàn)組16例，對(duì)照組15例，其中男23例，女8例，男女比2.9∶1，年齡37～65歲。兩組患者在性別、年齡、KPS評(píng)分、臨床分期ⅢA～ⅢC期的人數(shù)、病理為低分化、癌胚抗原、CA724、CA199、合并腹水或肝轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移器官數(shù)>1人數(shù)、腫瘤突破漿膜例數(shù)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。兩組患者癌胚抗原、CA724、CA199等胃腸腫瘤標(biāo)志物均較正常參考值（癌胚抗原正常參考范圍：0～10 U/L，CA724正常參考范圍：0～6 μmol/L，CA199正常參考范圍：0～35 U/mL）無(wú)明顯偏高。見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，參與研究者已知情同意。

1.2 治療方法

臨床分期ⅢA～ⅢC期患者均由于年齡、身體狀態(tài)等各種原因拒絕接受外科以及放射治療等非內(nèi)科治療，所以所有入組患者均行化療及藥物治療，對(duì)照組15例中晚期胃鱗癌患者服用替吉奧（商品名：蘇立片，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20140137）每日40 mg/m2，1次/d，連續(xù)口服14 d后，停藥7 d，以21 d為1個(gè)周期，至少口服2個(gè)周期以上；試驗(yàn)組患者在對(duì)照組用藥方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合小牛脾提取物注射液（商品名：新普林，吉林敖東洮南藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H22026121）治療，小牛脾提取物注射液10 mL/次，1次/d，靜脈滴注，連用7 d，21 d為1個(gè)周期；不能耐受不良反應(yīng)者（如骨髓抑制、胃腸毒性、使用小牛脾注射液發(fā)生過敏反應(yīng)等）予以減量或暫停用藥?；熎陂g常規(guī)給予奧美拉唑注射液（商品名：注射用奧美拉唑，海南靈康制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20056805）、泮托拉唑[商品名：注射用泮托拉唑鈉，海南衛(wèi)康制藥（潛山）有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20083910]抑酸護(hù)胃；予鹽酸甲氧氯普胺注射液[商品名：胃復(fù)安，上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20044996]、鹽酸托烷司瓊注射液[商品名：欣貝，齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20050535]止吐；有粒細(xì)胞缺乏患者予重組粒細(xì)胞刺激因子（商品名：里亞金，哈藥集團(tuán)生物工程有限公司生產(chǎn)，批號(hào)：S20000060）治療。

1.3 療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià)

隨訪至2017年6月，若有失訪患者則按死亡計(jì)算。按照WHO實(shí)體瘤評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)（RECIST 1.1）[2]對(duì)胃鱗癌治療療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，分為完全緩解（CR）：靶病灶完全消失；部分緩解（PR）：對(duì)比基線，靶病灶的直徑之和減少應(yīng)至少30%；穩(wěn)定（SD）：既沒有達(dá)到PR的標(biāo)準(zhǔn)也沒有達(dá)到PD的標(biāo)準(zhǔn)；疾病進(jìn)展（PD）：和研究期間最小的直徑總和相比，靶病灶的直徑總和需增加至少20%。CR+PR為有效率（RR）以及CR+PR+SD為疾病控制率?；?周期后復(fù)查評(píng)價(jià)療效。治療每個(gè)周期開始前進(jìn)行病史、體格檢查、KPS、血常規(guī)、肝腎功能、癌胚抗原、CA724、CA199、心電圖、CT或MRI以及彩超檢查。隨訪評(píng)估兩組總生存時(shí)間。觀察不良反應(yīng)，毒副反應(yīng)按WHO抗癌藥物毒副反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)[2]評(píng)價(jià)，按血液系統(tǒng)（白細(xì)胞、粒細(xì)胞以及血小板等數(shù)值）、胃腸道毒性（包括口腔炎、惡心嘔吐腹瀉等）、腎功能（尿素氮、肌酐以及過敏等）等不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，分為0～Ⅳ度。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier曲線分析生存率。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中晚期胃鱗癌患者療效比較

結(jié)果提示，試驗(yàn)組經(jīng)治療后有效率和疾病控制率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。見表2。

2.2 兩組生存分析比較

Kaplan-Meier曲線生存分析顯示，橫軸代表生存時(shí)間，縱軸代表生存率，由圖1可知，試驗(yàn)組治療中晚期胃鱗癌組患者中位生存期為10.0個(gè)月，生存最短者為5個(gè)月，生存最長(zhǎng)者為27個(gè)月，現(xiàn)腫瘤評(píng)價(jià)穩(wěn)定，帶瘤生存；對(duì)照組治療中晚期胃鱗癌組中位生存期為7.0個(gè)月，生存最短者為3個(gè)月，生存最長(zhǎng)者為20個(gè)月，現(xiàn)患者已死亡；治療后12個(gè)月，試驗(yàn)組患者生存率為25.0%（4/16），對(duì)照組患者生存率為20.0%（3/15）；在隨訪期間，試驗(yàn)組患者總生存率為6.3%（1/16），對(duì)照組患者總生存率為0.0%（0/15）；試驗(yàn)組的總生存率高于對(duì)照組（χ2 = 4.602，P < 0.05）。見圖1。31例患者均被隨訪，隨訪時(shí)間3～27個(gè)月，無(wú)失訪病例。

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

替吉奧和小牛脾提取物注射液的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、腹瀉、惡心嘔吐、口腔炎過敏、腎功能損害等；進(jìn)入本研究的31例患者均未出現(xiàn)Ⅱ級(jí)以上的嚴(yán)重不良反應(yīng)，均無(wú)因不良反應(yīng)減量或停藥退出本研究。兩組中晚期胃鱗癌組患者的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、惡心嘔吐、過敏，其中試驗(yàn)組化療期間出現(xiàn)骨髓抑制（25.0%）、惡心嘔吐（18.8%）、過敏（6.0%），對(duì)照組化療期間骨髓抑制（26.7%）、惡心嘔吐（13.3%），兩組不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），見表3。以上毒副反應(yīng)均較輕微，經(jīng)應(yīng)用重組粒細(xì)胞刺激因子、抗過敏、護(hù)胃止吐等對(duì)癥支持治療可緩解。

3討論

原發(fā)性胃鱗癌是臨床上罕見的胃惡性腫瘤，其組織起源可能為腺癌分化為鱗狀上皮、胃黏膜鱗狀上皮化生惡變、多能干細(xì)胞分化、胃黏膜內(nèi)異位鱗狀上皮巢生成等等[1-2]。本研究的所有入組確診原發(fā)性胃鱗癌患者除了病理為胃鱗癌外，還滿足：①非賁門腫瘤；②腫瘤未侵犯食道；③無(wú)證據(jù)提示軀體其他部位存在原發(fā)性鱗癌[3]，因此本研究入組患者均明確診斷原發(fā)性胃鱗癌。胃鱗癌可發(fā)生于胃的任何部位，好發(fā)轉(zhuǎn)移部位與胃腺癌相似[4]，本研究試驗(yàn)組有7例患者合并肝轉(zhuǎn)移或腹水，對(duì)照組有6例患者合并肝轉(zhuǎn)移或腹水，均佐證了胃鱗癌的好發(fā)部位與腺癌相似，但兩組中晚期胃鱗癌患者癌胚抗原、CA724、CA199等胃腸腫瘤標(biāo)志物均未明顯高于正常參考值，這與臨床上常見的胃腺癌多有癌胚抗原、CA724、CA199等胃腸腫瘤標(biāo)志物顯著偏高特點(diǎn)明顯不同，提示可能是胃原發(fā)性鱗癌的臨床特點(diǎn)之一。

胃鱗癌屬于胃惡性腫瘤之中較為罕見的病理類型，目前對(duì)于原發(fā)性胃鱗癌治療未能達(dá)成共識(shí)，大多參考胃腺癌的治療。治療上，胃根治切除手術(shù)是可能有效的治療方法之一，也是可能治愈早期胃鱗癌以及延長(zhǎng)總生存期的有效手段，術(shù)后輔助化療也是重要的鞏固手術(shù)效果的治療手段之一[1]，絕大部分原發(fā)性胃鱗癌患者初診時(shí)已為進(jìn)展期胃癌，晚期胃鱗癌可采取手術(shù)同時(shí)輔助予放化療。胃鱗癌對(duì)放、化療的敏感度不如胃腺癌[5]，除少數(shù)中晚期患者可行新輔助化療后以期降期，方可行手術(shù)患者外，Ⅳ期胃癌患者無(wú)手術(shù)適應(yīng)證，以全身化療為主[4]。本研究入組患者均為中晚期胃鱗癌患者，無(wú)手術(shù)機(jī)會(huì)或拒絕手術(shù)，均有全身化療適應(yīng)證。

小牛脾提取物注射液是從小牛脾臟提取的高活性低分子多肽，有證據(jù)表明，小牛脾提取物能抑制癌細(xì)胞糖原合成和分解，使細(xì)胞周期停滯，抑制腫瘤持續(xù)增殖[6]，同時(shí)可配合化療，起到增效以及減毒改善患者的生活質(zhì)量，作為放化療輔助用藥之一，其抗癌譜較廣[7-10]。國(guó)內(nèi)有學(xué)者發(fā)現(xiàn)小牛脾聯(lián)合化學(xué)治療對(duì)食管以及胃的惡性腫瘤效果較好[11]，故本研究將小牛脾提取物注射液聯(lián)合替吉奧化療，以期獲得與替吉奧單藥化療相比更好的抗腫瘤效果。替吉奧S-1為新型口服5-Fu類藥物，代謝后能延長(zhǎng)血液和癌組織中5-Fu的藥效，與5-Fu持續(xù)靜脈點(diǎn)滴的效果相同[12-16]。近年來(lái)，在替吉奧作為胃癌的一線化療方案的日本，有研究報(bào)道替吉奧單藥治療進(jìn)展期胃癌的疾病控制率（CR+PR+SD）為44%，中位生存時(shí)間為11.3個(gè)月[17]。本研究替吉奧單藥組的疾病控制率66.7%，高于日本學(xué)者報(bào)道的替吉奧單藥治療胃癌數(shù)據(jù)，本研究入組的患者均為胃原發(fā)性鱗癌，而日本學(xué)者報(bào)道的主要為胃腺癌患者，可能與入組人群病理類型差異相關(guān)，同時(shí)可能提示原發(fā)性胃鱗癌對(duì)替吉奧化療敏感度高于腺癌，本研究替吉奧聯(lián)合小牛脾提取物注射液治療組疾病控制率為87.5%，高于單藥替吉奧治療組，證實(shí)了小牛脾提取物注射液加入化療確能配合化療，起到增效的效果。

本研究Kaplan-Meier生存分析顯示，替吉奧單藥治療中晚期胃鱗癌組中位生存期為7.0個(gè)月，低于日本近年報(bào)道的中位生存時(shí)間為11.3個(gè)月[17]，同樣可能與入組人群分別為鱗癌和腺癌相關(guān)，本研究提示替吉奧單藥化療治療胃原發(fā)性鱗癌雖然近期療效的指標(biāo)疾病控制率高于胃腺癌，但遠(yuǎn)期療效不如胃腺癌，另外可能與地區(qū)發(fā)病率差異以及胃鱗癌入組例數(shù)樣本量過少相關(guān)。本研究中的替吉奧聯(lián)合小牛脾提取物注射液治療中晚期胃鱗癌組患者中位生存期為10.0個(gè)月，高于單藥替吉奧對(duì)照組，提示小牛脾提取物注射液聯(lián)合化療可能較單藥替吉奧化療治療原發(fā)性胃鱗癌效果好，使患者生存時(shí)間延長(zhǎng)獲益。目前國(guó)內(nèi)鮮見相關(guān)報(bào)道，需要進(jìn)一步地多地區(qū)大樣本的相關(guān)研究來(lái)進(jìn)一步佐證。

替吉奧化療主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、腹瀉、惡心嘔吐、口腔炎等，以消化道不良反應(yīng)為主，其次為骨髓抑制[18]，而本研究中兩組不良反應(yīng)則以骨髓抑制為主，其次為消化道反應(yīng)，與國(guó)內(nèi)相關(guān)研究不符，可能與胃原發(fā)性鱗癌為較為罕見胃惡性腫瘤病理類型，入組本研究的樣本量過小所致。另外本研究中替吉奧聯(lián)合小牛脾提取物注射液的毒副反應(yīng)并無(wú)較替吉奧單藥副反應(yīng)增加，總體反應(yīng)較輕，且兩組原發(fā)性胃鱗癌患者應(yīng)用兩藥發(fā)生不良反應(yīng)比例并無(wú)明顯差異，全部患者均可耐受，提示可能與小牛脾提取物注射液加入替吉奧化療在減毒方面較替吉奧單藥化療并無(wú)優(yōu)勢(shì)，盡管如此，小牛脾提取物注射液加入替吉奧化療毒副反應(yīng)輕微，在控制原發(fā)性胃鱗癌取得了良好效果。

綜上所述，小牛脾提取物注射液加入替吉奧聯(lián)合治療中晚期胃原發(fā)性鱗癌效果好、毒副反應(yīng)少，安全性好。通過比較，小牛脾提取物注射液加入替吉奧聯(lián)合治療中晚期胃原發(fā)性鱗癌治療效果優(yōu)于替吉奧單藥化療效果。本研究?jī)H將有限觀察指標(biāo)納入分析，其他未涉及的觀察指標(biāo)的作用仍需進(jìn)一步研究。

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（收稿日期：2018-01-16 本文編輯：金 虹）