他汀類藥物在治療急性心肌梗死的臨床應(yīng)用和研究進(jìn)展

譚志暉　郭瑞威　譚志勝

[摘要] 他汀類藥物，即3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制藥，是目前最有效的降脂藥物，不僅能強(qiáng)效地降低總膽固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL），而且能一定程度上降低三酰甘油（TG），還能升高高密度脂蛋白（HDL）水平，被稱為較全面的調(diào)脂藥。他汀類藥物的作用機(jī)制是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制內(nèi)源性膽固醇合成限速酶 HMG-CoA還原酶，阻斷細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝途徑，使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，從而反饋性刺激細(xì)胞膜表面LDL受體數(shù)量和活性增加，使血清膽固醇清除增加水平降低，臨床上主要用于降低膽固醇尤其是低密度脂蛋白膽固醇，治療動(dòng)脈粥樣硬化，現(xiàn)已成為冠心病預(yù)防和治療的最有效藥物。近年來，研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物具有多方面非降脂作用，其中包括抑制動(dòng)脈粥樣硬化與血栓形成，還具有緩解器官移植后的排異反應(yīng)、治療骨質(zhì)疏松癥、抗腫瘤、抗老年癡呆等多種作用。而本文結(jié)合急性心肌梗死的發(fā)病機(jī)制，闡述他汀類藥物對(duì)急性心肌梗死的作用機(jī)制，并就其對(duì)急性心肌梗死的系列作用進(jìn)行綜述，為臨床用藥提供理論依據(jù)和指導(dǎo)。

[關(guān)鍵詞] 他汀類藥物；急性心肌梗死；綜述；臨床指導(dǎo)

[中圖分類號(hào)] R541 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）07（b）-0021-04

Clinical application and research progress of statins in the treatment of acute myocardial infarction

TAN Zhihui1 GUO Ruiwei2 TAN Zhisheng2 LIU Dan3 GUO Shuo4

1.Department of Geriatrics， Kunming General Hospital of Chengdu Military Command， Yunnan Province， Kunming 650032， China； 2.Department of Cardiology， Kunming General Hospital of Chengdu Military Command， Yunnan Province， Kunming 650032， China； 3.Department of General Medicine， Kunming Tongren Hospital， Yunnan Province， Kunming 650032， China； 4.Department of Internal Medicine， Kunming Guangfu Hospital， Yunnan Province， Kunming 650032， China

[Abstract] Statins， the 3- hydroxyl -3 methyl amyl two acyl coenzyme A （HMG-CoA） reductase inhibitor， are the most effective lipid lowering drugs at present. It can not only reduce the total cholesterol （TC） and the low density lipoprotein （LDL）， but also reduce the TG and increase the density lipoprotein （HDL） to a certain extent， it is called a comprehensive lipid-lowering drug. The mechanism of statins is to synthesize the enzyme HMG-CoA reductase by competitive inhibition of endogenous cholesterol， blocking the intracellular pathway of hydroxymethylene valerate metabolism， reducing the cholesterol synthesis in cells， and increasing the number and activity of LDL receptor on the surface of the membrane on the membrane， so that serum cholesterol is increased， which is mainly used to reduce cholesterol， especially low density lipoprotein cholesterol in clinic， and to treat atherosclerosis， is the most effective drug for the prevention and treatment of coronary heart disease. In recent years， it has been found that statins have many non lipid-lowering effects， including inhibition of atherosclerosis and thrombosis， remission of rejection after organ transplantation， treatment of osteoporosis， antitumor， and anti Alzheimer′s disease. But， combined with the pathogenesis of acute myocardial infarction， this article expounded the mechanism of statins on acute myocardial infarction， and summarized its serial role in acute myocardial infarction， so as to provide theoretical basis and guidance for clinical medication.

[Key words] Statins； Acute myocardial infarction； Review； Clinical guidance

急性心肌梗死（AMI）是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起的心肌缺血造成的，嚴(yán)重影響著患者的心臟功能。他汀類藥物在心血管疾病的治療中具有顯著的降脂作用，而且還具有心血管內(nèi)保護(hù)作用，可有效干預(yù)動(dòng)脈血管的粥樣硬化。研究證實(shí)，他汀類藥物在AMI的治療中還能夠起到抗炎、抗氧化應(yīng)激等作用，從而改善疾病的發(fā)生和發(fā)展[1]。筆者擬對(duì)他汀類藥物在治療AMI的臨床應(yīng)用和研究進(jìn)展作出如下綜述，以期對(duì)臨床用藥提供客觀理論依據(jù)。

1 他汀類藥物概述

他汀類藥物是羥甲基戊二酸單酰輔酶A（hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A，HMG-CoA）還原酶抑制劑，是臨床治療心血管疾病的常用藥物，在上世紀(jì)70年代由日本學(xué)者發(fā)現(xiàn)，由青霉素中提取。他汀類藥物可分為天然化合物和完全人工合成化合物，其中天然化合物包括美伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他丁等，完全人工化合物包括西立伐他汀、阿托伐他汀、羅伐他汀、氟伐他汀等。他汀類藥物被認(rèn)為是最為經(jīng)典和有效的降脂藥物，目前已被廣泛應(yīng)用于高血脂癥和心血管疾病的治療中。

2 AMI的發(fā)病機(jī)制

AMI是臨床上常見的一種心血管疾病，其主要發(fā)病機(jī)制如下：冠狀動(dòng)脈粥樣硬化后，會(huì)造成心血管管腔狹窄和心肌供血不足，血供急劇減少或者中斷1 h以內(nèi)會(huì)造成心肌梗死[2]。在整個(gè)發(fā)病過程中，冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、炎性細(xì)胞介導(dǎo)的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂、血栓形成等起著重要作用。血管內(nèi)皮細(xì)胞會(huì)導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化斑塊內(nèi)炎癥的發(fā)生會(huì)引起斑塊的不穩(wěn)定，不穩(wěn)定斑塊內(nèi)有大量的巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞等會(huì)被激活，導(dǎo)致斑塊破裂，而且內(nèi)皮細(xì)胞受損會(huì)導(dǎo)致血栓形成，從而導(dǎo)致AMI的發(fā)生和發(fā)展[3-4]。

3 他汀類藥物對(duì)AMI的作用

3.1 抑制炎性反應(yīng)

炎性反應(yīng)是在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的發(fā)生、發(fā)展中起著關(guān)鍵作用，其中白細(xì)胞介素、腫瘤細(xì)胞因子、腫瘤壞死因子等炎性細(xì)胞因子均會(huì)促進(jìn)病情的惡化。他汀類藥物能夠增加巨噬細(xì)胞的活性和數(shù)量，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的分泌減少，白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用減弱，從而達(dá)到抗炎作用[4]。研究表明，他汀類藥物能夠有效調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體的活性和表達(dá)，抑制炎性細(xì)胞因子的濃度，從而減少炎性反應(yīng)[5-6]。

3.2 改善血管內(nèi)皮功能

血管內(nèi)皮能夠分泌多種血管活性物質(zhì)，在調(diào)節(jié)血管張力、抑制血小板聚集、動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)防、血管壁動(dòng)態(tài)平衡的維持等方面具有重要作用，動(dòng)脈粥樣硬化與血管內(nèi)皮功能紊亂也存在一定聯(lián)系，加劇血栓的形成。有研究顯示，人體正常血管的內(nèi)皮功能的維持與內(nèi)皮素和一氧化氮之間的相互平衡有關(guān)，他汀類藥物能夠通過增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性，有效釋放一氧化氮，提高生物利用度，改善血管內(nèi)皮功能紊亂[7-8]。也有研究證實(shí)，他汀類藥物能夠抑制Rho/Rho激酶（Rho/Rho kinase，ROCK）信號(hào)通路，促進(jìn)一氧化氮生成的增加，而且還能夠抑制心肌梗死后血管緊張素Ⅱ水平，從而改善血管內(nèi)皮功能[9-10]。

3.3 抗氧化作用

心肌缺血時(shí)往往會(huì)導(dǎo)致氧自由基生成的增加，從而引起心肌炎性反應(yīng)直接損傷心肌，同時(shí)，該反應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，致使心功能下降，因而抑制氧化應(yīng)激將作為改善AMI預(yù)后的重要手段。研究證實(shí)，他汀類藥物能夠有效降低氧化應(yīng)激和活性氧，減少氧自由基的生成，從而增加心肌抗缺血能力，改善心肌能量代謝，抑制心肌損傷，其作用機(jī)制可能與減少超氧陰離子的產(chǎn)生有關(guān)，也可能與下調(diào)心肌磷酸化細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶表達(dá)有關(guān)[11-12]。

3.4 抗血栓作用

血栓形成在AMI的發(fā)病中起著重要作用。研究證實(shí)，他汀類藥物能夠降低血小板活性，減少凝血因子和組織因子的表達(dá)，增加血栓調(diào)節(jié)蛋白的表達(dá)，增加纖溶活性[13-14]。研究表明，AMI患者在靜脈溶栓治療后采用大劑量辛伐他汀治療，能夠顯著提高患者的療效，而且能夠提高患者心功能，促進(jìn)患者機(jī)體恢復(fù)，其效果顯著優(yōu)于常規(guī)劑量[15-16]。

3.5 保護(hù)心肌細(xì)胞

心肌梗死后患者心肌細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)明顯凋亡，其中存活心肌細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)側(cè)滑移，梗死邊緣區(qū)心肌細(xì)胞死亡率最高，如果不及時(shí)干預(yù)，最終會(huì)導(dǎo)致心力衰竭的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能夠減少細(xì)胞間的滑移，有效阻止梗死區(qū)心肌細(xì)胞的凋亡，降低心臟舒張期室壁張力，減少再灌注損傷和心肌缺血的發(fā)生，起主要作用機(jī)制是通過激活蘇氨酸激酶/糖原合成酶激酶3通路，有效減少β聯(lián)蛋白分解；或者減少氧化應(yīng)激，維持心肌細(xì)胞線粒體膜電位，從而有效抑制心肌細(xì)胞凋亡的發(fā)生[17-18]。

3.6 促進(jìn)微血管新生

他汀類藥物能夠有效促進(jìn)骨髓干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮祖細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞的遷移、分化能力，提高循環(huán)血液中的內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)量，在一定程度上維持血管的完整性[19-20]。研究發(fā)現(xiàn)，他汀類藥物能夠誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的凋亡，有效抑制平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖，促進(jìn)微血管形成和上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，從而增加心肌微血管的密度，提高心肌梗死患者的心功能[21]。

4 他汀類藥物在AMI治療中的應(yīng)用效果

任何藥物在臨床上使用時(shí)均會(huì)起到一定的療效，但是也會(huì)存在一定的不良反應(yīng)和潛在毒性，他汀類藥物常見的不良反應(yīng)是肌肉毒性，在臨床上主要表現(xiàn)為肌痛、肌無力等，也會(huì)造成肝轉(zhuǎn)移酶的升高，其發(fā)生率在0.3%～33%，隨著對(duì)其不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)，目前臨床上使用他汀類藥物是安全有效的[22-23]。研究證實(shí)，他汀類藥物能夠有效抑制AMI患者炎癥細(xì)胞向心肌梗死部位遷移，而且能夠抑制炎癥細(xì)胞因子的釋放，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成以及血栓的形成[24-25]。有研究通過運(yùn)用他汀類藥物與安慰劑比較，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能夠有效降低AMI患者的全因死亡率。在美國新奧爾良市召開的第55屆心臟病學(xué)年會(huì)上，350個(gè)醫(yī)療機(jī)構(gòu)聯(lián)合參與研究，通過對(duì)4162例心血管疾病患者進(jìn)行雙盲實(shí)驗(yàn)，通過普伐他汀40 mg/d、阿托伐他汀80 mg/d，歷時(shí)18～36個(gè)月，能夠有效降低心血管事件的發(fā)生[26-27]。也有試驗(yàn)研究對(duì)入選的3086例心血管疾病患者發(fā)病后24～96 h應(yīng)用阿托伐他汀80 mg/d治療，能夠有效減少心肌缺血復(fù)發(fā)事件的發(fā)生，其作用機(jī)制可能是他汀類藥物能夠有效阻止粥樣硬化斑塊轉(zhuǎn)化為不穩(wěn)定斑塊，但是不能阻止不穩(wěn)定斑塊的繼續(xù)病變，這提示他汀類藥物能夠有效減少心肌缺血事件的復(fù)發(fā)，因而心血管疾病患者尤其是AMI患者早期應(yīng)用他汀類藥物在臨床上值得提倡[28-30]。

5 小結(jié)與展望

他汀類藥物能夠通過不同的機(jī)制在一定程度上改善AMI患者的心室重構(gòu)，提高心功能，還能夠抑制炎性反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能，起到明顯的抗血栓作用，降低AMI患者的死亡率，臨床上要根據(jù)藥物的藥動(dòng)學(xué)、安全性以及患者的種群和疾病譜選擇不同的他汀類藥物種類和劑量。AMI患者在手術(shù)前可早期應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行治療，但是仍需要大量隨機(jī)、雙盲和對(duì)照研究來進(jìn)一步明確他汀類藥物的臨床用藥劑量。

[參考文獻(xiàn)]

[1] 雷銳.不同劑量他汀類藥物對(duì)早期急性心肌梗死的臨床效果和安全性分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017， 15（9）：1078-1080.

[2] 葛廣豪，龔勇，馬江偉，等.不同負(fù)荷劑量他汀類藥物對(duì)老年急性心肌梗死直接介入治療術(shù)后心肌細(xì)胞的影響[J].中華老年心腦血管病雜志，2016，18（9）：899-904.

[3] 龔勇，葛廣豪，馬江偉，等.不同負(fù)荷量他汀類藥物對(duì)急性心肌梗死直接PCI術(shù)后心肌細(xì)胞的影響[J].中國心血管病研究，2016，14（11）：1038-1043.

[4] 金曉萍，張俊杰.他汀類藥物對(duì)早發(fā)冠心病 急性心肌梗死患者心臟及血管內(nèi)皮功能改善研究[J].北華大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2017，18（5）：630-632.

[5] 趙春勇，高筱紅，金洪珍，等.不同他汀類藥物聯(lián)合比伐盧定對(duì)急性心梗患者PCI術(shù)后心肌功能、血凝狀態(tài)及炎癥因子水平的影響[J].海南醫(yī)學(xué)，2016，27（23）：3838-3840.

[6] 陳洪云，劉玲，吳猛，等.參附注射液聯(lián)合阿司匹林與氯吡格雷和低分子肝素治療急性心肌梗死的急救體會(huì)[J].中國中西醫(yī)結(jié)合急救雜志，2016，23（4）：431-432.

[7] 朱喬燕，王光宇，張慶勇.他汀類藥物非調(diào)脂作用在改善心肌梗死后心臟結(jié)構(gòu)與功能方面的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2016，22（17）：3424-3427.

[8] 裴源源，馬云暉，馬曉路，等.急性心肌梗死病例致急性腎損傷危險(xiǎn)因素分析[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2016，25（9）：1166-1170.

[9] 肖立運(yùn)，李秀麗.瑞舒伐他汀聯(lián)合非諾貝特治療急性心肌梗死合并糖尿病的療效及炎性因子的影響[J].中國老年保健醫(yī)學(xué)，2017，15（2）：55-57.

[10] Zullo AR，Sharmin S，Lee Y，et al. Secondary Prevention Medication Use After Myocardial Infarction in U.S. Nursing Home Residents [J]. J Am Geriatr Soc，2017，65（11）：2397-2404.

[11] Mosholder AD，Lee JY，Zhou EH，et al. Long-Term Risk of Acute Myocardial Infarction，Stroke，and Death With Outpatient Use of Clarithromycin：A Retrospective Cohort Study [J]. Am J Epidemiol，2018，187（4）：786-792.

[12] Sim DS，Jeong MH. Differences in the Korea Acute Myocardial Infarction Registry Compared with Western Registries [J]. Korean Circ J，2017，47（6）：811-822.

[13] Wei CC，Lee SH. Predictors of Mortality in Elderly Patients with Non-ST Elevation Acute Coronary Syndrome - Data from Taiwan Acute Coronary Syndrome Full Spectrum Registry [J]. Acta Cardiol Sin，2017，33（4）：377-383.

[14] Korhonen MJ，Robinson JG，Annis IE，et al. Adherence Tradeoff to Multiple Preventive Therapies and All-Cause Mortality After Acute Myocardial Infarction [J]. J Am Coll Cardiol，2017，70（13）：1543-1554.

[15] Schwartz GG，Ballantyne CM，Barter PJ，et al. Association of Lipoprotein（a） With Risk of Recurrent Ischemic Events Following Acute Coronary Syndrome：Analysis of the dal-Outcomes Randomized Clinical Trial [J]. JAMA Cardiol，2018，3（2）：164-168.

[16] 鞠昌瑛.美托洛爾與他汀類藥聯(lián)合治療心肌梗死的療效觀察[J].中國醫(yī)院用藥評(píng)價(jià)與分析，2014，14（2）：148-150.

[17] 崔芳.血脂康在他汀類藥物致肝酶升高的不穩(wěn)定型心絞痛老年患者中的療效[J].中國老年學(xué)雜志，2015，35（1）：221-222.

[18] 戴敬，孟康，呂樹錚.他汀類藥物對(duì)急性心肌梗死患者應(yīng)激性高血糖的影響[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2014， 6（2）：160-161.

[19] 劉文民，陳國藩，菅穎，等.長期應(yīng)用他汀類藥物對(duì)急性心肌梗死PCI術(shù)中慢血流或無復(fù)流現(xiàn)象的影響[J].醫(yī)學(xué)研究雜志，2014，43（6）：104-107.

[20] Xie S，Zhou J. Effect of statins and the clinical nursing characteristics in patients with acute myocardial infarction [J]. Pak J Pharm Sci，2017，30（5）：1843-1849.

[21] Eindhoven DC，van Staveren LN，van Erkelens JA，et al. Nationwide claims data validated for quality assessments in acute myocardial infarction in the Netherlands [J]. Neth Heart J，2018，26（1）：13-20.

[22] Cho J，Park IB，Lee K，et al. Statin has more protective effects in AMI patients with higher plasma BNP or NT-proBNP level，but not with lower left ventricular ejection fraction [J]. J Cardiol，2018，71（4）：375-381.

[23] Gurgel MHC，Montenegro Junior RM，Melo Ponte CM，et al. Metabolic syndrome，diabetes and inadequate lifestyle in first-degree relatives of acute myocardial infarction survivors younger than 45 years old [J]. Lipids Health Dis，2017，16（1）：224.

[24] Ren Y，Zhu H，F(xiàn)an Z，et al. Comparison of the effect of rosuvastatin versus rosuvastatin/ezetimibe on markers of inflammation in patients with acute myocardial infarction [J]. Exp Ther Med，2017，14（5）：4942-4950.

[25] Gong IY，Yan AT，Ko DT，et al. Temporal changes in treatments and outcomes after acute myocardial infarction among cancer survivors and patients without cancer，1995 to 2013 [J]. Cancer，2018，124（6）：1269-1278.

[26] Z？諭bczyk M，Undas A. Plasma fibrin clot structure and thromboembolism：clinical implications [J]. Pol Arch Intern Med，2017，127（12）：873-881.

[27] Humphries KH，Lee MK，Izadnegahdar M，et al. Sex Differences in Diagnoses，Treatment，and Outcomes for Emergency Department Patients With Chest Pain and Elevated Cardiac Troponin [J]. Acad Emerg Med，2018，25（4）：413-424.

[28] Kaltsas E，Chalikias G，Tziakas D. The Incidence and the Prognostic Impact of Acute Kidney Injury in Acute Myocardial Infarction Patients：Current Preventive Strategies [J]. Cardiovasc Drugs Ther，2018，32（1）：81-98.

[29] Hwang D，Kim HK，Lee JM，et al. Effects of Statin Intensity on Clinical Outcome in Acute Myocardial Infarction Patients [J]. Circ J，2018，82（4）：1112-1120.

[30] Mitchell D，Guertin JR，Dubois A，et al. A Discrete Event Simulation Model to Assess the Economic Value of a Hypothetical Pharmacogenomics Test for Statin-Induced Myopathy in Patients Initiating a Statin in Secondary Cardiovascular Prevention [J]. Mol Diagn Ther，2018，22（2）：241-254.

（收稿日期：2018-04-09 本文編輯：任 念）