氨氯地平/阿托伐他汀生物等效性研究

王明宇 鄭清山

[摘要] 目的 研究氨氯地平/阿托伐他汀生物等效性。方法 方便選擇2016年6月—2017年6月該院診治的64名自愿參加該研究的受試者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組32名。分別口服氨氯地平/阿托伐他汀受試制劑和參比制劑。通過高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，測(cè)定了氨氯地平和阿托伐他汀的血漿濃度。通過計(jì)算和處理血藥濃度數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析的參數(shù)，藥時(shí)曲線下面積、峰濃度對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換、方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)，達(dá)峰時(shí)間分參數(shù)檢驗(yàn)，進(jìn)而對(duì)比生物等效性。結(jié)果 氨氯地平的血藥濃度線性范圍是35～10 000 pg/mg，日內(nèi)精密度≤5.04%，日間精密度≤7.38%，回收率低，中，高91.24%、89.33%、87.57%，基質(zhì)效應(yīng)是99.69%、88.01%、90.83%，生物利用度是（108.63±32.80）%。阿托伐他汀的血清濃度線性范圍是35～25 000 pg/mg，日內(nèi)精密度≤6.12%，日間精密度≤6.17%，回收率低，中，高77.23%、80.85%、82.69%，基質(zhì)效應(yīng)是101.25%、99.69%、99.34%，生物利用度為（114.19±71.18）%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 氨氯地平/阿托伐他汀具有生物等效性。

[關(guān)鍵詞] 氨氯地平；阿托伐他?。簧锏刃?/p>

[中圖分類號(hào)] R5 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1674-0742（2018）06（a）-0113-03

[Abstract] Objective This paper tries to study the bioequivalence of amlodipine / Atto vastatin. Methods 64 volunteers who participated in the study from June 2016 to June 2017 were convenient selected and randomly divided into a control group and an observation group， with 32 cases in each group. Amlodipine/atorvastatin was administered orally to the test formulation and reference formulation， respectively. Plasma concentrations of amlodipine and atorvastatin were determined by high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Through calculation and processing of blood drug concentration data and statistical analysis of parameters， the area under the curve when the drug， peak concentration logarithm transformation， analysis of variance， double one-sided t test， peak time parameter test， and then compare bioequivalence. Results The linear range of serum concentration of amlodipine was 35～10 000 pg/mg， day precision was no more than 5.04%， day precision was no more than 7.38%， recovery rate was low， medium， high 91.24%，89.33%，87.57%， matrix effect was 99.69%，88.01%，90.83%， bioavailability was（108.63±32.80） %. Serum concentrations of atorvastatin linear range is 35～25 000 pg/mg， 6.12% or less days precision， precision of 6.17% or less in the day， and the recovery rate is low， the high 77.23%，80.85%，82.69%， the matrix effect is 101.25%，99.69%，99.34%， bioavailability of（114.19±71.18） %， there was no statistically significant difference between the two groups（P>0.05）. Conclusion Amlodipine/atorvastatin is bioequivalent.

[Key words] Amlodipine； Atto vastatin； Bioequivalence

近年來，隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)的發(fā)展，我國高血壓伴隨高血脂的發(fā)病率逐漸上升，對(duì)人們的正常生活產(chǎn)生了極大的影響，因而，人們對(duì)于此類疾病和相關(guān)治療藥物的重視程度也日益提高[2]。AMAT常用名叫做多達(dá)一，能夠同時(shí)發(fā)揮降膽固醇、降血壓的功效。氨氯地平是一種二氫吡啶類長效鈣離子拮抗劑，它可以選擇性地抑制鈣離子（2 +）跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞的過程，對(duì)平滑肌的影響更顯著。能有效預(yù)防心血管疾病。相關(guān)研究表明，高血壓患者合并使用降壓藥物氨氯地平，以及降膽固醇藥物阿托伐他汀，發(fā)生心肌梗死、中風(fēng)的幾率將大大降低，且在用藥超過3個(gè)月后，對(duì)照藥和參比藥之間存在差異[1]。方便選擇2016年6月—2017年6月的64名自愿參加該研究的受試者，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便選擇64名自愿參加該研究的受試者，隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組32名。對(duì)照組32名受試者中，男性19名，女性13名，年齡在24～48歲，平均年齡為（32.2±3.5）歲；觀察組32名受試者中，男性18名，女性14名，年齡在22～47歲，平均年齡為（31.9±3.3）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：均為18～50歲之間的健康者，體重均在50 kg以上，體格檢查無異常，血壓平穩(wěn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：有明顯煙酒嗜好和藥物濫用史，3個(gè)月內(nèi)參與過其它藥物試驗(yàn)，合并各個(gè)器官或組織慢性疾病。兩組受試者在性別、年齡方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所選受試者經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者或家屬知情同意。

1.2 方法

使用受試制劑AMAT分散片（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20030997）1片（5/10 mg），或參比制劑氨氯地平片（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H10950224）（5 mg氨氯地平）和阿托伐他汀片（批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20163270）（10 mg阿托伐他汀）各1片。所有受試者禁食10 h，次日清晨空腹服用上述藥物，2 h后2 h內(nèi)禁止飲水，4 h后發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)午餐。這一列是CAPCELLPAL CR 1：4 2.0 mm×150 mm （S-5）。自動(dòng)進(jìn)樣箱溫度為4℃；柱溫為30℃；流速為0.45 mL/min；流動(dòng)相為乙腈、甲醇、20 mM含0.3%甲酸的乙酸胺水溶液，比例為46：4：50。配置氨氯地平標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，配置阿托伐他汀標(biāo)準(zhǔn)系列溶液，配置內(nèi)標(biāo)溶液，上述各儲(chǔ)備液及標(biāo)準(zhǔn)系列溶液均使用校正過的容量瓶配置[3]。處理血漿樣品，添加了lansoprazole的標(biāo)準(zhǔn)溶液，然后加入了甲基叔丁基醚和乙酸乙酯。渦旋震蕩后離心，取上清液，在35℃水浴下氮?dú)獯蹈?，加入甲?水溶液，渦旋離心后取上清液[4]。

1.3 觀察指標(biāo)

通過高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法，測(cè)定了氨氯地平和阿托伐他汀的血漿濃度。通過計(jì)算和處理血藥濃度數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析的參數(shù)，藥時(shí)曲線下面積、峰濃度對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換、方差分析、雙單側(cè)t檢驗(yàn)，達(dá)峰時(shí)間分參數(shù)檢驗(yàn)，進(jìn)而對(duì)比生物等效性。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）進(jìn)行計(jì)量資料表達(dá)，采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

氨氯地平的血藥濃度線性范圍是35～10 000 pg/mg，日內(nèi)精密度≤5.04%，日間精密度≤7.38%，回收率低，中，高91.24%、89.33%、87.57%，基質(zhì)效應(yīng)是99.69%、88.01%、90.83%，生物利用度是（108.63±32.80）%。阿托伐他汀的血清濃度線性范圍是35～25 000 pg/mg，日內(nèi)精密度≤6.12%，日間精密度≤6.17%，回收率低，中，高77.23%、80.85%、82.69%，基質(zhì)效應(yīng)是101.25%、99.69%、99.34%，生物利用度為（114.19±71.18）%，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表1。

3 討論

氨氯地平是一種二氫吡啶類長效鈣離子拮抗劑，它可以選擇性地抑制鈣離子跨膜進(jìn)入平滑肌細(xì)胞的過程，對(duì)平滑肌的影響更顯著。能有效預(yù)防心血管疾病[5]。選擇性抑制血管平滑肌鈣通道內(nèi)流，減少周圍血管阻力，松弛血管平滑肌，降低血壓，改善損傷和牽拉，減少對(duì)血管的刺激損傷，同時(shí)還可抑制動(dòng)脈粥樣硬化的產(chǎn)生。氨氯地平具有較長的血漿半衰期，生物利用度較高。同時(shí)，氨氯地平可作為外周動(dòng)脈的擴(kuò)張器，對(duì)血管平滑肌有直接影響，減少外周血血管的阻力。實(shí)現(xiàn)血壓降低的目的。服藥后，起效時(shí)間約在30～50 min，6～12 h后達(dá)到高峰，持續(xù)時(shí)間為24 h，半衰期在30～50 h，原藥、代謝物等，可經(jīng)由腎臟排出。

阿特托伐他汀可使三羥甲基戊二酰輔酶抑制劑，在體內(nèi)發(fā)揮多種作用機(jī)制，可改善內(nèi)皮功能，促進(jìn)動(dòng)脈壁彈性恢復(fù)，降低收縮壓，使血管動(dòng)脈彈性增強(qiáng)。舒張功能改善。藥物可減少平滑肌細(xì)胞的遷移、增殖、降低單純收縮期高血壓的發(fā)生率、抗高血壓作用，可降低血管平滑肌血管緊張素受體基因的表達(dá)、密度、抗炎等作用。阿托伐他汀可以降低膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇，抑制膽固醇合成和肝內(nèi)的HMG-CoA還原酶的產(chǎn)生。進(jìn)而使血漿中的膽固醇、脂蛋白水平降低。同時(shí)，它能促進(jìn)肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體的增加，增加低密度脂蛋白的攝取和代謝。藥物可迅速吸收，可以在1～2 h到達(dá)高峰。生物利用度在95%～99%之間。這種藥物通過肝臟代謝并通過膽汁排出體外。服用該藥可能引起胃腸道不適等不良反應(yīng)[7]。

氨氯地平和阿托伐他汀復(fù)合制劑，相比于單用氨氯地平，對(duì)于患者經(jīng)動(dòng)脈粥樣硬化、血脂水平的改善效果更為顯著。在使用降壓藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用降脂藥物，患者發(fā)生心血管事件的幾率可進(jìn)一步降低，臨床療效較為顯著。在相關(guān)研究中，氨氯地平/阿托伐他汀在輕度到中度高血壓和血脂的患者中使用了8周。治療后和單獨(dú)使用左旋氨氯地平和阿托伐他汀的患者相比，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊、頸動(dòng)脈內(nèi)模中層厚度改變更為明顯[8]。該文研究表明，氨氯地平和阿托伐他汀在各項(xiàng)對(duì)比指標(biāo)方面，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。氨氯地平和阿托伐他汀在試驗(yàn)制劑和參考制劑之間具有生物等效性。他人研究中，采用了相同的研究方法，結(jié)果顯示，氨氯地平血藥濃度線性范圍40～10 000 pg/mg，阿托伐他汀血藥濃度線性范圍45～25 000 pg/mg，與該文研究結(jié)果相符。

綜上所述，氨氯地平/阿托伐他汀具有生物等效性。

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（收稿日期：2018-03-03）